Swyddogaethau Moleciwlaidd Ceruloplasmin mewn Patholeg Clefyd Metabolaidd Rhan 1

Crynodeb:

Mae ceruloplasmin (CP) yn amlgopr ocsidas a gwrthocsidydd a gynhyrchir yn bennaf yn yr afu. Mae CP nid yn unig yn chwarae rhan gronnol yng nghydbwysedd metabolaidd copr a haearn trwy ei swyddogaeth ocsidas ond mae hefyd yn arddangos gweithgaredd gwrthocsidiol.

Mae copr ocsidas yn ensym pwysig sy'n chwarae rhan bwysig mewn prosesau ffisiolegol dynol. Mae'n ymwneud â llawer o adweithiau biocemegol pwysig, gan gynnwys y broses cof.

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae gwyddonwyr wedi darganfod cysylltiad agos rhwng copr ocsidas a chof. Mae astudiaethau wedi dangos y gall copr ocsidas yn yr ymennydd gyflymu cysylltiad niwronau a chwarae rhan bwysig wrth wella cof tymor byr. Yn ogystal, gall hefyd helpu i wella defnydd y corff o ocsigen, a thrwy hynny wella imiwnedd y corff.

Oherwydd rôl bwysig copr ocsidas yn y corff dynol, mae llawer o astudiaethau meddygol yn chwilio am ffyrdd o gynyddu ei grynodiad. Nawr, mae'r gymuned feddygol yn gyffredinol yn credu y gall bwyta digon o gopr yn y diet gynyddu ei grynodiad. Ar yr un pryd, mae llawer o wyddonwyr meddygol hefyd yn astudio sut i gynyddu crynodiad copr ocsidas trwy lwybrau cyffuriau.

Yn fyr, mae cysylltiad cadarnhaol rhwng copr ocsidas a chof. Trwy ddeiet priodol a thriniaeth gyffuriau, gallwn reoleiddio crynodiad copr ocsidas yn weithredol, a thrwy hynny helpu i wella cof ac imiwnedd y corff. Mae hyn yn dangos bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn feddyginiaeth draddodiadol Tsieineaidd gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn gwahanol ffyrdd.

Cliciwch ar Gwybod Ffyrdd o Wella Cof

Yn ogystal, mae CP yn brotein cyfnod acíwt. Yn ogystal â bod yn gysylltiedig ag aceruloplasminemia a chlefydau niwroddirywiol megis clefyd Wilson, clefyd Alzheimer, a chlefyd Parkinson, mae CP hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn clefydau metabolaidd, sy'n cael eu hachosi gan anhwylderau metabolaidd a metaboledd egnïol, yn bennaf gan gynnwys diabetes, gordewdra, hyperlipidemia, ac ati. Yn seiliedig ar swyddogaethau ffisiolegol CP, rydym yn darparu trosolwg o gysylltiad diabetes math 2, gordewdra, hyperlipidemia, clefyd coronaidd y galon, straen ocsideiddiol CP, llid, a metaboledd copr a haearn.

Mae astudiaethau wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng clefydau metabolaidd a llid systemig, straen ocsideiddiol, ac anhwylderau metaboledd copr a haearn. Felly, rydym yn dod i'r casgliad y gall CP, a all leihau ffurfio radicalau rhydd mewn meinweoedd, gael ei achosi yn ystod llid a haint, a gall gywiro anhwylder metabolig copr a haearn, gael effeithiau amddiffynnol a diagnostig ar glefydau metabolaidd.

Geiriau allweddol: ceruloplasmin, swyddogaeth ffisiolegol, haearn, straen ocsideiddiol, cyflwr llidiol, clefyd metabolig.

Rhagymadrodd

Mae ceruloplasmin (CP), a elwir hefyd yn gopr ocsidas, yn glycoprotein copr (Cu) yr olwg las a gafodd ei buro am y tro cyntaf o serwm dynol a2-globulin ym 1948 gan Holmberg a Laurell.

Mae CP yn bodoli mewn dau isoform moleciwlaidd: CP wedi'i secretu (sCP) a glycosylphospatidylinositol amembraidd (GPI) - ffurf CP wedi'i angori (GPI-CP); mae sCP yn cael ei gynhyrchu'n bennaf gan yr afu, 1,2 tra bod GPI-CP wedi'i ganfod mewn celloedd glial a sustentacular.3 Mae gan CP swyddogaethau ffisiolegol lluosog (Ffigur 1).

Mae'n cario 40-70% o Cu mewn plasma ac mae'n chwarae rhan bwysig mewn trafnidiaeth Cu, rheoleiddio haearn (Fe), sborion radical rhydd, a phrosesau gwrthocsidiol. Mae hefyd yn cataleiddio ocsidiad amrywiaeth o swbstradau, megis Cu, Fe, a swbstradau organig eraill.

Mae ganddo gysylltiad agos â chlefyd Wilson, anhwylderau niwroddirywiol aceruloplasminemia, a chlefydau eraill.4-6 Mae tystiolaeth gynyddol yn dangos bod metaboledd annormal Cu a Fe, yn ogystal â mynegiant annormal CP, wedi'i arsylwi mewn clefydau metabolaidd fel diabetes a gordewdra,7 ,8 yn nodi y gallai fod gan CP botensial diagnostig a therapiwtig mewn clefydau metabolig.

Yma, rydym yn crynhoi'r astudiaethau diweddaraf ar CP ac yn trafod ei rôl mewn clefydau metabolig.

Strwythur a Dosbarthiad CP

Mae'r genyn CP dynol, sydd wedi'i leoli ar gromosom 8, yn 65 kb o hyd ac mae'n cynnwys 20 exons.9 Mae protein CP dynol yn gadwyn polypeptid sengl sy'n cynnwys 1046 o asidau amino a 4 oligosacaridau glwcosamin, gyda phwysau moleciwlaidd cymharol o tua 132 kDa.10

Mae'r llinyn beta a'r tro beta yn cyfrif am tua 50% o'r gadwyn peptid CP heb fawr ddim strwythur -helix. Gall un gadwyn polypeptid gael ei hydrolysu gan broteas yn 3 grŵp o unedau isomorffig.

Y pwysau moleciwlaidd cymharol yw 67 kDa (480 o weddillion asid amino), 50 kDa (405 o weddillion asid amino), a 19 kDa (159 o weddillion asid amino). Yn y gadwyn polypeptid gyflawn, mae'r tair uned wedi'u cysylltu gan weddillion asid amino sengl, arginine R a lysin K.11

Dangosir strwythur 3D CP yn Ffigur 2. Mae gan CP chwe pharth cryno sy'n gallu rhwymo i chwe atom Cu, ac mae tri o'r chwe atom Cu yn bodoli yn yr ail, y pedwerydd, a'r chweched parth fel ffurfiau mononiwclear, sef tri "math I Cu (T1Cu)".

Mae'r tri atom Cu arall hefyd yn ffurfio clwstwr Cu triniwclear ar ryngwyneb y parth strwythurol cyntaf a'r chweched, sef un "math II Cu (T2Cu)" a dau "math III Cu (T3Cu)".

Mae clystyrau Triniwclear Cu nid yn unig yn chwarae rhan bwysig yng ngweithgaredd catalytig CP ond hefyd yn cyfrannu at sefydlogrwydd y strwythur CP.12–14 Mae'r CP sy'n cael ei gyfuno â chwe Cu yn ansefydlog iawn ac yn colli o leiaf un T1Cu mewn llai na diwrnod ar 37 gradd , tra bod y clwstwr Cu triniwclear yn parhau i fod yn gyfan. Yn ogystal â safleoedd rhwymo Cu, mae gan CP hefyd safleoedd rhwymo ïon metel fel sodiwm, Fe, calsiwm, ac ati.

Mae CP mewn fertebratau yn cael ei syntheseiddio'n bennaf gan yr afu; gall braster, ymennydd, brych, sach melynwy, bron, aren, a chelloedd Sertoli hefyd syntheseiddio CP yn annibynnol.8,10 Yn gyntaf, mae pro-CP yn cael ei syntheseiddio yn reticwlwm endoplasmig (ER) hepatocytes ac yna'n cyfuno â Cu yn y cyfarpar Golgi i ffurfio cyfanswm CP.

Cludir CP o'r afu trwy gylchrediad cyffredinol a'i amlyncu gan feinweoedd ac organau eraill, neu ei ysgarthu'n uniongyrchol drwy'r bustl i'r carthion.15–17 Cynhyrchir CP hefyd yn y broses o macrophage a llid monocyte yn y gwaed.18,19 Arner et al20 Canfuwyd y gallai meinwe adipose wedi'i feithrin gadw CP yn gyfrinachol a bod lefel y CP yn uwch ym meinwe adipose unigolion gordew.

Awgrymwyd y gellid defnyddio CP fel ffactor adipose newydd. Mae lefel cylchredeg arferol plasma CP mewn oedolion oddeutu 300 mg/L, ac mae apo-CP yn cyfrif am tua 10% o'r cyfanswm; mae apo-CP yn ansefydlog ac nid oes ganddo weithgaredd catalytig ensym, ac mae'n cael ei ddadelfennu a'i fetaboli'n gyflym ar ôl hanner oes.4 Mae CP mewn plasma yn cael ei gyfrinachu a'i syntheseiddio'n bennaf gan yr afu ac ni all basio trwy rwystr gwaed-ymennydd.

Mae CP wedi'i syntheseiddio yn yr ymennydd yn bennaf ar ffurf glycosylphospatidylinositols ac yn rhwym i thema astrocytes.21,22 Canfu astudiaeth fod CP yn yr ymennydd yn gysylltiedig â niwroddirywiad, megis clefyd Parkinson a chlefyd Alzheimer.23,24 Yn y serwm o gleifion AD, er nad oedd y crynodiad o CP yn wahanol i reolaeth iach, roedd strwythur CP yn dameidiog, gan arwain at newid yng ngweithgaredd CP.

Canfuwyd gweithgaredd CP is yn yr un modd yn CSF cleifion AD.25 Gall y newid hwn gael ei achosi gan ddifrod ocsideiddiol o Cu anghywir neu wedi'i orlwytho i'r protein, trwy uwch-reoleiddio ensymau ocsideiddiol-ddargludol sy'n arwain at fwy o straen ocsideiddiol, neu drwy is-reoleiddio ensymau sy'n rheoleiddio ocsideiddiol. straen.26–28

Mynegir GPI-CP yn yr ymennydd a'r ddueg, yr arennau, y galon, yr afu, a'r profion mewn symiau cymharol fach.29Mae gweithgaredd a lefelau CP yn dibynnu ar sawl ffactor mawr, gan gynnwys diffyg Cu, cytocinau llidiol, ac estrogenor progesterone.

Er bod astudiaethau ar Cu ymbelydrol wedi dangos nad yw Cu yn effeithio ar gyfradd synthesis neu gyfradd secretion ofCP, mae CP yn sensitif iawn i ddiffyg Cu. O dan amodau ffisiolegol arferol, gall y cynnydd mewn cronfeydd wrth gefn Cu yn yr afu achosi cynnydd parhaus mewn crynodiad CP, a bydd y gostyngiad mewn crynodiad CP yn sylweddol pan fydd cronfeydd wrth gefn Cu yn ddiffygiol.30,31

Yn y cyfnod acíwt, fel ffactor llidiol, mae lefelau CP yn cynyddu oherwydd yr ymateb i haint a llid.32 Gall rôl CP mewn imiwnedd corff fod yn gysylltiedig â dileu radicalau rhydd, ocsidiad ac apoptosis o neutrophil granulocytes, a'r proses llidiol.2,33,34 Mae astudiaethau wedi canfod y gall estrogen gynyddu synthesis CP; gyda lefelau estrogen uchel yn ystod beichiogrwydd, gall crynodiad CP gynyddu 3- i 4-plyg.35

Ar y llaw arall, awgrymodd Guller et fod y mynegiant uchel o CP mewn preeclampsia yn gysylltiedig â'i rôl wrth liniaru anaf atdlifiad, gyda Fe oxidaseactivity.36 Canfu Dey et al37 y gallai CP ragweld datblygiad preeclampsia.

Er bod angen llawer o ymchwil o hyd i archwilio union rôl CP yn ystod beichiogrwydd, efallai y bydd yn darparu cyfeiriad ymchwil newydd ar gyfer diagnosis a thrin afiechydon gynaecolegol.

Swyddogaeth Ffisiolegol Gweithgaredd CPEensym

Mae CP yn aelod o'r teulu aml-Cu oxidase ac yn un o'r ychydig ensymau pwysig yn y teulu hwn sy'n gallu rhwymo ocsigen moleciwlaidd a'i leihau i ddŵr.

Gellir derbyn electronau swbstrad yn ei ganolfan ïon Cu sengl a'u trosglwyddo i'r ganolfan ïon aml-Cu ar gyfer rhwymo ocsigen moleciwlaidd a lleihau i ddŵr.38

Yn y broses hon, mae atomau Cu o CP yn mynd trwy drefniant llinellol uned swyddogaethol o ganolfannau rhydocs, a gall y safle T2/3 yn yr uned swyddogaethol gymryd un electron o'r swbstrad, ei gludo i'r grŵp tricyclic, a defnyddio'r electron a gafwyd lleihau'r ocsigen moleciwlaidd i mewn i ddŵr39 fel y dangosir yn Ffigur 3.

Yn ystod y trawsnewidiad o'r safle T2/3 i'r safle bond ocsigen, gall yr electronau yn CP ddefnyddio ac ocsideiddio swbstradau amrywiol heb ryddhau rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). Gellir defnyddio ïonau metel, fel Cu a Fe, fel swbstradau.

Gall CP ocsideiddio Fe2+ a Cu1+ i Fe3+ a Cu2+, yn y drefn honno,40 fel y gallant gael eu cludo a'u metaboleiddio yn y corff. Yn ogystal, mae CP yn cael effaith amin oxidase ar swbstradau organig eraill, megis phenylenediamine.41

Gall gweithred amin ocsidas CP ocsideiddio ocsigen moleciwlaidd i ddŵr neu hydrogen perocsid.

Pan fo gwerth pH y system adwaith yn 5.2, ei weithgaredd yw'r gorau, ac mae crynodiad ffisiolegol arferol ïonau clorid yn chwarae rhan gref wrth hyrwyddo amin oxidase.42 CP yn cael effaith oxidase mewn catechol a'i analogau, megis asdopamine, epinephrine, norepinephrine, 5-hydroxytryptamine, a tryptoffan.40,43

Sefydlogrwydd Cu a Fe

Mae Cu a Fe yn fetelau hanfodol sy'n bodoli mewn cyflwr ocsidiedig ac sydd â gweithgaredd rhydocs uchel fel ffactorau cynorthwyol ensymau; ymhellach, mae Cu a Fe yn rhyngweithio â'i gilydd mewn metaboledd.44,45

Gall diffyg neu ormodedd y ddwy elfen arwain at nam ar swyddogaeth celloedd, a fydd yn y pen draw yn arwain at farwolaeth celloedd.46,47 Mae CP yn ymwneud â phroses Cu a Fetransport, ac mae'n gallu ocsideiddio Fe2+ i Fe3+, sy'n hwyluso ymgorffori'r olaf yn transferrin (TF), fel y dangosir yn Ffigur 4.

Mae CP yn chwarae rhan bwysig ym metabolaeth Cu. Mae Cu yn y diet yn cael ei amsugno'n bennaf i'r gwaed trwy ATP7A (ensym ATP math P) yn y coluddyn bach, yn rhwymo albwmin neu -2 macroglobulin, ac yn cael ei ddosbarthu i hepatocytes gan gludwr Cu 1 (CTR1).48 - 50

Ar ôl mynd i mewn i hepatocytes, mae CTR1 yn rhoi Cu i Copper chaperonefor superoxide dismutase; Mae COX17 yn trosglwyddo Cu i mitocondria i syntheseiddio cytochrome oxidase; antioxidantprotein 1 (Atox1), fel gwarchodwr moleciwlaidd Cu, yn cyfeirio Cu i ATP7B (protein clefyd Wilson) yn y traws-Golginetwork (TGN) ac yna'n ymgorffori Cu yn CP.51,52

Yn ogystal, mae ATP7B yn cyfleu pilenni tiwbyn Cu gormodol ac yn cyfryngu ysgarthiad Cu i mewn i bile.53,54 CP rhwymo gyda Cu yw prif gludwr Cu yn serum.When CP yn cyrraedd wyneb y celloedd targed, mae'n rhyngweithio â derbynyddion cyfatebol i ryddhau Cu, sy'n cael ei amsugno a'i ddefnyddio gan gelloedd targed. Trwy rwymo a rhyddhau Cu gan CP, gwireddir dosbarthiad Cu yn thebody.44

Mae CP heb rwymo Cu yn brotein allosterig, sy'n arwain at newidiadau yn y symudedd gwaddodiad a electrofforesis pan fydd yn rhwymo i Cu, ond mae'r strwythur eilaidd yn parhau heb ei newid.

Mae'r gweithgaredd allosteric hwn nid yn unig yn ei ryddhau o ER hepatocytes ond hefyd yn ei amddiffyn rhag yr amgylchedd asidig a achosir gan bustl. Yn y broses ddilynol, gellir dal i gyfuno'r strwythur â Cu, gan nodi y bydd strwythur CP di-cu hefyd yn effeithio ar fetaboledd Cu.55

Gall Cu nad yw'n rhwym i ceruloplasmin (nCp-Cu), a elwir hefyd yn "rhad ac am ddim" Cu, rwymo i albwmin (neu serumalbwmin dynol), macroglobwlin alffa (a adroddir hefyd fel trancopprin), a charsinoma celloedd cennog. Mae'r rhwymiadau hyn yn ffurfio pwll cyfnewidiadwy Cu.

Mae Cu homeostasis wedi'i reoleiddio'n dda yn y corff. Mae'r cynnydd mewn cyfnewidiadwynCp-Cu yn symptom o'r aflonyddwch homeostatig hwn. Os nad yw wedi'i rwymo'n strwythurol i'r ensym neu broteinau cydlynol, mae Cu yn cynhyrchu radicalau rhydd trwy'r adweithiau Harper-Weiss neu Fenton.

Mae lefelau annormal nCp-Cu wedi'u hadrodd yn ddiweddar mewn clefyd Parkinson a diabetes, yn ogystal ag annormaleddau yn yr ymateb llidiol acíwt ac anaf strôc.56

For more information:1950477648nn@gmail.com