Mecanweithiau Moleciwlaidd o Anhwylderau Metabolaeth Lipid Mewn Clefyd Cronig yr Arennau

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Dywedodd Hamid Moradi et al

1. HANFODOL

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn gyflwr cynyddol sydd wedi'i nodi gan niwed hirfaith i'r arennau a all, dros amser, arwain at glefyd arennol cyfnod olaf (ESRD). Gellir categoreiddio CKD i wahanol gamau yn seiliedig ar faint y difrod arennol a graddau camweithrediad arennol gydag ESRD sy'n gofyn am therapi amnewid arennol yn cael ei ystyried fel y cam olaf. Mae'n bwysig nodi bod CKD ym mhob un o'i ffurfiau yn gysylltiedig ag atherosglerosis carlam, clefyd cardiofasgwlaidd (CV) a chanlyniadau CV gwael. Er bod nifer o ffactorau'n cyfrannu at y risg uchel o farwolaethau CV yn y boblogaeth hon o gleifion, ystyrir dyslipidemia yn chwaraewr allweddol yn pathogenesis clefyd CV mewn CKD. Mae mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gyfrifol am anhwylderau lipid sy'n gysylltiedig â CKD yn unigryw ac yn cael eu dylanwadu'n fawr gan gam y clefyd arennol, presenoldeb, a graddau'r proteinwria, ac mewn cleifion ag ESRD, dull therapi amnewid arennol. Mae'r erthygl hon yn rhoi trosolwg manwl o'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n achosi dyslipidemia a natur anhwylderau lipid sy'n gysylltiedig â CKD ac ESRD.

Mae Cistanche deserticola yn atal clefyd yr arennau, cliciwch yma i gael y sampl

2. RHAGARWEINIAD

Mae nifer yr achosion o glefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn parhau i gynyddu ledled y byd ac amcangyfrifir bod tua 25 miliwn o gleifion â CKD cymedrol i ddifrifol (cam III-V) yn yr Unol Daleithiau (UD) (1). At hynny, mae amcangyfrifon rhagamcanion diweddar yn dangos y gallai Tsieina fod â nifer uwch o gleifion â CKD na'r Unol Daleithiau yn y dyfodol agos (2, 3). Felly, mae CKD yn epidemig byd-eang gyda chanlyniadau cymdeithasol, gofal iechyd ac economaidd sylweddol y mae ei effaith lawn eto i'w gwireddu'n llawn. Mae'n bwysig nodi, er bod colli gweithrediad arennol yn raddol mewn CKD yn ffactor pwysig sy'n cyfrannu at afiachusrwydd a marwolaethau, mae mwyafrif y cleifion hyn yn ildio i glefyd CV a'i gymhlethdodau yn hytrach na methiant arennol (4). Felly, mae gan ddeall y mecanweithiau sy'n gyfrifol am glefyd CV sy'n gysylltiedig â CKD a marwolaethau werth ataliol a therapiwtig sylweddol. Yn hyn o beth, mae'n hysbys bod afiechyd ac anaf arennol yn gysylltiedig â newidiadau sylweddol mewn metaboledd lipid a phroffil lipoprotein plasma. Er bod y CVD sy'n gysylltiedig â CKD yn gymhleth gyda llawer o elfennau'n cyfrannu at ei bathogenesis, mae'n debygol bod dyslipidemia yn un o'r ffactorau sy'n chwarae rhan achosol yng nghymhlethdodau CV CKD gan gynnwys datblygiad a dilyniant atherosglerosis (5) (6, 7). Mae yna nifer o ffactorau pwysig a all newid metaboledd lipid a dylanwadu ar natur annormaleddau lipid a welir mewn cleifion â CKD. Mae'r rhain yn cynnwys cam a difrifoldeb clefyd yr arennau, presenoldeb a graddau'r proteinwria, a nodweddion sy'n unigryw i bob dull o therapi amnewid arennol. Er y byddwn yn sôn yn fyr am rai o nodweddion unigryw dyslipidemia sy'n gysylltiedig â phroteinwria a dulliau penodol o therapi amnewid arennol, mae trafodaeth fanwl ar y pynciau hyn y tu hwnt i gwmpas yr adolygiad hwn. Yn y llawysgrif hon, rydym yn darparu trosolwg o natur anhwylderau lipid a'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gyfrifol am yr annormaleddau hyn mewn cleifion â CKD. ffactor

3.1. Dyslipidemia CKD ac ESRD

Mae dyslipidemia yn y mwyafrif o gleifion CKD heb broteinwria sylweddol ac mewn cleifion ESRD a gynhelir ar haemodialysis yn cael ei nodweddu gan hyper-triglyceridemia, lefelau plasma uchel o lipoprotein dwysedd isel iawn (VLDL), lipoprotein dwysedd canolraddol (IDL) a gweddillion chylomicron, cronni. o lipidau a lipoproteinau ocsidiedig, y crynodiad plasma isel o apolipoprotein I (ApoAI) a lefelau colesterol lipoprotein dwysedd uchel (HDL) (Ffigur 1) (8-10). Yn wahanol i gleifion â phroteinwria trwm sydd â hypercholesterolemia, mae gwerthoedd colesterol serwm a lipoprotein dwysedd isel (LDL) yn aml o fewn neu'n is na'r terfynau arferol mewn cleifion ESRD a gynhelir ar hemodialysis a chleifion CKD heb broteinwria ystod nephrotic. Yn ogystal, mae eu LDL yn atherogenig iawn ac mae'n cynnwys gronynnau trwchus bach sy'n cynnwys symiau sylweddol o driglyseridau gweddilliol (10-12). Ar ben hynny, mae'r crynodiad plasma o lipoprotein (a), (Lp (a)), yn enwedig y moleciwlaidd isel Lp (a), yn uchel ac yn cyfrannu at y risg o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion CKD / ESRD (13, 14). Fodd bynnag, mae cleifion CKD â phroteinwria sylweddol yn aml yn arddangos hypercholesterolemia a chrynodiadau LDL plasma uchel. Yn yr un modd, gall colli protein mewn hylif dialysis peritoneol arwain at hypercholesterolemia a lefel LDL uchel mewn cleifion ESRD a gynhelir ar ddialysis peritoneol (15, 16). Yn olaf, mae lefel plasma HDL yn uchel mewn lleiafrif o gleifion ESRD sy'n arddangos risg baradocsaidd uwch o farwolaethau cyffredinol a chardiofasgwlaidd (17).

3.1.1. Newidiadau mewn triglyserid a metaboledd lipoprotein llawn triglyserid

Er mwyn deall pathogenesis metaboledd triglyserid annormal mewn CKD, rydym yn darparu trosolwg byr o'r prosesau ffisiolegol sy'n allweddol i homeostasis triglyserid o dan amodau arferol. Y prif gerbydau ar gyfer cludo a danfon triglyseridau yn y plasma yw lipoprotein dwysedd isel iawn (VLDL) a chylomicrons. Mae'r lipoproteinau hyn sy'n llawn triglyserid yn darparu ffynhonnell hanfodol o asidau brasterog ar gyfer celloedd / meinweoedd yn y corff sy'n dibynnu arnynt ar gyfer cynhyrchu a storio ynni. Mae asidau brasterog sy'n cael eu hamsugno yn y coluddyn gan enterocytes yn cael eu cydosod mewn triglyseridau a'u hymgorffori yn apolipoprotein B-40 (ApoB-40) o fewn y celloedd berfeddol gan ffurfio chylomicrons eginol sydd wedyn yn cael eu rhyddhau i'r cylchrediad lymffatig ac yn y pen draw systemig. Yn y cyfamser, mae triglyseridau hepatig yn cael eu pecynnu ynghyd ag esterau colesterol a ffosffolipidau mewn apolipoprotein B-100 (ApoB-100) i ffurfio VLDL eginol a'i ryddhau i'r cylchrediad. Yn y serwm y mae VLDL a chylomicrons yn caffael apolipoprotein E (ApoE) ac C (Apoc) o lipoprotein dwysedd uchel sy'n gyfoethog mewn ester-2 (HDL{-2). Mae caffael yr apolipoproteinau hyn yn gam hanfodol ym metaboledd arferol lipoproteinau llawn triglyserid o ystyried bod eu rhwymiad i'r arwyneb endothelaidd o fewn y capilarïau yn dibynnu ar ApoE. Unwaith y bydd wedi'i rwymo i endotheliwm capilarïau mewn meinweoedd ymylol, mae'r ensym lipoprotein lipase (LPL), sy'n gyfrifol am hydrolysis y cynnwys triglyserid a rhyddhau asidau brasterog o'r lipoproteinau hyn, yn cael ei actifadu trwy apolipoprotein CII (ApoCII). Mae rhyddhau asidau brasterog trwy weithred LPL yn arwain at drawsnewid VLDL i lipoprotein dwysedd canolraddol (IDL) a chylomicrons i weddillion chylomicron. Mae'r rhan fwyaf o'r asidau brasterog a ryddheir yn y broses hon yn cael eu cymryd gan y celloedd cyfagos a naill ai'n cael eu storio neu eu defnyddio fel ffynhonnell egni. Yn y cyfamser, mae gweddillion IDL a chylomicron yn dychwelyd i'r cylchrediad lle mae'r gweddillion chylomicron yn cael eu clirio yn y pen draw gan y protein sy'n gysylltiedig â derbynnydd lipoprotein dwysedd isel hepatig (LDL) (LRP). Yn achos IDL, mae'n cael ei newid ymhellach pan fydd ei gynnwys triglyserid a ffosffolipid yn cael eu cyfnewid ag ester colesterol o HDL-2 trwy weithred protein trosglwyddo ester colesterol (CETP). Yn ogystal, mae cynnwys triglyserid a ffosffolipid IDL yn cael eu tynnu ymhellach gan yr ensym lipas hepatig i'w amsugno gan yr afu. Mae'r camau olaf yn arwain at ddisbyddu cydran triglyserid a chyfoethogi IDL ag esterau colesterol sy'n arwain at ei drawsnewid yn LDL, lipoprotein nad yw fel arfer yn cynnwys symiau sylweddol o triglyseridau. Mae'n bwysig nodi y gall y derbynnydd VLDL, aelod o'r teulu derbynyddion LDL sy'n rhwymo ac yn mewnoli VLDL, glirio cyfran o gynnwys VLDL sy'n cylchredeg hefyd. Mae'r derbynnydd hwn wedi'i fynegi'n fawr mewn meinweoedd fel myocytes ac adipocytes sy'n dibynnu ar driglyseridau ar gyfer cynhyrchu a storio egni (18, 19).

budd cistanche: trin clefyd yr arennau

Mae'n hysbys bod CKD yn gysylltiedig â chlirio amhariad o chylomicrons, VLDLs, a'u gweddillion sy'n arwain at gynnydd sylweddol yn y triglyseridau serwm (20). Mae yna nifer o fecanweithiau moleciwlaidd sy'n esbonio'r annormaleddau hyn. Yn gyntaf, mae gostyngiad sylweddol yn y derbynyddion VLDL a all arwain at lai o glirio VLDL (21-23). Dangoswyd hyn mewn astudiaethau sy'n defnyddio anifeiliaid â CKD arbrofol lle gostyngwyd mynegiant mRNA cyhyrau cardiaidd ac ysgerbydol a digonedd protein derbynnydd VLDL yn sylweddol o'i gymharu â rheolaethau (21). Cefnogir y canfyddiadau hyn ymhellach gan dystiolaeth ddiweddar a ddatgelodd fod lefelau uwch o VLDL a chylomicron mewn cleifion diabetig â CKD yn gysylltiedig â chynhyrchiad hepatig llai o VLDL ApoB{4}}, gan nodi felly bod llai o dynnu apolipoprotein yn hytrach na mwy o synthesis, fel prif achos. hypertriglyceridemia yn y boblogaeth cleifion hon (24). Mae mecanwaith hanfodol arall sy'n gyfrifol am hypertriglyceridemia mewn CKD wedi lleihau lefel a gweithgaredd ensymau LPL yn sylweddol (25, 26). Fel y cam sy'n cyfyngu ar gyfraddau yn hydrolysis asidau brasterog mewn chylomicrons a VLDL, mae LPL yn chwarae rhan hanfodol mewn triglyserid a metaboledd ynni. Yn debyg i'r derbynnydd VLDL, mae LPL wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd sy'n ymwneud â metaboledd ynni. Mae'r ensym yn cael ei syntheseiddio o fewn y celloedd a'i ryddhau i'r gofod allgellog lle mae'n clymu i endotheliwm capilarïau trwy ryngweithio ei barthau rhwymo heparin â gwefr bositif â'r proteoglycanau heparin sylffad â gwefr negyddol (27). Cyflawnir hyn yn bennaf trwy'r protein rhwymo glycosylphosphatidylinositol sy'n deillio o endotheliwm 1 (GPIHBP1) sy'n angori LPL ar yr endotheliwm yn ogystal â gwasanaethu fel y ligand ar gyfer rhwymo chylomicrons (28, 29). Mae hyn yn caniatáu i LPL gysylltu â hydrolysis triglyseridau mewn chylomicrons a VLDL a chyfryngu. Yn nodweddiadol, asesir swyddogaeth LPL trwy fesur ei weithgaredd ensymatig mewn meinwe neu blasma wedi'i drin â heparin o ystyried y gall heparin ollwng a rhyddhau LPL o'r endotheliwm. Fel y soniwyd yn gynharach, mae cynnwys ApoCII o lipoproteinau llawn triglyserid yn chwarae rhan allweddol yn y broses hon trwy actifadu LPL. Mae hyn mewn cyferbyniad ag apolipoprotein CIII (ApoCIII) y dangoswyd ei fod yn atal swyddogaeth LPL. Mae'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i fynegiant LPL gostyngol a gweithgaredd CKD yn sawl plyg. Yn gyntaf, mae cymhareb ApoCIII i ApoCII yn cynyddu'n sylweddol mewn cleifion â CKD gan arwain at effaith ataliol gyffredinol ar weithgaredd LPL (9, 30). Ar ben hynny, dangoswyd bod hyperparathyroidiaeth eilaidd, sy'n digwydd yn aml mewn CKD ac yn dod yn fwyfwy difrifol gyda chlefyd arennol sy'n datblygu, yn is-reoleiddio mynegiant mRNA LPL a'i helaethrwydd protein mewn anifeiliaid â CKD arbrofol (31-35). Cadarnhawyd effaith niweidiol hyperparathyroidiaeth ar y lefel LPL ymhellach mewn astudiaethau a ddangosodd fod gweithgaredd lipolytig plasma ôl-heparin wedi gwella'n sylweddol mewn anifeiliaid CKD a gafodd barathyroidectomi (36). Mecanwaith pwysig arall sy'n gyfrifol am gamweithrediad LPL mewn CKD yw diffyg GPIHBP1. Fel y soniwyd yn gynharach, mae GPIHBP1 yn chwarae rhan allweddol yn swyddogaeth a metaboledd LPL trwy angori LPL i endotheliwm a gwella ei ryngweithio â lipoproteinau llawn triglyserid fel chylomicrons. Dangoswyd bod gan anifeiliaid â CKD arbrofol ostyngiad sylweddol mewn mynegiant mRNA a digonedd protein GPIHBP1 mewn cyhyrau ysgerbydol, myocardiwm, a meinwe adipose o'u cymharu â rheolaethau arferol (37). Mae astudiaethau mewn cleifion ag ESRD ar haemodialysis cynnal a chadw hefyd wedi cadarnhau gostyngiad amlwg mewn gweithgaredd lipolytig plasma ôl-heparin (38-40). Credir bod gwrthgeulo heparin a ddefnyddir i atal ceulo yn y gylched haemodialysis yn achosi rhyddhau a diraddio'r LPL sy'n rhwym i'r endotheliwm sydd yn y pen draw yn arwain at ddiffyg LPL (41). Yn ogystal, mae heparineiddio cleifion ar haemodialysis yn arwain at ryddhau proteinau tebyg i angiopoietin (ANGPTL) 3 a 4 sydd yn eu tro yn achosi hypertriglyceridemia. Mae ANGPTL4 yn glycoprotein sy'n cael ei fynegi yn yr afu, y coluddyn bach, cyhyr ysgerbydol, myocardiwm, a meinwe adipose (42, 43). Mae rhwymo ANGPTL4 i LPL yn arwain at drosi LPL o dimer gweithredol i fonomer anactif ac felly'n arwain at ataliad LPL. O ganlyniad, mae dadreoleiddio ANGPTL4 yn achosi amhariad ar fetaboledd VLDL a chylomicron ac yn hyrwyddo hypertriglyceridemia trwy anactifadu LPL. Dangoswyd bod lefelau plasma ANGPTL4 mewn cleifion ag ESRD ar haemodialysis cynnal a chadw sawl gwaith yn uwch na phynciau rheoli ac yn cydberthyn yn gadarnhaol â'r lefelau asid brasterog di-serwm (44). Mae hefyd yn bwysig nodi bod ANGPTL4 yn atal lipas hepatig, a thrwy hynny, yn cyfyngu ar ddileu cynnwys triglyserid HDL ac IDL gan yr afu a all gynyddu crynodiad plasma triglyseridau ymhellach (45). Mae effeithiau niweidiol ANGPTL4 ac ANGPTL3 ar LPL yn cael eu lliniaru gan GPIHBP1, sy'n sefydlogi'r ensym hwn ac yn atal ei ataliad (46). Felly, mae crynodiadau serwm uwch o ANGPTL4 a 3 ynghyd â digonedd llai o brotein o GPIHBP1 yn gweithio gyda'i gilydd i achosi camweithrediad LPL sylweddol mewn CKD ac ESRD (47). Dylid nodi hefyd bod ffactorau eraill sy'n lleihau mynegiant a gweithgaredd LPL fel ymwrthedd i inswlin, llai o weithgaredd corfforol, a throsi thyrocsin (T4) i-triiodothyronin (T3) llai yn digwydd yn aml mewn CKD datblygedig ac felly gallant gyfrannu at ddiffyg LPL (48). -51). Mecanwaith pwysig arall sy'n gyfrifol am fetaboledd triglyserid annormal mewn CKD yw diffyg protein sy'n gysylltiedig â derbynnydd LDL (LRP). Mae mynegiant genynnau LRP hepatig a helaethrwydd protein yn cael eu lleihau'n sylweddol mewn anifeiliaid â CKD arbrofol o'u cymharu â rheolaethau (52).

Mae'r ensym mewngellol, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD), yn cataleiddio trosi cortisone anadweithiol i cortisol gweithredol a corticosterone. Mae'r math 1 11beta-HSD, sy'n fersiwn amlycaf o'r 11beta-HSD yn y rhan fwyaf o gelloedd, yn cataleiddio adfywiad glucocorticoidau gweithredol a, thrwy hynny, yn cynyddu gweithredoedd cellog glucocorticoidau. Mae'r 11beta-HSD1 wedi'i fynegi'n eang yn yr afu, meinwe adipose, cyhyrau, ynysoedd pancreatig, ymennydd oedolion, celloedd llidiol, a gonadau (53). Dangosodd arbrofion in vitro diweddar ac astudiaethau in vivo o fodelau anifeiliaid o CKD fod CKD yn arwain at ddrychiad hepatig 11beta-HSD1, sydd trwy ymhelaethu ar y signalau glucocorticoid mewngellol yn cyfrannu at ddadreoleiddio genynnau lipogenig, cronni lipidau mewngellol, a dyrchafiad serwm glwcos, asidau brasterog, a thriglyseridau (54, 55).

Gyda'i gilydd, mae hypertriglyceridemia CKD yn cael ei achosi gan nifer o fecanweithiau gan gynnwys diffyg LPL a LRP a chamweithrediad, diffyg derbynnydd VLDL, ac uwch-reoleiddio math 1 hepatig 11beta-HSD (gweler ffigur 2).

3.1.2. Newidiadau mewn colesterol a metaboledd lipoprotein dwysedd isel

Y ddwy ffynhonnell o golesterol yw amsugno dietegol a chynhyrchu mewndarddol. Mae cynhyrchiant mewndarddol o golesterol fel arfer yn cael ei wrthbwyso gan ei gataboledd trwy drawsnewid i asidau bustl. Yr ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau mewn biosynthesis colesterol yw HMG-CoA reductase a'r ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau mewn cataboliaeth colesterol yw colesterol 7alpha hydroxylase. Mae esterau colesterol a gynhyrchir gan yr afu neu feinweoedd ymylol eraill yn cael eu cludo yn y serwm trwy lipoproteinau llawn colesterol-ester, LDL yn bennaf. O dan amodau arferol, mae mwyafrif helaeth y gronynnau IDL yn cael eu trosi i LDL trwy weithred ensymau fel LPL, CETP, a lipas hepatig. Mae'r broses hon yn arwain at gyfoethogi colesterol ac echdynnu cynnwys triglyserid gweddilliol IDL gan ei drawsnewid i LDL. Mae gronynnau LDL yn cael eu tynnu o'r cylchrediad trwy dderbynnydd LDL a fynegir yn yr afu a meinweoedd ymylol gan gynnwys macroffagau a chelloedd mesangial. Yn yr afu, mae colesterol sydd newydd ei syntheseiddio neu ei fewnforio yn cael ei esterio gan golesterol acyl-CoA acyltransferase (ACAT) sy'n caniatáu ar gyfer ei storio mewngellol mewn fesiglau cytoplasmig neu becynnu a secretiad yn VLDL. Trwy hyrwyddo esterification a chadw colesterol mewngellol yn y meinweoedd ymylol, gall mwy o weithgaredd ACAT hyrwyddo gwenwyndra lipid a ffurfio celloedd ewyn. Yn ogystal, trwy leihau colesterol rhydd mewngellol, mae ACAT yn chwarae rhan bwysig mewn rheoleiddio trawsgrifiadol ac ôl-gyfieithol o beiriannau cynhyrchu colesterol cellog. Nid yw clefyd cronig yn yr arennau yn absenoldeb proteinwria trwm yn newid mynegiant na gweithgareddau naill ai HMG CoA reductase na cholesterol 7alpha-hydroxylase (56). Mae hyn yn wahanol i CKD gyda phroteinwria ystod nephrotic sy'n arwain at uwch-reoleiddio mynegiant genynnau HMG-CoA reductase, digonedd protein, a gweithgaredd enzymatig (57). At hynny, mae cleifion ag ESRD a gynhelir ar ddialysis peritoneol cronig hefyd yn dangos proffil lipid serwm tebyg o ystyried y gall colli protein sylweddol yn yr elifiant dialysate peritoneol ddynwared proteinwria trwm (15). Dangoswyd bod mynegiant derbynnydd LDL hepatig yn ddigyfnewid mewn modelau arbrofol o CKD heb broteinwria sylweddol (56). Fodd bynnag, ym mhresenoldeb glomerulosclerosis sylweddol a phroteinwria trwm, mae diffyg derbynnydd LDL hepatig yn datblygu gan arwain at hypercholesterolemia (16). Yn y cyfamser, dangoswyd bod CKD yn gysylltiedig ag uwch-reoleiddio mynegiant genynnau ACAT, helaethrwydd protein, a gweithgaredd ensymatig yn yr afu, yr arennau a meinweoedd fasgwlaidd (58-60). Mae mwy o weithgarwch ACAT yn arwain at grynhoi lipidau mewngellol a all achosi lipowenwyndra ac atherosglerosis. Er y gall yr annormaleddau olaf chwarae rhan ym metabolaeth colesterol afreolaidd CKD, mae cydran fwy cynnil ac eto hanfodol o ddyslipidemia sy'n gysylltiedig â CKD yn parhau i fod yn drawsnewidiad diffygiol o IDL i LDL. Fel y soniwyd yn gynharach, mae diffygion lipas hepatig a chyhyr ysgerbydol a meinwe adipose LPL mewn CKD yn arwain at drosi nam o IDL llawn triglyserid yn LDL llawn colesterol triglyserid (22, 61). Felly, mae cyfansoddiad LDL mewn cleifion â CKD datblygedig yn cael ei newid fel ei fod yn bennaf yn cynnwys gronynnau bach a thrwchus (LDL trwchus bach) sy'n cynnwys lefelau annormal o uchel o triglyseridau gweddilliol (26, 62). Mae'r gronynnau LDL hyn yn llawer mwy tueddol o gael eu ocsideiddio ac yn fwy anodd eu clirio gan dderbynyddion LDL. Yn hyn o beth, mae tystiolaeth sylweddol hefyd yn dangos bod CKD uwch yn gysylltiedig â lefelau serwm uwch o Lp(a). Mae lp(a) yn lipoprotein atherogenig a prothrombotig sy'n cynnwys yn adeileddol gronyn LDL wedi'i addasu sydd ag ApoA hynod glycosylaidd wedi'i gysylltu ag ApoB-100 gan bont disulfide. Mae Lp (a) yn cyflawni ei effeithiau atherogenig trwy hyrwyddo ocsidiad LDL, atal ffibrinolysis trwy gystadleuaeth â safleoedd rhwymo plasminogen, a hwyluso adlyniad monocyte (63-65). Ystyrir bod lefelau serwm uchel o isoformau bach o Lp(a) yn ffactor risg ar gyfer CVD ac mae crynodiadau Lp(a) uchel yn gallu gwrthsefyll cyffuriau sy'n gostwng lipidau fel atalyddion HMG-CoA reductase (statinau). Canfuwyd bod lefelau serwm Lp(a) yn uchel mewn cleifion ag ESRD ar haemodialysis a dangoswyd bod amser preswylio plasma'r gronynnau hyn yn dyblu o'i gymharu â phynciau heb CKD(66). Canfuwyd bod cyfradd y synthesis ar gyfer Lp(a) yn y cleifion hyn yn debyg i gyfraddau rheolaethau ac felly mae'n llai tebygol bod synthesis uwch yn ffactor mewn lefelau serwm Lp(a) uchel (67, 68). Ar y llaw arall, mae'n debygol bod lefelau uwch o serwm Lp(a) mewn CKD yn cael eu hachosi gan ddiffyg cataboliaeth arennol y lipoprotein hwn. Cefnogir y dybiaeth hon gan arsylwi bod adfer gweithrediad yr arennau trwy drawsblannu yn gysylltiedig â lefelau Lp(a) gostyngol (13). Gan nad yw'r dulliau arferol a ddefnyddir i fesur colesterol yn gwahaniaethu rhwng colesterol LDL a Lp(a), mae mesur colesterol LDL serwm yn adlewyrchu cynnwys colesterol y ddau lipoproteinau. Felly, er y gall lefel colesterol LDL serwm fod yn yr ystod arferol mewn cleifion â CKD uwch, gall eu cynnwys serwm uchel Lp(a) gyfrannu'n sylweddol at gyfanswm y lefelau colesterol LDL a fesurwyd neu a gyfrifwyd. Felly, nid yw'n syndod bod cleifion â CKD ac ESRD datblygedig yn dioddef o risg sylweddol uwch o glefyd CV a marwolaethau er gwaethaf y ffaith nad oes gan y mwyafrif ohonynt hypercholesterolemia a lefelau colesterol LDL uchel sydd yn draddodiadol wedi bod yn gysylltiedig â chanlyniadau CV gwaeth (69). ). Mae hefyd yn bosibl bod cronni Lp(a) proatherogenig a LDL trwchus bach ocsidiedig a all gyfrannu at straen ocsideiddiol a llid CKD yn cael effaith sylweddol ar y diathesis atherogenig yn y boblogaeth hon o gleifion waeth beth fo cyfanswm y serwm a lefelau colesterol LDL.

budd cistanche: gwrthlidiol

3.1.3. Newidiadau mewn metaboledd lipoprotein dwysedd uchel

Mae yna nifer o astudiaethau sy'n dangos bod crynodiadau serwm cynyddol o golesterol HDL yn y boblogaeth gyffredinol yn gysylltiedig â llai o risg o glefyd CV a marwolaethau a chanlyniadau gwell (70, 71). Yn wir, mae HDL yn lipoprotein amlochrog sydd nid yn unig yn chwarae rhan allweddol wrth waredu colesterol dros ben o'r meinwe ymylol (cludiant colesterol gwrthdro) ond sydd hefyd yn meddu ar briodweddau gwrthocsidiol, gwrthlidiol ac antithrombotig allweddol sy'n chwarae rhan hanfodol yn ei gyfanrwydd. effaith amddiffynnol. Felly, pwysicach na chrynodiadau colesterol HDL serwm yw ei briodweddau swyddogaethol. Mae arwyddocâd y pwynt hwn yn dod yn fwy amlwg o ystyried tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg y gallai HDL, o dan rai amodau, fel llidiau cronig mewn cleifion â CKD datblygedig, gael ei drawsnewid yn gronyn proinflammatory a all chwarae rhan achosol mewn clefyd CV (72). Er mwyn deall y prosesau moleciwlaidd y gall HDL ddod yn gamweithredol drwyddynt, rydym yn gyntaf yn darparu trosolwg byr o'r prosesau sy'n gysylltiedig â metaboledd HDL a'i swyddogaethau cysylltiedig o dan amodau arferol.

Y cam cychwynnol wrth gynhyrchu HDL yw synthesis o asgwrn cefn ei brotein sy'n cynnwys ApoAI yn bennaf ac i raddau bach apolipoprotein AII (ApoAII). Ar ôl cael eu cynhyrchu yn yr afu a'r coluddion, mae'r apolipoproteinau hyn yn cael eu rhyddhau i'r cylchrediad lle maent yn rhwymo cludwr casét ATP-rhwymo hepatig a berfeddol A1 (ABCA-1) ac yn caffael ffosffolipidau a cholesterol, gan ffurfio'r eginol (dlawd lipid) Gronyn HDL (73–75). Ymhellach, mae rhwymo HDL eginol i ABCA-1 a chludwr casét rhwymo ATP G1 (ABCG-1) ar feinwe ymylol (fel macrophages) yn arwain at actifadu colesterol ester hydrolase (CEH) a symud gwarged colesterol mewngellol ar ffurf colesterol am ddim a'i alllif i wyneb y gronyn HDL sy'n brin o lipid (73-77). Yn ogystal, mae HDL yn caffael symiau sylweddol o lipidau a ffosffolipidau o'r ApoB sy'n cylchredeg sy'n cynnwys lipoproteinau (fel chylomicrons a VLDL ac IDL). Yna mae colesterol rhydd yn cael ei ail-esteru gan lecithin-colesterol acyltransferase (LCAT) ac mae'r trawsnewidiad hwn yn cynhyrchu esterau colesterol hydroffobig sy'n dod yn rhan annatod o graidd y gronyn HDL disgoid sy'n wael o ran lipid, gweithred y gellir ei ddisgrifio fel "llwytho" yr HDL gronyn. Mae'r broses hon yn arwain at drawsnewid HDL3 gwael lipid disgoid yn HDL2 sfferig sy'n gyfoethog mewn colesterol, a elwir hefyd yn HDL aeddfed (78). Mae aeddfedu HDL yn bwysig o ystyried y gall HDL sy'n wael ei lipid gael ei dynnu o'r cylchrediad a'i ddiraddio gan gadwyn beta hepatig ATP synthase. Mae HDL hefyd yn derbyn triglyseridau gan IDL a LDL yn gyfnewid am esterau colesterol trwy weithred y CETP. Yn dilyn hynny, mae'r lipidau gormodol a chargo arall yn cael eu cludo yn ôl i'r afu. Gall HDL ar y pwynt hwn rwymo i'w dderbynyddion hepatig gan gynnwys sborionydd derbynnydd-B1 (SR-B1). Nid yw rhwymo HDL i SR-B1 yn arwain at ei fewnoli; yn hytrach mae'n docio ac yn dadlwytho ei gynnwys lipid trwy weithrediadau lipoprotein a lipas hepatig. Mae tocio HDL yn caniatáu iddo gael ei ryddhau yn ôl i'r cylchrediad yn ei ffurf wedi'i ddisbyddu â lipid a thriglyserid i ailadrodd y cylch hwn (73-76). Gelwir y broses hon sy'n cynnwys tynnu gormod o lipidau a thriglyseridau o'r meinwe ymylol (fel macroffagau llawn lipid) i'w metaboli yn yr afu yn gludo colesterol gwrthdro ac mae'n agwedd hanfodol ar swyddogaeth HDL. Yn ogystal, i wrthdroi cludiant colesterol, mae HDL yn meddu ar nifer o briodweddau gwrthlidiol, gwrthocsidiol ac antithrombotig hanfodol (79). Mae'r cyfadeilad HDL yn cynnwys nifer fawr o broteinau gan gynnwys ensymau gwrthocsidiol fel paraoxonase-1 a glutathione peroxidase a all atal / gwrthdroi difrod ocsideiddiol a achosir gan rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) (78). Mae gan HDL hefyd weithgaredd antithrombotig trwy ei gysylltiad â'r ffactor actifadu platennau (PAF) acetylhydrolase (80). Ar ben hynny, mae corff cynyddol o dystiolaeth sy'n dangos bod gan HDL, trwy amrywiol fecanweithiau, weithgaredd gwrthlidiol pwysig (81). Er enghraifft, gall HDL ar ei ben ei hun atal cynhyrchu LDL neu cytocinau a achosir gan cytocinau pro-lidiol fel protein cemoattractant monocyte-1 (MCP-1) (82, 83). Yn ogystal, mae HDL ac ApoAI yn gallu atal adlyniad monocytes i gelloedd endothelaidd, trwy leihau mynegiant a achosir gan LDL o foleciwlau adlyniad megis moleciwl adlyniad celloedd fasgwlaidd-1 a moleciwl adlyniad rhynggellol-1 ar gelloedd endothelaidd a CD 11b ar monocytes (84, 85). Mewn gwirionedd, mae priodweddau gwrthlidiol sylweddol ApoAI wedi arwain at y posibilrwydd o ddefnyddio peptidau mimetig ApoAI fel offeryn therapiwtig wrth drin amrywiaeth o gyflyrau llidiol (86, 87). Mae buddion iechyd swyddogaeth gwrthlidiol HDL yn mynd y tu hwnt i'w rôl cardioprotective gan fod tystiolaeth y gall HDL hefyd chwarae rhan mewn atal / gwrthdroi llid systemig cronig trwy dynnu ffosffolipidau ocsidiedig ac asidau brasterog o lipoproteinau eraill a thrwy ddileu pro-lidiol. moleciwlau fel endotocsinau a serwm amyloid-A (SAA) (88-90). O ganlyniad, mae gan HDL nifer o nodweddion swyddogaethol sy'n mynd y tu hwnt i'w rôl mewn cludo colesterol gwrthdroi ac yn gwneud cyfraniadau sylweddol at ei effeithiau amddiffynnol cyffredinol.

budd cistanche: trin clefyd yr arennau a gwella gweithrediad yr arennau

Mae tair cydran mewn metaboledd a swyddogaeth HDL annormal sy'n gysylltiedig â CKD. Yn gyntaf, mae CKD yn gysylltiedig â diffyg ApoAI a HDL sylweddol a gall hyn arwain at lai o gludiant colesterol gwrthdro a llai o swyddogaeth HDL. Yn ail, mae CKD yn gysylltiedig ag aeddfedu HDL diffygiol a thrafnidiaeth colesterol gwrthdro â nam sy'n cael ei yrru'n bennaf gan efflux colesterol cyfryngol ApoAI â nam, diffyg LCAT, a gorfynegiant ACAT. Yn olaf, mae CKD yn gysylltiedig â gostyngiad sylweddol mewn gweithgaredd antithrombotig, gwrthocsidiol a gwrthlidiol HDL a all fod yn achos a chanlyniad addasiad ocsideiddiol o HDL fel y'i dangosir mewn cleifion ag ESRD (91). O ganlyniad, gall diffyg HDL, aeddfedu â nam, a chamweithrediad HDL arwain at ddwysáu straen ocsideiddiol, llid, a chroniad o LDL ocsidiedig a ffosffolipidau gan greu milieu proatherogenig a llidiol gan arwain at ganlyniadau anffafriol (92).

Mae CKD a'i ddilyniant i ESRD yn arwain at annormaleddau sylweddol mewn maint HDL, cynnwys a metaboledd (79). Mae CKD uwch yn gysylltiedig â gostyngiad mewn lefelau colesterol HDL serwm ac aeddfedu HDL â nam o golesterol discoid HDL ester-wael i HDL colesterol sfferig llawn ester (8, 17, 93, 94). Un o'r mecanweithiau sylfaenol ar gyfer diffyg HDL mewn CKD yw llai o lefelau ApoAI plasma sydd fel y dangosir mewn cyfres o astudiaethau in vivo ac in vitro yn cael ei achosi gan ansefydlogrwydd RNA ApoAI ac is-reoleiddio ei biosynthesis hepatig (95, 96). Yn ogystal, dangoswyd bod cleifion â CKD ac ESRD ar haemodialysis cynnal a chadw wedi cynyddu cataboliaeth ApoAI sy'n gwaethygu ei gynhyrchiad llai (97, 98). Ar ben hynny, canfuwyd bod gan gleifion ag ESRD nifer uchel o awto-wrthgyrff gwrth-ApoAI a all achosi diffyg swyddogaethol ApoAI a chamweithrediad (99). Ffactor pwysig arall sy'n cyfrannu at gamweithrediad HDL mewn CKD yw addasiadau ocsideiddiol a myeloperoxidase o ApoAI sydd, trwy gyfyngu ar allu HDL i rwymo i ABCA-1, yn amharu ar gludiant colesterol gwrthdro yn CKD (100) (101). Un o'r prif fecanweithiau sy'n gyfrifol am amhariad ar HDL yn aeddfedu mewn CKD yw dadreoleiddio sylweddol mynegiant mRNA LCAT hepatig a llai o lefel a gweithgaredd LCAT plasma sydd, trwy gyfyngu ar drosi colesterol am ddim i esterau colesterol, yn cyfyngu ar y nifer sy'n derbyn colesterol gan HDL (102-106) (107). ). Ar ben hynny, mae mwy o gynnwys triglyserid HDL mewn cleifion ag ESRD sy'n fwyaf tebygol o ganlyniad i lai o LPL a gweithgaredd lipas hepatig yn rhoi bod lefelau serwm CETP a gweithgaredd yn normal yn y cleifion hyn (35, 108, 109). Yn ogystal, mae CKD yn arwain at uwchreoleiddio amlwg o ACAT1 arennol a rhydwelïol sy'n ffafrio storio lipidau mewngellol ar ffurf esterau colesterol gan leihau argaeledd colesterol am ddim i'w dderbyn gan HDL (58-60).

Mae tystiolaeth gronnus bod CKD yn gysylltiedig â nam sylweddol ar briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol HDL (79, 110). Mae amhariad ar weithgaredd gwrthocsidiol HDL mewn cleifion ESRD yn gysylltiedig â gostyngiad sylweddol yn yr ensymau gwrthocsidiol sy'n gysylltiedig â HDL, paraoxonase1 a glutathione peroxidase (107, 111). At hynny, mae llai o briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol HDL wedi'u dangos mewn cleifion CKD waeth beth fo'u hoedran, rhyw, cam CKD, comorbidities, neu ddulliau amnewid arennol (112-114) (115). Mae tystiolaeth yn dod i'r amlwg hefyd bod CKD datblygedig ac ESRD nid yn unig yn gysylltiedig â gweithgaredd gwrthlidiol HDL sydd wedi'i leihau'n sylweddol ond mewn is-set o gleifion mae HDL yn baradocsaidd yn dod yn pro-llidiol ei natur (116, 117). Dangoswyd hyn mewn cyfres o astudiaethau a ddangosodd fod HDL o gleifion haemodialysis wedi lleihau gweithgaredd gwrth-gemotactig ac wedi ysgogi cynhyrchu cytocin llidiol gan gelloedd imiwnedd yn baradocsaidd (113, 118). Canfuwyd bod nodweddion pro-llidiol HDL cleifion ESRD yn gysylltiedig â phresenoldeb cynnwys protein atherogenig gan gynnwys lipoprotein wedi'i gyfoethogi â serwm amyloid A y dangoswyd ei weithredoedd pro-llidiol gan arbrofion in vitro (119). Gall natur pro-llidiol HDL ddwysau'r straen ocsideiddiol treiddiol a'r llid mewn cleifion ESRD. Mewn gwirionedd, mae tystiolaeth bod lefelau uwch o ApoAI ocsidiedig yn gysylltiedig â risg uchel o farwolaethau cardiofasgwlaidd mewn cleifion hemodialysis (120). Amlygir arwyddocâd clinigol yr annormaleddau a grybwyllir uchod mewn astudiaethau diweddar sydd wedi dangos bod cysylltiad lefelau colesterol HDL serwm uchel â marwolaethau CV gwell yn lleihau'n sylweddol mewn cleifion â GFR amcangyfrifedig llai (121). Yn ogystal, rydym wedi dangos, mewn cleifion ag ESRD ar haemodialysis cynnal a chadw, bod cymhareb triglyserid llai serwm i HDL a lefelau uwch o golesterol HDL serwm yn gysylltiedig yn baradocsaidd â chynnydd mewn CV a marwolaethau o bob achos (122). Canfu astudiaeth ddiweddar mewn carfan fawr o gyn-filwyr yr Unol Daleithiau fod y degraddau isaf ac uchaf o lefelau colesterol HDL serwm yn gysylltiedig â risgiau sylweddol uwch o fynychder a dilyniant CKD (123). Felly, nid yw crynodiadau uchel o golesterol HDL serwm o reidrwydd yn gysylltiedig â chanlyniadau gwell mewn cleifion â CKD (121). Mae hyn ynghyd â'r ffaith y dangoswyd bod HDL gan gleifion â CKD / ESRD ar haemodialysis cynnal a chadw wedi amharu ar alluoedd cludo colesterol gwrthdro a all arwain at gamweithrediad HDL a rhoi cyfrif am gysylltiadau paradocsaidd lefel serwm HDL gyda chanlyniadau a nodwyd mewn astudiaethau epidemiolegol (124). , 125).

budd cistanche: trin clefyd yr arennau

4. CRYNODEB A pherspectif

Mae CKD yn arwain at newidiadau dwys mewn metaboledd lipid a phroffil lipid plasma a nodweddir gan hypertriglyceridemia, lipoproteinau uchel sy'n llawn triglyserid, cynnydd mewn LDL trwchus bach, Lp(a) uwch a lefel plasma is, wedi'i newid.

cyfansoddiad a swyddogaeth HDL â nam a chroniad o lipoproteinau ocsidiedig atherogenig a proinflammatory. Mae annormaleddau metaboledd lipid yn cyfrannu at y llid systemig cyffredinol, straen ocsideiddiol, a nifer uchel yr achosion o afiachusrwydd a marwolaethau cardiofasgwlaidd a chyffredinol yn y boblogaeth hon. Yn ogystal, mae diffyg cyflenwad tanwydd lipid i'r cyhyrau ysgerbydol a meinweoedd adipose sy'n arwain at hypertriglyceridemia yn chwarae rhan fawr yn pathogenesis syndrom gwastraffu, gwendid, a gallu corfforol llai a welir yn gyffredin mewn cleifion â CKD datblygedig. Nid yw'r asiantau therapiwtig sydd ar gael ar hyn o bryd a ddefnyddir i drin dyslipidemia yn y boblogaeth gyffredinol yn effeithiol i leddfu anhwylderau lipid sy'n gysylltiedig â CKD. O ystyried y rôl niweidiol y gall metaboledd lipidau wedi'i newid ei chwarae yn pathogenesis canlyniadau andwyol yn y boblogaeth CKD, mae angen strategaethau diagnostig a therapiwtig newydd ac effeithiol ar frys i wella canlyniadau yn y boblogaeth fregus hon sy'n ehangu. Yn hyn o beth, mae’n bwysig nodi y gallai gwerthusiad o gyfansoddiad ac agweddau swyddogaethol lipidau/lipoproteinau mewn CKD nid yn unig ddarparu gwybodaeth werthfawr am y risg o CVD a marwolaethau ond hefyd y gellir ei defnyddio i nodi targedau therapiwtig posibl. Er enghraifft, mae astudiaethau clinigol diweddar mewn cleifion nad ydynt yn CKD wedi dangos cydberthynas gref rhwng cynhwysedd efflux colesterol HDL in vitro a nifer yr achosion o CVD126. Er na ddarganfuwyd bod cynhwysedd efflux colesterol HDL â'r un gwerth prognostig mewn cleifion â CKD, gall gwerthusiadau manwl pellach o'r agweddau hyn ar swyddogaeth lipoprotein (fel eiddo gwrthocsidiol HDL a gwrthlidiol) ddatgelu gwybodaeth bwysig a all fod o werth mewn gofal cleifion â CKD127-129. Mae angen astudiaethau yn y dyfodol i amlinellu ymhellach rôl y meysydd datblygol hyn o ymchwil lipid a lipoprotein mewn pathogenesis, dilyniant, a marwolaethau CVD sy'n gysylltiedig â CKD.

5. DIOLCHIADAU

Cefnogir HM gan ddyfarniad datblygu gyrfa gan Swyddfa Ymchwil a Datblygiad yr Adran Materion Cyn-filwyr (1 IK CX 001043- 01A2). Cyfrannodd Dr. Vaziri a Dr. Moradi yn gyfartal i'r erthygl hon.

6. CYFEIRIADAU

1. USRDS. USRDS, Adroddiad Data Blynyddol: Atlas o Glefyd Arennol Cyfnod Diwedd yn yr Unol Daleithiau. Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy, a K. Kalantar-Zadeh: Ewch i mewn i'r ddraig: epidemig Tsieineaidd o glefyd cronig yn yr arennau? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z. .Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li, a H. Wang: Amlygrwydd o clefyd cronig yn yr arennau yn Tsieina: arolwg trawsdoriadol. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita, a CP Wen: Clefyd cronig yn yr arennau a risg cardiofasgwlaidd: epidemioleg, mecanweithiau, ac atal. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, ac AM Gotto, Jr.: Annormaleddau lipid a lipoprotein mewn clefyd arennol. Safbwynt Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, a P. Alaupovic: Pathogenesis o hyperlipidemia yn y syndrom nephrotic. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman, ac RJ Havel: Newidiadau serwm lipid a lipoprotein mewn neffrosis. J Clin Buddsoddi. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidemia o fethiant arennol cronig: natur, mecanweithiau, a chanlyniadau posibl.Am J Physiol Arennol Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mecanweithiau dyslipidemia methiant arennol cronig. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Mewnwelediadau newydd i fetaboledd lipid mewn clefyd cronig yn yr arennau. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy, a J. Best: Dosbarthiad maint gronynnau lipoprotein dwysedd isel mewn clefyd arennol cyfnod olaf sy'n cael ei drin â haemodialysis neu ddialysis peritoneol. Am J Arennau Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall, a DC Wheeler: Proffiliau isffracsiwn lipoprotein dwysedd isel mewn methiant arennol cronig. Trawsblaniad Dial Nephrol. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger, ac A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) crynodiadau serwm a apolipoprotein(a) ffenoteipiau mewn methiant arennol ysgafn a chymedrol. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)