N-Succinyl-S-Farnesyl-L-Cysteine (SFC): Analog Isoprenylcysteine Nofel Gyda Gweithgaredd Gwrthlidiol In Vitro A Phriodweddau Diogelu Croen Clinigol
Aug 25, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Dros y 15 mlynedd diwethaf, mae analogau isoprenylcysteine (IPC) moleciwl bach wedi'u nodi fel dosbarth newydd posibl o wrth-lidiau amserol. Mae astudiaethau clinigol wedi dangos bod IPCs yn ddiogel ac yn effeithiol wrth hyrwyddo croen iach o'u cymhwyso'n topig. Nod y gwaith hwn yw dangos N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine (SFC) fel moleciwl IPC newydd sy'n darparu sbectrwm eang o fuddion i'r croen. Amlygwyd llinell gell promyelocytig dynol HL-60, celloedd endothelaidd microfasgwlaidd dermol dynol (HDMECs), ffibroblastau dermol dynol (HDFs), a keratinocytes epidermaidd dynol arferol (NHEKs) mewn diwylliant i anwythyddion amrywiol i sbarduno rhywogaethau ocsigen adweithiol, cytocinau, neu gynhyrchu collagenase. Cyflawnwyd 49-brawf wyneb hollt dwbl-ddall ar hap, a reolir gan gerbyd, gyda gel SFC 1 y cant, neu 5 y cant Niacinamide, a defnyddiwyd cerbyd am 12 wythnos i werthuso gwrth-wrinkle a gwrth-heneiddio diweddbwyntiau. Fe wnaethom ddangos bod SFC yn atal rhyddhau cytocinau pro-llidiol GPCR a TLR mewnNHEKs a HDMECs o sawl anwythydd llidiol fel UVB, cemegau, cathelicidin, a bacteria. Llwyddodd SFC i leihau ocsidiad a achosir gan GPCR mewn niwtroffiliau gwahaniaethol. Ar ben hynny, dangosodd astudiaethau lluniadu fod SFC wedi lleihau cynhyrchiant collagenase a achosir gan UVA (pro-MMP-1) mewn HDFs. Dangosodd asesiad clinigol o gel SFC 1 y cant welliant uwchlaw'r cyfrwng ar gyfer lleihau crychau, hydradiad, gwead, ac ymddangosiad cyffredinol y croen. Mae N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine (SFC) yn foleciwl bach gwrthlidiol newydd a dyma'r IPC farnesyl-cysteine cyntaf a ddangoswyd i wella ymddangosiad ac arwyddion heneiddio yn glinigol, tra hefyd â'r potensial i leddfu anhwylderau croen llidiol. .
Geiriau allweddol:isoprenylcysteine; wrth heneiddio; colur; Derbynnydd cypledig G-protein; derbynnydd tebyg i doll
1. Rhagymadrodd
Mae analogau isoprenylcysteine (IPC) moleciwl bach wedi'u nodi fel dosbarth newydd posibl o wrthlidyddion argroenol. Mae analogau IPC yn cynnwys cadwyn ochr carbon 15- neu 20- sydd ynghlwm wrth y cystein asid amino, gan ddynwared terminws C o broteinau CAAX wedi'u prosesu, sy'n hanfodol i dargedu pilen o broteinau G-heterotrimeric a bach sy'n cyfryngu signalau derbynnydd mewn celloedd ewcaryotig. Mae analogau IPC yn atal actifadu signalau yn yr adran bilen trwy gystadlu â grwpiau isoprenoid ar gyfer safleoedd rhwymo prenyl [1,2] a thrwy darfu ar drawsgludiad signal trwy atal ffurfio protein G heterotrimrig a / neu yn ôl pob tebyg trwy rwystro rhyngweithiadau effaith G-protein i lawr yr afon[ 3-5].
Ers darganfod N-Acetyl-S-farnesyl-L-cysteine (AFC) fel yr analog IPC cyntaf i ddadreoleiddio'n effeithiol ymatebion llidiol mewn platennau, macroffagau, a niwtroffiliau[6-8], mae sawl analog IPC gwahanol wedi bod. Darganfuwyd ac adroddwyd ei fod yn darparu amrywiaeth o wahanol weithgareddau mewn croen, gan gynnwys atal rhyddhau cytocin pro-llidiol derbynnydd G-protein (GPCR), oedema, ac ymdreiddiad niwtrophil o'i gymhwyso'n topig [9]. Er enghraifft, mae N-acetylglutaminoyl-S-farnesyl-L-cysteine (SIG-1191) yn dangos priodweddau gwrthlidiol a hydradu mewn keratinocytes dynol a chroen 3D dynol [10]. Mae astudiaethau mwy diweddar yn dangos bod analogau IPC hefyd yn hollol ddi-flewyn-ar-dafod; ynysu llid wedi'i gyfryngu heb fod yn G-protein mewn keratinocytes epidermaidd dynol, ffibroblastau dermol dynol, celloedd endothelaidd dermol dynol, a chelloedd mononiwclear gwaed ymylol trwy ddiddymu derbynyddion tebyg i dollau 2,4, a 6 ( TLR2, TLR4, TLR6)a signalau derbynnydd cell T (TCR)[11,12]. Ar ben hynny, dangoswyd bod analogau IPC ffytyl-cysteine hefyd yn glinigol effeithiol yn erbyn acne [13] heneiddio a chroen [14], gan amlygu effeithiolrwydd y dosbarth hwn o gyfansoddion wrth rwystro llid y croen, a gwella gwahanol gyflyrau croen pan gânt eu cymhwyso'n topig.
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Yma, dywedwyd bod y nofelIPCanalogN-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine (SFC) (Ffigur S1) yn meddu ar ystod eang o briodweddau gwrthlidiol ac amddiffyn y croen i helpu i arafu llid a heneiddio trwy fecanwaith gweithredu anhysbys o'r blaen. Mae astudiaethau sy'n defnyddio celloedd endothelaidd dermol yn dangos bod SFC yn atal llid a achosir gan cathelicidin (L-37) a achosir gan GPCR. Ar ben hynny, mae astudiaethau in vitro mewn keratinocytes epidermaidd yn dangos bod SFC yn llwyddo i atal rhyddhau cytocinau pro-llidiol o sawl straen amgylcheddol fel UVB, cemegau a bacteria.dos cistanche tubulosa redditMae astudiaethau ffotograffu yn dangos y gall SFC leihau cynhyrchiant collagenase a achosir gan UVA (pro-MMP-1) yn llwyddiannus mewn ffibroblastau dermol. O ystyried y proffil gweithgaredd aml-swyddogaethol hwn mewn croen, fe wnaethom wedyn brofi SFC yn glinigol mewn astudiaeth wyneb hollt, dwbl-ddall, a reolir gan gerbydau, a dangos bod gel SFC 1 y cant yn cael ei oddef yn dda a'i fod yn perfformio'n sylweddol well na'r cerbyd gan ddangos gwelliant sylweddol ym mhob pwynt terfyn clinigol. , gan gynnwys lleihau wrinkle, hydradiad, ac ymddangosiad cyffredinol y croen.
2. Defnyddiau a Dulliau
2.1.Cemegau ac Adweithyddion
All reagents were purchased from Sigma Chemical Co. (St. Louis,MO, USA).Organic solvents were purchased from Fisher Scientific (Hampton, NH, USA). SFC was synthesized according to methods as described in US patent US10314802B2. All chemicals were ana-lyzed by LC/MS (Agilent 1100), H,and l3CNMR (500 MHz and 125 MHz, Bruker) for structural identity,and confirmed to be >95 y cant pur yn ôl HPLC dadansoddol (Agilent 1200). 2.2.Triniaethau Cell
Cafwyd celloedd HL-60 (CCL-240TM) o'r American Type Culture Collection (ATCC; Manassas,VA, USA), a dyfwyd mewn diwylliant ataliad, a'u cymell i wahaniaethu i ffurfiau myeloid aeddfed (dHL{ {2}}) drwy amaethu ym mhresenoldeb 1.3 y cant (y/v) deumethyl sulfoxide (DMSO)[15]. Cynhaliwyd assay byrstio fel y disgrifiwyd yn flaenorol[16]. Yn gryno, cafodd dHL{7}} (celloedd 2 × 10 gradd/mL) eu deor â formyl-Met-Leu-Phe-OH((MLP) i gymell rhyddhau uwchocsid o niwtroffiliau.Cafodd canfod anion superoxide ei fesur gan ostyngiad o ferricytochrome c i fferocytochrome c trwy ddarllen yr amsugnedd ar 550 nm Paratowyd y cymysgedd adwaith assay yn Hanks's Halen Cytbwys Ateb (HBSS) gyda 160 uM cytochrome c, 100 U/mL superoxide dismutase (SOD), a 16 uM TPA ({ {18}}O-Tetradecanoylphorbol 13-asetad) Mesurwyd amsugnedd mewn darllenydd plât ar 550 nm fel y pwynt terfyn (ar ôl datguddiad 20 munud).
Prynwyd celloedd cynradd dynol a gafwyd gan roddwyr newyddenedigol o gelloedd gradd Ther-moFisher (NHEKs, HDFs; Carlsbad, CA, UDA) a ScienCell (HDMECs; Carlsbad, CA, CA, UDA). (1 × 1{8}} / mL) yn cael eu tyfu ar amodau arferol (5 y cant CO2; 37 gradd), ac yn ddiweddarach cyn-deor am 2 h gyda chyfansoddion (0.1 y cant v / v cerbyd ethanol) mewn twf ffactor-disbyddu cyfryngau ffres mewn triphlyg. Cafodd NHEKs eu hysgogi gan 5 ng/mL TPA, 25 m//cm2 band eang 305 ± 12 nm UVB (Daavlin; Bryan, OH, UDA) neu peptidoglycan 10 ug/mL. Cafodd HDMECs a HDFs eu hysgogi gyda 10 ug/mL o LL-37(Tocris Bioscience; Bryste, DU) a band eang 12.5J/cm2 350±12 nm UVA (Daavlin; Bryan, OH, UDA), yn y drefn honno. Bu celloedd yn destun profion hyfywedd gan gyfansawdd tetrazolium [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-({3-carboxymethoxyphenyl)-2-( 4-sulfophenyl)-2H-tetrasolium, halen mewnol; MTS] assay (Promega; Madison, SyM, UDA). Cynaeafwyd supernatants cyfryngol ar ôl anwythiad 24 h ar gyfer cytocinau (TNF- ,IL-6,IL-8)a mesuriadau collagenase(pro-MMP-1).
2.3.Tystiadau Imiwnoorbent sy'n Gysylltiedig ag Ensym (ELISA)
Mesurwyd lefelau cytocinau dynol a cholagenase o uwchnaturiaid cyfryngau meithriniad meinwe gan frechdan ELISA, gan ddefnyddio safonau priodol a dilyn protocolau'r gwneuthurwr. Prynwyd citiau IL-6 ac IL-8 gan BD Biosciences (San Jose, CA, USA).Pro-MMP-1 a TNF- citiau eu prynu oddi wrth R&D Systems Inc. (Minneapolis, MN, UDA).
2.4.Astudiaeth Glinigol
Cynhaliwyd treial clinigol mewn gwirfoddolwyr iach yn SGS Stephens (Astudio# C20-J156; Tokyo, JP), a chafwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig yn cydymffurfio ag Adran 4.8.10 y Cyngor Rhyngwladol Cysoni (ICH) E6(r2) o bob pwnc. Roedd hon yn astudiaeth canolfan sengl, wyneb hollt, a reolir gan gerbydau dwbl-ddall gyda chyfanswm o 49 o fenywod Japaneaidd yn cwblhau'r astudiaeth 12-wythnos. Neilltuwyd pynciau i un o ddwy gell driniaeth, yn unol â hapnodi a bennwyd ymlaen llaw. O fewn pob cell, cafodd pynciau eu hapnodi ymhellach i ddefnyddio SFC neu niacinamide ar un ochr i'r wyneb, a rheolaeth cerbyd ar ochr arall yr wyneb (cell 1: 31 pynciau yn derbyn gel a cherbyd 1 y cant SFC, a phynciau cell 2:18 derbyn gel niacinamide 5 y cant a cherbyd) (Gweler Tabl S1 am restr lawn o gynhwysion).faint o cistanche i'w gymrydCynhaliwyd yr astudiaeth hon yn seiliedig ar y "Canllawiau ar gyfer Gwerthuso Cynhyrchion Gwrth-Wrinkle" gan Gymdeithas Gwyddoniaeth Cosmetig Japan. Cymhwysodd pynciau'r deunydd prawf i ochr neilltuedig ardal traed y brain a hanner cyfan yr wyneb 2x y dydd. Perfformiodd pynciau y defnydd cyntaf o'r deunyddiau prawf yn y clinig ar ôl cwblhau gwerthusiadau sylfaenol. Cynhaliwyd gwerthusiadau clinigol yn ymweliad un (gwaelodlin a 15 munud ar ôl y cais), ymweliad dau (wythnos 8) ac ymweliad tri (wythnos 12).cistanche แอ ม เว ย์Dewiswyd amodau crychau Crow's feet yn yr ystod ysgafn i gymedrol (sgôr {{0}} yn ôl graddfa Cymdeithas Cemegwyr Cosmetig Japan (JSCC) lle nad oedd0=dim a{{2}yn sylweddol ddwfn sylwyd ar wrinkles). Aseswyd graddfeydd clinigol paramedrau effeithiolrwydd ar wahân ar ochr dde a chwith yr wyneb byd-eang gan ddefnyddio 10-graddfa bwyntiau Griffith wedi'i haddasu, gyda sgoriau hanner pwynt wedi'u neilltuo yn ôl yr angen (0 - dim (cyflwr gorau posibl),1 i 3= ysgafn, 4 i 6=gymedroli,7 i 9=ddifrifol (cyflwr gwaethaf posibl)). Graddiwyd paramedrau effeithiolrwydd yn ôl yr angorau graddfa a restrir yn Nhabl 1.
2.5.Dadansoddiad Ystadegol
Pennwyd arwyddocâd ystadegol gan ANOVA ac yna prawf cymariaethau lluosog Dunnett gan ddefnyddio gwerthoedd-p llai na 0.05 fel gwahaniaeth arwyddocaol. Ar gyfer yr holl fesuriadau gwrthfacterol a lefelau cytocin, assayed samplau yn driphlyg. Cynhyrchwyd cromliniau ymateb dos cytokine trwy osod data gyda hafaliad tri pharamedr Hill gan ddefnyddio meddalwedd Sigma Plot (Systat Software Inc., Chicago, IL, UDA), y pennwyd yr IC50 a'r ataliad mwyaf ohono.
3. Canlyniadau
3.1. Mae SFCS yn atal Straen a Llid Ocsidiol a Achosir gan GPCR
Mae derbynnydd peptid formyl-1(FPRL1) yn GPCR sydd wedi'i leoli ar wyneb neutrophils a chelloedd endothelaidd sy'n chwarae rhan hanfodol mewn ymateb i nifer eang o ysgogiadau llidiol[17]. Er enghraifft, mae N-Formyl Methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) yn peptid cemotactig sy'n rhwymo i niwtroffiliau recriwtio FPRL1, ac ar ôl iddynt gyrraedd, mae'n sbarduno rhyddhad cyflym o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) ac amrywiaeth o swyddogaethau gwrthficrobaidd [18] . Fodd bynnag, os bydd recriwtio neutrophil yn parhau, mae dadreoleiddio sylweddol o'r rhaeadr llidiol yn digwydd, sydd wedi cynnwys ymdreiddiad neutrophil yn pathogenesis rosacea a sawl clefyd croen arall[19]. Mae Cathelicidin (LL-37) yn ligand FPRL1 arall gyda gweithgaredd pleiotropig, gan gynnwys eiddo gwrthficrobaidd, recriwtio, a llid sydd wedi'i gysylltu â dermatitis atopig, psoriasis, a rosacea [20].beth yw cistancheFelly, ceisiwyd ymchwilio i weld a allai SFC fodiwleiddio byrst ocsideiddiol a llid cyfryngol FPRL yn llwyddiannus. Gan ddefnyddio niwtroffiliau gwahaniaethol (DHL-60) [21], ychwanegwyd fMLP i gychwyn ROS, ac mae'r canlyniadau'n dangos bod SFC yn blocio ffurfiant uwchocsid yn effeithiol mewn modd sy'n dibynnu ar ddos (IC50=25 μM) (Ffigur 1A） gydag effeithiau nad ydynt yn wenwynig (Ffigur S2) Yn ogystal, mae celloedd endothelaidd microfasgwlaidd dermol dynol (HDMECs) sy'n cael eu trin â 10 ug/mL LL-37 yn achosi gorgynhyrchu cytocin pro-inflammatory IL-6. Roedd triniaethau gyda SFC yn atal rhyddhau IL-6 yn dibynnu ar ddos o 100 y cant (Ffigur 1B) gydag effeithiau diwenwyn (Ffigur S2) a gallu tebyg (IC50=2 uM) i gyffur ecsema FK{{ 19}} (IC50=1 uM), ac yn sylweddol well na thriniaethau rosacea metronidazole (IC50=14 uM) ac asid azelaic (IC50 =100 uM). Arddangosodd clobetasol glucocorticoid argroenol y gweithgaredd gwrthlidiol cryfaf yn ôl y disgwyl （IC50=0.08 μM; data heb ei ddangos）.
3.2. Mae SFC yn amddiffyn rhag Ffotograffau wedi'u Hysgogi gan UVA a UVB
Mae golau uwchfioled (UV) yn straen amgylcheddol cyffredin sy'n ymosod ar ein croen bob dydd. Mae tonfedd hirach UVA (320-400 nm) yn treiddio'n ddwfn i'r dermis, tra bod tonfedd fyrrach, egni uwch, UVB (290-320 nm) yn effeithio'n bennaf ar ein epidermis.
Yn benodol, mae UVA yn achosi secretion metalloproteinases matrics (MMPs), sy'n chwarae rhan fawr mewn ffotograffu croenol [22]. Mae MMP-1, a elwir hefyd yn golagenas interstitial, yn torri i lawr colagen (Math I, II, a III), gan gyfrannu at ymddangosiad llinellau mân a chrychau. Er mwyn pennu potensial gwrth-wrinkle SFC, fe wnaethom sgrinio am ei allu i leihau rhyddhau pro-MMP a achosir gan UVA o ffibroblastau dermol dynol (HDFs). Mae SFC-ddibynnol ar ddos yn atal cynhyrchu pro-MMP-1 gan ddangos nerth eithriadol gydag ICso=10 pM (Tabl 2) ag effeithiau diwenwyn (Ffigur S2), tra bod actifau gwrth-heneiddio cosmetig fel asid ascorbig ac ni wnaeth a-tocofferol leihau rhyddhau pro-MMP ar y lefel crynodiad uchaf a brofwyd (Tabl 2). Yn debyg i UVA, mae amlygiad estynedig i UVB yn sbarduno rhaeadr o lid a chynhyrchu cytocinau pro-llidiol sy'n chwarae rhan allweddol mewn heneiddio croen a achosir gan yr haul[23]. Yn benodol, mae ceratinocytes epidermaidd arferol dynol sy'n agored i UVB yn sbarduno rhyddhau interleukin-6 (IL-6) a necrosis factor-a (TNF-a), sydd hefyd wedi'u cysylltu â chroen sych [24] . Mae ein canlyniadau'n dangos bod SFC yn blocio rhyddhau IL-6 a TNF-x mewn modd sy'n dibynnu ar ddosau gydag ICso=10 pM a 100 pM, yn y drefn honno, ag effeithiau nad ydynt yn wenwynig (Ffigur S2).bioflavonoidauAr ben hynny, roedd y nerth cryf hwn yn 4-5 orchmynion maint yn fwy na'r hyn a welwyd ar gyfer asid asgorbig a -tocopherol a oedd hefyd yn dangos nodweddion gwrthlidiol (Tabl 2).
3.3.SFC Yn amddiffyn rhag Llid Cemegol a Bacteria
Yn ogystal â phelydrau UV o olau'r haul, mae llawer o straen amgylcheddol alldarddol eraill yn sbarduno llid yn y croen, a gallant gyflymu'r broses heneiddio croen naturiol os na chaiff ei amddiffyn. Dau droseddwr o'r fath yw cemegau a bacteria. Mae 12-O-tetradecanoyl--phorbol-13-asetad (TPA) yn lid cemegol cyffredin a ddefnyddir ar gyfer profi gweithgarwch gwrthlidiol in vivo argroenol [9]. Ar ben hynny, mae astudiaethau blaenorol yn dangos keratinocytes epidermaidd dynol arferol (NHEKs) sy'n cael eu trin â chanlyniadau TPA mewn cynhyrchiad cynyddol o nifer o gyfryngwyr pro-llidiol [25,26]. Mae ein hassay NHEK sy'n seiliedig ar gelloedd yn dangos anwythiad TPA sylweddol cyson o TNF-a, a bod SFC yn atal ei ryddhau mewn modd sy'n dibynnu ar ddos gydag IC50=0.75 uM (uchafswm ataliad o 70 y cant) (Ffigur 2A) gydag effeithiau nad ydynt yn wenwynig (Ffigur S2). Yn y cyfamser, mae clobetasol glucocorticoid gwrthlidiol a brofwyd ar 3 uM yn dangos uchafswm ataliad o ddim ond 58 y cant , sy'n awgrymu bod SFC yn fwy grymus yn y assay penodol hwn.
Mae TLRs yn chwarae rhan hanfodol mewn rheoleiddio croen yr ymateb imiwn cynhenid i bathogenau, a dangoswyd yn benodol bod signalau TLR2 yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis sawl clefyd dermatolegol [27]. Mae Peptidoglycan (PGN) yn gynnyrch cellfur bacteriol a ligand derbynnydd tebyg i dollau-2(TLR2). Mae ein canlyniadau'n dangos bod SFC-ddibynnol ar ddos yn lleihau rhyddhau rhyngleukin a achosir gan PGN (IL-8) mewn NHEKs gydag ICso=0.8 uM, sy'n debyg i clobetasol ag IC{{11} }} μM （Ffigur 2B）.
3.4. SFC yn Lleihau Crychau ac yn Gwella Sawl Paramedr Croen Eraill mewn Pynciau Dynol Mae tynnu lluniau o groen yr wyneb yn un o sawl ffactor sy'n cyfrannu at arwyddion gweledol heneiddio, ac fe'i nodweddir gan bresenoldeb llinellau mân, crychau, a newidiadau mewn pigmentiad. Mae'r data a adroddir yma'n awgrymu y gallai gweithgareddau gwrthlidiol, gwrth-heneiddio ac amddiffyn rhag byrstio ocsideiddiol SFC fod yn effeithiol wrth arafu heneiddio cynamserol y croen a llid o'u cymhwyso'n topig i bynciau dynol. Felly, ceisiwyd gwerthuso SFC yn glinigol i asesu ei weithgarwch ar gais amserol. Ffurfiwyd SFC ar 1 y cant mewn gel, ac fe'i gwerthuswyd mewn astudiaeth wyneb hollt, dwbl ddall, a reolir gan gerbydau, lle cafodd ei gymhwyso ddwywaith y dydd am 12 wythnos. Cyn yr astudiaeth hon, profwyd gel SFC mewn prawf patsh ail-sariad dynol 100 pwnc a chanfuwyd ei fod yn ddiogel ar gyfer croen (data heb ei ddangos).
Cwblhaodd cyfanswm o 49 o fenywod yr astudiaeth gyda phob pwnc yn defnyddio cerbyd ar un ochr i'w hwyneb, ac ar gyfer yr ochr arall, defnyddiodd 31 o'r pynciau gel SFC 1 y cant; defnyddiodd y 18 pwnc sy'n weddill niacinamide 5 y cant fel cymharydd, fel y dangoswyd yn flaenorol i wella ymddangosiad croen wyneb [28]. Mae canlyniadau graddiad clinigol crychau ar ardal traed y frân yn dangos gwelliant ystadegol arwyddocaol o'r llinell sylfaen a cherbyd yn wythnosau 8 a 12 ar gyfer gel SFC 1 y cant, tra bod niacinamide 5 y cant yn dangos gwelliant sylweddol yn unig yn wythnos 12 (Ffigur 3). Yn ystod wythnos 8,1 y cant mae gel SFC yn dangos gwelliant ~32 y cant, tra bod niacinamide 5 y cant a cherbyd ond yn dangos gwelliant ~11 y cant a ~ 6 y cant yn y drefn honno (Ffigur 3). Yn ogystal â lleihau wrinkle, mae gel SFC 1 y cant yn perfformio'n sylweddol well na cherbyd mewn sawl pwynt terfyn arall, gan gynnwys gwead (cyffyrddadwy) a hydradiad (gweledol) yn wythnosau 8 a 12 pelydriad / goleuedd / disgleirdeb, a gwead (gweledol) yn wythnos 12, ac yn gyffredinol ymddangosiad cyflwr croen (iach) ar yr wyneb ar ôl gwneud cais (Tabl 3). Ar ben hynny, mewn sawl pwynt terfyn mae 1 y cant o gel SFC nid yn unig yn perfformio'n well na cherbyd, ond hefyd niacinamide. Er enghraifft, mae dadansoddiad o'r paramedr pelydriad / goleuedd / disgleirdeb yn wythnos 12 yn datgelu bod pynciau sy'n defnyddio gel SFC 1 y cant yn dangos gwelliant ystadegol arwyddocaol ~52 y cant o'i gymharu â dim ond ~22 y cant ar gyfer y rhai sy'n cymhwyso 5 y cant niacinamide (Tabl 3). Mae'r gel SFC 1 y cant hefyd yn perfformio'n sylweddol well na 5 y cant o niacinamide yn wythnos 8 ar gyfer hydradiad (~ 42 y cant yn erbyn ~ 3 y cant (Tabl 3). gwelliant ystadegol arwyddocaol o 19 y cant o'r llinell sylfaen (gwerth p {{40}}.031), tra bod y croen a gafodd ei drin gan gerbyd yn unig wedi gwella ~10 y cant (gwerth p 0.063), a'r Dangosodd grŵp trin niacinamide 5 y cant welliant o 0 y cant. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod SFC o'i gymhwyso'n glinigol yn gwella arwyddion heneiddio ac yn hybu iechyd y croen.
4. Trafodaeth
Darganfuwyd y moleciwl IPC cyntaf, N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine (AFC) dros 30 mlynedd yn ôl [6,29], a dangoswyd wedyn ei fod yn lleihau edema a ymdreiddiad niw-troffil yn effeithiol o'i gymhwyso'n topig yn in vivo. modelau anifeiliaid o lid a gorsensitifrwydd cyswllt [9]. Adroddwyd bod sawl deilliad farlnesyl-cystein arall yn atal llid a rhyddhau straen ocsideiddiol yn llwyddiannus [21]. Ar ben hynny, dangoswyd bod moleciwl IPC pell-nesylated arall, SIG-1191, yn meddu ar weithgaredd gwrthlidiol mewn NHEKs, a gweithgaredd lleithio posibl o'i gymhwyso'n topig i groen dynol 3D [10] Yn gyfan gwbl, mae'r canlyniadau hyn yn amlygu'r potensial ar gyfer y dosbarth hwn o gyfansoddion i'w defnyddio i leddfu cyflyrau'r croen a/neu drin clefyd y croen. Er gwaethaf y proffil gweithgaredd in vitro ac in vivo addawol, nid oes unrhyw gyfansawdd IPC farnesylated wedi'i brofi'n glinigol ar gyfer gweithgaredd. Felly, fe wnaethom geisio pennu am y tro cyntaf weithgaredd IPC N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine (SFC) farnesylated mewn astudiaeth glinigol, a dechrau egluro ei fecanwaith gweithredu i egluro'r buddion hyn.
Adroddwyd bod moleciwlau IPC yn modiwleiddio GPCRs, derbynyddion tebyg i doll (TLRs), a signalau gama derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PAR-y) [30]; fodd bynnag, nid yw mecanwaith yr effeithiau gwrthlidiol hyn yn cael ei ddeall yn dda. Gan ddefnyddio celloedd endothelaidd microfasgwlaidd dermol, dangoswyd yn flaenorol bod AFC yn atal signalau llidiol GPCR purinergig (rhyddhau cytocin a achosir gan dderbynnydd ATP-P2Y)[31]. Ar ben hynny, dangoswyd bod SIG{9}} yn rheoli mynegiant marciwr hydradiad croen aquaporin 3 (AQP3) trwy'r llwybr kinase protein-activated mitogen / kinase allgellog a reoleiddir gan signal (MEK) [10]. Ar ben hynny, mae cyfansoddion IPC SIG-1273 a SIG-1459 yn rheoleiddio signalau derbynnydd TLR a T-cell (TCR), sy'n chwarae rhan bwysig yn pathogenesis acne a dermatitis atopig [11,12]. Yma, rydym yn dangos bod SFC yn modiwleiddio signalau GPCR-FPRL1 trwy rwystro rhyddhad pro-llidiol FPRL1 a achosir gan cathelicidin (LL-37) yn llwyddiannus mewn HDMECs. Trwy dargedu cyfryngwyr llidiol yn benodol a ryddhawyd gan HDMECs, gall SFC fod yn atalydd cryf o lid cronig, gan fod IL-6 yn chwarae rhan arwyddocaol mewn sawl mecanwaith ac anhwylderau croenol, gan gynnwys gwella clwyfau [32]. At hynny, mae LL-37 [33,34] wedi awgrymu bod cyfryngwyr llidiol sy'n deillio o gelloedd epithelial yn chwarae rhan mewn rosacea a soriasis, sy'n foleciwl effeithydd pwysig yn y clefydau croen hyn, yn ogystal â dermatitis atopig[20]. ]. Fel yr adroddir yma, mae cyffuriau gwrthlidiol rosacea metronidazole (IC=o=14 uM) ac asid azelaic (IC50 =100 uM), yn ogystal â thriniaeth dermatitis atopig FK{{37} } (IC50 =1 uM), lleihau LL-37-FPRL{1-rhyddhau cytocin a achosir gyda gwahanol nerthoedd. Mae SFC yn dangos cryfder tebyg i FK-506, yn perfformio'n well na chyfansoddion cyffuriau rosacea, ac yn atal rhyddhau ROS a achosir gan FPRL (Ffigur 1A) o niwtroffiliau. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos gallu moleciwlau IPC i ryngweithio ar sawl llwybr signalau gwahanol a mathau o gelloedd sy'n hanfodol ar gyfer llid y croen. I'r perwyl hwn, dros yr ~ 20 mlynedd diwethaf, mae TLR2 wedi dod i'r amlwg fel derbynnydd critigol mewn anhwylderau croen llidiol fel acne, rosacea, dermatitis atopig, ac eraill [27,{{{{{{{{{{{35-37}}})))]. Wedi'i fynegi yn ein croen, mae TLR2 yn rhan o'n llinell amddiffyn imiwnedd lletyol gyntaf mewn ymateb i bathogenau goresgynnol. Mae signalau TLR2 yn gweithio i fyny'r afon o'r GPCRs, TCR, a PPAR y dangoswyd yn flaenorol eu bod wedi'u modiwleiddio gan analogau IPC. Mae'r canlyniadau a gyflwynir yma yn dangos bod SFC yn gallu atal rhyddhau PGN-TLR IL-8 a achosir gan NHEKs (Ffigur 2B), ac yn llwyddo i leihau rhyddhau TNF-a a achosir gan TPA mewn keratinocytes (Ffigur 2A). Mae TPA yn ysgogydd hysbys o brotein kinaseC (PKC), sydd hefyd yn chwarae rhan hanfodol mewn signalau GPCR. Felly, gall SFC hefyd atal yr ymateb signalau llidiol i lawr yr afon o ryddhad cytocin a achosir gan PKC mewn NHEKs.
Mae llid cronig yn chwaraewr allweddol wrth yrru clefyd y croen a heneiddio. Fel yr adroddwyd yma, yn ogystal ag atal signalau llidiol a achosir gan GPCR a TLR, mae SFC hefyd yn rhwystro llid a achosir gan UVB a UVA, yn ogystal â chynhyrchu MMP-1 mewn ffibroblastau, sy'n diraddio colagen ac yn cyflymu heneiddio'r croen [22]. Mae cynhyrchiant MP-1 yn cael ei reoleiddio drwy gynyddu gweithgarwch MAP kinase/AP-1 [38]. O ystyried gallu SFC i ddarparu gweithgaredd gwrthlidiol mewn keratinocytes a chelloedd endothelaidd, a straen ocsideiddiol araf a heneiddio ffotograffau mewn neutrophils a ffibroblastau dermol, rhagdybiwyd gennym y byddai sbectrwm eang gweithgaredd SFC o fudd i groen dynol o'i gymhwyso'n topig. Mae'r data clinigol a gyflwynir yma yn dangos bod 1 y cant o gel SFC yn lleihau crychau yn sylweddol, yn gwella hydradiad, gwead y croen, yn disgleirio'r croen, ac ymddangosiad croen iach yn gyffredinol yn well na'r cerbyd. Mae'r canlyniadau hyn yn arbennig o gyffrous, o ystyried bod y rhan fwyaf o astudiaethau clinigol cosmetig yn cael eu perfformio heb reolaeth cerbyd. At hynny, mae eiddo hybu iechyd croen SFC mewn rhai achosion yn dangos gwelliant sylweddol dros 5 y cant o niacinamide, cynhwysyn meincnod gwrth-heneiddio a gwrthlidiol cosmetig (Tabl 3). Er bod astudiaethau ychwanegol i'w cynnal o hyd i egluro ymhellach fecanwaith gweithredu SFC fel y mae'n ymwneud â llid y croen a heneiddio, rydym yn cynnig yma ragdybiaeth weithredol o sut mae SFC yn rhoi ei weithgareddau hybu iechyd croen gan reoleiddio sawl targed, gan gynnwys signalau TLR a GPCR. Ffigur 4). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod SFC yn gwella arwyddion heneiddio'n glinigol, a gall fod yn effeithiol wrth wella iechyd y croen a mynd i'r afael â sawl anhwylder dermol ymfflamychol.
Daw'r erthygl hon o Cosmetics 2021, 8, 110. https://doi.org/10.3390/cosmetics8040110 https://www.mdpi.com/journal/cosmetics
