Dyluniad nano-gyffuriau yn seiliedig ar briodweddau ffisiolegol Glutathione

Crynodeb:Mae Glutathione (GSH) yn ymwneud â swyddogaethau ffisiolegol pwysig y corff fel gwrthocsidydd hanfodol ac yn eu rheoleiddio. Mae GSH yn chwarae rhan bwysig yngwrth-ocsidiad, dadwenwyno, wrth heneiddio, gwella imiwnedd, agweithgaredd gwrth-tiwmor. Yma, yn seiliedig ar briodweddau ffisiolegol GSH mewn gwahanol glefydau, yn bennaf gan gynnwys ylleihad cryf o GSH, cynnwys GSH uchel mewn celloedd tiwmor, a'rDisbyddiad NADPH pan fydd GSSH yn cael ei ostwng i GSH, rydym yn adrodd yn helaeth ar egwyddorion dylunio, effaith, a phroblemau posibl amrywiolnano-gyffuriau mewn diabetes, cancr, afiechydon y system nerfol, chwilwyr fflwroleuol, delweddu, a bwyd. Mae'r astudiaethau hyn yn gwneud defnydd llawn o werth ffisiolegol a phatholegol GSH ac yn datblygu dulliau dylunio rhagorol onano-gyffuriaugysylltiedig â GSH, sy'n dangos yr arwyddocâd gwyddonol pwysig a'r gwerth cymhwysiad amlwg ar gyfer yr ymchwil clefydau cysylltiedig y mae GSH yn cymryd rhan ynddo neu'n ymateb iddo.

Geiriau allweddol:glutathione; eiddo ffisiolegol; nano-gyffuriau; adolygiad

Cliciwch Yma I Gael Cistanche Ar gyfer Gwrth-heneiddio

1. Strwythur Glutathione

Darganfuwyd Glutathione (GSH) gan Hopkins ym 1921 [1], ac mae'n gyfansoddyn tripeptid a ffurfiwyd o asid glutamig, cystein, a glycin trwy anwedd bond peptid. Ei enw cemegol yw -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine, a'r fformiwla moleciwlaidd yw C10H17O6SN3 [2]. Mae dau fath o glutathione, sef glutathione gostyngol (GSH) a glutathione ocsidiedig (GSSG). Mae strwythur GSH yn cynnwys grŵp lleihau gweithredol, sulfhydryl (-SH), sy'n hawdd ei ocsidio a'i ddadhydrogenu. Gall Glutathione peroxidase (GSH-Px) gataleiddio GSH i GSSG, tra gall glutathione reductase (GSH-R) ddefnyddio nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) i gataleiddio GSSG i GSH. Prif grŵp gweithredol GSSG yw bond disulfide (-SS-). Mae biosynthesis GSH yn cael ei reoli'n uniongyrchol gan y system synthase, yn hytrach nag fel y synthesis protein ar y ribosom [3-5]. Dangosir y strwythur penodol a'r weithdrefn synthesis yn Ffigur 1.

2. Swyddogaeth Ffisiolegol GSH

Mae GSH i'w gael ym mron pob cell o'r corff [6], ac mae'n cyflwyno'n eang mewn amrywiaeth o organau a meinweoedd hanfodol, megis gwaed, afu, ac arennau, lle mae'r afu a'r arennau yn brif synthetig, metabolig ac ysgarthus. organau GSH [7]. Yn gyffredinol, mae GSH yn chwarae rhan ffisiolegol bwysig mewn organebau, tra bod angen lleihau GSSG i GSH i gyflawni gweithgaredd ffisiolegol. Mae GSH yn cynnal swyddogaeth arferol y system imiwnedd ac mae ganddo effeithiau gwrthocsidiol a dadwenwyno amlwg. Ar ben hynny, mae strwythur unigryw GSH yn ei gwneud yn sborionwr radical rhydd amlwg yn y corff [8-10]. Felly, mae gan GSH fanteision rolau rhagorol mewn gwrth-heneiddio, gwella imiwnedd, a gweithgaredd gwrth-tiwmor [11-13]. Pan gynhyrchir swm bach o H2O2 yn y gell, mae GSH yn lleihau H2O2 i H2O gyda GSH-Px, tra'n cael ei ocsidio i GSSG. Mae GSSG yn derbyn H plus ac yn lleihau i GSH gyda GSH-R, fel y gall adwaith chwilota radicalau rhydd yn y corff barhau, sy'n amddiffyn strwythur a swyddogaeth cellbilen rhag ymyrraeth a difrod ocsidau [14]. Yn ogystal, mae gan GSH hefyd weithgaredd lleddfu ar feddwdod cynhyrfus niwronaidd [15], y gellir ei ddefnyddio i liniaru'r adweithiau gwenwynig ac ochr a achosir gan gemotherapi mewn cleifion â thiwmorau malaen [16].

Er bod GSH yn chwarae rhan bwysig mewn swyddogaethau ffisiolegol, mae cyfyngiadau sylweddol yn parhau, gan gynnwys ei anallu i dreiddio cellbilenni, ocsidiad hawdd, sefydlogrwydd gwael, a bioargaeledd isel, sy'n peryglu effeithiolrwydd y driniaeth mewn clefydau yn ddramatig. Mae nanotechnoleg yn dechnoleg cyflenwi cyffuriau newydd sy'n gwneud i'r sylwedd sy'n weithgar yn fiolegol wreiddio neu addasu ar y nano-ddeunyddiau yn bennaf trwy fethodolegau ffisegol, cemegol a chyfuniad arall. Gall nanoronynnau a ffurfiwyd trwy amgáu neu hunan-gynulliad nid yn unig amddiffyn gweithgaredd biolegol GSH ond hefyd wella ei sefydlogrwydd a'i fio-argaeledd. Yn ogystal, gellir defnyddio nodwedd gostyngiad cryf GSH yn y micro-amgylchedd i hollti nanoronynnau ymatebol rhydocs penodol er mwyn cyflawni effeithiau rhyddhau rheoledig a tharged cyffuriau. Felly, yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar wahân ar egwyddorion dylunio, effeithiau, a phroblemau posibl nano-gyffuriau amrywiol yn seiliedig ar eiddo ffisiolegol GSH mewn gwahanol glefydau. At hynny, mae heriau presennol a strategaethau yn y dyfodol ar gyfer datblygu nano-gyffuriau hefyd yn cael eu trafod o safbwynt cymhwyso ymarferol.

3. Systemau Cyflenwi Nano-Cyffuriau

Gyda'r buddsoddiad uchel a'r datblygiad cyflym yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae nanotechnoleg wedi'i chymhwyso ym mhob maes gwyddoniaeth a thechnoleg biofeddygol [17]. Yn yr un modd, mae nanotechnoleg yn darparu dull newydd o gyflenwi cyffuriau, yn enwedig cyflenwi cyffuriau wedi'u targedu. Mae systemau dosbarthu cyffuriau wedi'u targedu yn danfon cyffuriau dymunol i'r rhannau heintiedig ac yn lleihau dosbarthiad i feinweoedd neu gelloedd arferol [18]. Disgrifir manteision nanoronynnau fel systemau cyflenwi cyffuriau fel a ganlyn: (1) Hydoddi cyffuriau anhydawdd ac atal diraddio cyffuriau o'r corff; (2) ymestyn amser cylchrediad cyffuriau; (3) arddangos biocompatibility da a bioddiraddadwyedd; (4) yn meddu ar allu llwytho cyffuriau uchel a gwenwyndra isel; (4) dosbarthu cyffuriau yn ddetholus i dargedau therapiwtig, megis meinwe tiwmor, celloedd tiwmor, celloedd stromal sy'n gysylltiedig â thiwmor, ac is-organynnau [19]. Hyd yn hyn, mae nifer o ddeunyddiau megis polymerau, lipidau, a deunyddiau anorganig wedi'u datblygu a'u defnyddio fel cludwyr cyffuriau i reoli ymddygiad rhyddhau cyffuriau [20,21]. Yn ogystal, mae ysgogiad ymateb REDOX wedi'i werthfawrogi'n fawr wrth drin afiechyd ac fe'i defnyddir yn eang wrth gyflenwi cyffuriau nanofeddygol [22,23]. Mae potensial REDOX mewn micro-amgylcheddau yn aml-newidiol mewn gwahanol feinweoedd a gellir eu defnyddio i ddylunio systemau dosbarthu sy'n sensitif i REDOX. Felly, gall dylunio a gweithgynhyrchu nanoronynnau sy'n ymateb i glutathione fod yn ddull addawol ar gyfer cyflenwi cyffuriau wedi'u targedu [24].

4. Dyluniad Nano-Cyffuriau ar gyfer Diabetes yn Seiliedig ar Priodweddau Ffisiolegol GSH

4.1. Dyluniad Nano-Cyffuriau yn Seiliedig ar Rôl GSH mewn Straen Ocsidiol

Mae straen ocsideiddiol wedi'i gadarnhau fel pathogenesis pennaf ar gyfer diabetes, ac mae hyperglycemia yn ffactor risg sylfaenol ar gyfer hyrwyddo cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). Mae yna sawl math o ROS, megis radicalau rhydd anion superoxide (O2−), hydrogen perocsid (H2O2), radical hydroxyl (OH−), nitrogen deuocsid (NO2) a nitrig ocsid (NO), ac ati [25]. Mae cyfres o gwrthocsidyddion yn y corff arferol, yn cynnwys fitamin A, fitamin C, fitamin E, GSH, superoxide dismutase (SOD), GSH-Px, a GSH-R, ac ati, [26]. Yn eu plith, mae GSH yn aelod pwysig o wrthocsidydd mewndarddol y corff. Mae ganddo fanteision chwilota radicalau rhydd, lliniaru difrod a chynnal cydbwysedd rhydocs mewn celloedd [27]. Pan fydd radicalau rhydd yn ymosod ar y corff, gellir defnyddio GSH fel sborionwr radicalau rhydd yn uniongyrchol, cyd-swbstrad GSH-Px, cydffactor adwaith ensymatig, a chyfuniad o lawer o adweithiau mewndarddol i wella straen ocsideiddiol ac oedi. datblygiad diabetes [28].

Yn nodedig, mae llawer o ymchwilwyr wedi dylunio nano-gyffuriau ar gyfer trin diabetes a chymhlethdodau yn seiliedig ar rôl ffisiolegol GSH mewn straen ocsideiddiol. Dywedodd Wei Wang et al. [29] dyluniodd liposom gwrthocsidiol glutathione newydd (GSH-LIP) i'w gymhwyso i therapi neffropathi diabetig. Gallai GSH-LIP nid yn unig wella bio-argaeledd GSH, ond hefyd gael gwared ar y ROS gormodol a achosir gan straen ocsideiddiol a gwella'r gallu gwrthocsidiol. Roedd Xiao et al. Datblygodd [30] system ddosbarthu sy'n cynnwys Eudragit L100- enterig cystein/nanoronynnau glutathione gostyngol (Eul-cys/GSH NPs) ar gyfer rhoi inswlin drwy'r geg. Canfuwyd y gallai NPs Eul-cys / GSH hyrwyddo amsugno inswlin yn y coluddyn, ac ymestyn amser lleihau siwgr yn y gwaed, a awgrymodd y gallai NPs Eul-cys / GSH fod yn system gyflenwi addawol ar gyfer therapi diabetig. Y cynlluniau nano-gyffuriau uchod o GSH oedd bod cyffuriau'n cael eu crynhoi mewn ffosffolipidau neu ddeunyddiau amffiffilig, fel liposomau, a micelles, fel y dangosir yn Ffigur 2A. Mae Kuan et al. [31] dyluniodd y nanoronynnau magnetig wedi'u rhwymo â GSH a baratowyd trwy gysylltiad bond cofalent GSH a nanoronynnau. Roedd wedi nodi y gallai'r nanoronyn magnetig hwn sy'n rhwym i GSH gadw tua 87 y cant o weithgaredd ensymau a chael peptid tebyg i glwcagon-1, hormon peptid ar gyfer therapi diabetes math 2. Roedd y dyluniad hwn o nano-gyffuriau yn cyfuno SH mewn GSH â silla-NH2 trwy fond cofalent, fel y dangosir yn Ffigur 2B. Roedd Mottaghipisheh et al. [32] darganfod bod darnau S. marianum, B. vulgaris, a D. sophia sy'n cyfuno nanoronynnau CuO yn arddangos effaith benodol ar lygod mawr diabetig, a gallent leihau cynnwys GSH-Px yn sylweddol i atal ocsidiad GSH. Cyflogodd grŵp ymchwil Gurunathan [33] Au nanoronynnau (AuNPs) i drin diabetes a gwneud iawn am y bylchau yn system amddiffyn gwrthocsidiol y corff. Dangosodd y canlyniadau arbrofol fod lefelau GSH, superoxide dismutase (SOD), catalase a GSH-Px wedi cynyddu'n sylweddol mewn llygod mawr diabetig a gafodd eu trin ag AuNPs, trwy atal perocsidiad lipid a chynhyrchu ROS yn ystod hyperglycemia. Mae'r rhan fwyaf o'r nano-gyffuriau hyn yn ensymau nano gweithredol sy'n gweithredu'n uniongyrchol ar GSH neu GSH-Px i reoleiddio synthesis GSH, fel y dangosir yn Ffigur 2C.

Ffigur 2. Dyluniwyd nano-gyffuriau ar gyfer diabetes yn seiliedig ar GSH. (A) Cafodd GSH ei amgáu i mewn i cystein eudragit Enteric L100- i baratoi nanoronynnau glutathione gostyngol (NPs Eul-cys/GSH) [30]; (B) nanoronynnau magnetig wedi'u rhwymo â GSH (SPION@silica-NH2 ). Cafodd GSH ei adweithio ag anhydrid maleig i ffurfio nanoronynnau SPION@silica-GSH [31]; (C) delweddau microsgop electron trawsyrru o nanoronynnau CuO ac ensym Au nanoronynnau [32,33]

4.2. Dyluniad Nano-Cyffuriau yn Seiliedig ar Rôl GSH mewn Llwybr Polyol

Pan fydd crynodiad y glwcos yn y gwaed mewn diabetes yn cynyddu ac yn fwy na'r gallu metabolaidd arferol, mae llawer o glwcos yn cael ei fetaboli trwy'r llwybr polyol. Mae aldose reductase (AR) yn y llwybr polyol yn lleihau'r glwcos gormodol i sorbitol gan NADPH fel cofactor. Mae cryn dipyn o sorbitol yn cronni yn arwain at ormodedd o sorbitol yn y gell ac yn niweidio athreiddedd y gell oherwydd eu lipoffiligedd isel. Yn dilyn hynny, nid yw sorbitol yn treiddio i'r gellbilen, ac mae'n achosi chwyddo a rhwygo celloedd ymhellach, gan achosi cyfres o ddiabetes a datblygiad cymhlethdodau cronig [34-37]. Gall GSSH ddisbyddu NADPH a chael ei leihau i GSH gan GSH-R. Os yw synthesis GSH yn normal, neu os bydd dirywiad dramatig yn y GSH yn digwydd, mae'r defnydd o NADPH yn sicr o gynyddu [21]. Felly, mae'r llwybr polyol yn cael ei wrthdroi i atal cynhyrchu sorbitol, sy'n darparu targed newydd ar gyfer atal a lleddfu diabetes (Ffigur 3A).

Trwy gystadlu am NADPH gyda GSH-R ac felly arwain at lai o GSH, mae'r llwybr polyol yn cynyddu tueddiad i straen ocsideiddiol mewngellol. Mae Wang et al. [29] paratôdd liposomau GSH gwrthocsidiol newydd (GSH-LIP) a gymhwyswyd wrth therapi neffropathi diabetig. Nododd fod GSH-LIP i bob pwrpas wedi disbyddu NADPH i rwystro'r llwybr polyol, a lleddfu neffropathi diabetig yn ddramatig, a oedd yn darparu sail ddamcaniaethol newydd ar gyfer yr ymchwil nano-gyffuriau mewn therapi neffropathi diabetig.

5. Dyluniad Nano-Cyffuriau ar gyfer Tiwmor yn Seiliedig ar Priodweddau Ffisiolegol GSH

5.1. Nanoronynnau Gweithredu Mecanweithiau Cyflawni Targedu Tiwmor

5.1.1. Targedu Goddefol

Mae targedu goddefol yn dibynnu'n bennaf ar ei faint nanomedr a'r strwythur microfasgwlaidd ar safle'r tiwmor. O'i gymharu â meinweoedd arferol, mae gan y rhan fwyaf o feinweoedd tiwmor ailfodelu fasgwlaidd anghyflawn oherwydd twf a metaboledd egnïol, gyda bwlch o 10-1000 nm rhwng endotheliwm fasgwlaidd. Felly, gall nanoronynnau o'r maint cyfatebol gyrraedd meinweoedd tiwmor trwy gylchrediad gwaed ac fe'u cyfoethogir mewn meinweoedd tiwmor trwy'r effaith athreiddedd a chadw gwell (EPR) [38]. Yn gyffredinol, credir bod nanoronynnau 10-100 nm yn cael effaith EPR well [39]. Ar y llaw arall, gall cyflwr twf a dwysedd endothelaidd fasgwlaidd mewn ardaloedd tiwmor hefyd effeithio ar yr effaith EPR [40].

5.1.2. Targedu Gweithredol

Er mwyn gwella ymhellach y nifer sy'n cymryd celloedd tiwmor yn y system cyflenwi nano-gyffuriau, gellir addasu wyneb y nanoronynnau â ligandau wedi'u targedu'n weithredol, fel y gallant fynd i mewn i gelloedd trwy endocytosis derbynnydd-ligand-mediated trwy adnabod derbynyddion penodol ar y arwyneb celloedd tiwmor [41]. O'i gymharu â thargedu goddefol, mae gan nanoronynnau targedu gweithredol benodolrwydd cryfach a gallant gynyddu'n sylweddol y crynodiad cyffuriau mewngellol mewn celloedd tiwmor [42].

5.1.3. System Cyflenwi Nano-Cyffuriau Ymatebol i Tiwmor Micro-amgylchedd

O'i gymharu â meinweoedd arferol, mae meinweoedd tiwmor, a chelloedd yn cyflwyno nodweddion unigryw'r micro-amgylchedd, yn bennaf yn adlewyrchu'r agweddau canlynol [43]: (1) gwerth pH: mae amgylchedd y tiwmor yn wan asidig, pH 6.5-7.0. Mae gan gynhwysiant celloedd tiwmor neu lysosomau pH is o 4.0–6.0 [44]; (2) mae celloedd tiwmor yn cyflwyno amgylchedd gostyngol lle gall crynodiad glutathione gyrraedd 1-10 mM, sydd 100-1000 gwaith nag amgylchedd y gwaed [45]; (3) mae mitocondria o gelloedd tiwmor yn cyflwyno amgylchedd ocsideiddiol, lle gall y crynodiad o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) gyrraedd lefel mM [46]. System gyflenwi nano-gyffuriau sy'n ymateb i pH: mae newid priodweddau'r corff o dan ysgogiad pH yn gwneud i'r nanoronynnau ddadbolymeru i gyflawni pwrpas cyflenwi cyffuriau wedi'u targedu mewn celloedd tiwmor [47]. System darparu nano-gyffuriau gostyngol: yn ôl y gwahaniaeth crynodiad rhwng GSH mewn celloedd tiwmor a meinweoedd arferol, mae deunyddiau nano-gludwyr sy'n sensitif i ostyngiad wedi'u cynllunio. Gall GSH mewngellol leihau bondiau disulfifid neu ddad-seleniwm sydd wedi'u cynnwys yn y deunydd cludo a'u torri, gan achosi newidiadau syfrdanol i briodweddau'r cludwr a rhyddhau'r cyffuriau sydd wedi'u hamgáu [48].

5.2. Dyluniad Nano-Cyffuriau yn Seiliedig ar Ddisbyddiad NADPH yn ystod Gostyngiad GSSG mewn Ferroptosis

Mae Ferroptosis yn llwybr marwolaeth celloedd wedi'i raglennu sy'n cynnwys homeostasis haearn a rhydocs wedi'i newid. Credir yn gyffredinol mai arbennigrwydd ferroptosis yw'r casgliad o ROS sy'n dibynnu ar haearn, gan arwain at berocsidiad lipid a marwolaeth celloedd [49]. Ar ben hynny, mae ferroptosis hefyd yn dangos dirywiad rheoleiddio ensym craidd GPX4 yn y system gwrthocsidiol (system glutathione). Bydd y perocsidau lipid yn cael eu sborion gan GPX4. Os caiff gweithgaredd GPX4 ei atal, bydd mwy o berocsidau lipid yn cael eu cynhyrchu gan arwain at anghydbwysedd ocsideiddiol a digwyddiad ferroptosis [50]. Felly, mae ataliad GPX4 neu fodiwleiddio biosynthesis GSH i leihau gweithgaredd GPX4 yn ddau ddull nodweddiadol ar gyfer sefydlu ferroptosis. Mae GSSG yn cael ei ostwng i GSH gyda GSH-R ac yn defnyddio NADPH. Mae NADPH yn asiant lleihau mewngellol hanfodol ar gyfer dileu hydroperocsidau lipid, a phan fydd nam ar y prosesau hyn, mae ferroptosis yn cael ei sbarduno [51]. Yn ogystal, mecanwaith arall o ferroptosis yw asid arachidonic / asid adrenig (AA / AdA), lle mae cronni PE-AA-OOH yn arwydd ymddangosiadol arall o ferroptosis. Mae'n werth nodi bod cronni PE-AA-OOH mewn celloedd yn dibynnu ar weithgaredd GPX4, a gellir ocsideiddio PE-AA-OOH i PE-AA-OH ym mhresenoldeb GPX4 [52-54]. Felly, mae disbyddiad NADPH, PE-AA-OOH gormodol, a diffyg GPX4 yn cael eu cynnig yn gyffredinol fel prif nodweddion ferroptosis ysgogedig [55-57], fel y dangosir yn Ffigur 3B.

Ffigur 3. Pathogenesis GSH sy'n ymwneud â: (A) mecanwaith y llwybr polyol [21]; (B) y mecanwaith o ferroptosis [58].

Mae Wang et al. [58] dyluniodd y cysylltydd azobensen gyda polypeptid cyfun nitroimidazole (DHM@RSL3), a holltodd o dan amgylchedd anaerobig. Aeth nano-micelles DHM@RSL3 i mewn i'r celloedd a hollti i ryddhau RSL3, math o atalydd GPX4. Yn y cyfamser, mae azobenzene yn disbyddu NADPH, cydensym allweddol yn y synthesis o GSH a Trx(SH)2, gan arwain at leihau cynnwys GSH a Trx(SH)2, a chymell ferroptosis yn ddeuol i hyrwyddo apoptosis celloedd tiwmor. Mae Zhao et al. [59] paratôdd inducer fflworoleuedd FL haearn RSL3, a gafodd ei grynhoi mewn micelles i dargedu GPX4. Mewn modelau celloedd adenocarcinoma ofarïaidd dynol sy'n gwrthsefyll cyffuriau, canfuwyd bod micelles RSL3 30 gwaith yn wenwynig na'r micelles rheoli gweithredol. Mae hyn yn bennaf oherwydd gostyngiad mewn GSH, sy'n gwella gallu RSL3 i gymell ferroptosis.

5.3. Dyluniad Nano-Cyffuriau yn Seiliedig ar Gallu Gostyngol GSH mewn Microamgylchedd Tiwmor

5.3.1. Theori Redox-Sensitif mewn System Cyflenwi Nano-Cyffuriau

Ystyrir mai GSH yw'r byffer rhydocs mercaptan-disulfide cynradd fel asiant lleihau mewn celloedd [60,61]. Dim ond 0.1 y cant i 1 y cant o'r hyn sydd mewn celloedd yw crynodiad GSH yn y gwaed [62], felly gwaed fel arfer yw'r amgylchedd lle mae GSH yn llai o adweithiau rhydocs cyfryngol. Fodd bynnag, nodweddir celloedd tiwmor fel metaboledd tiwmor annormal a lefel GSH uchel pan gynhyrchir straen ocsideiddiol, ac mae'r crynodiad GSH cytosolig mewn celloedd tiwmor (2-20 mmol · L −1 ) 1000 gwaith yn uwch na'r hyn mewn celloedd arferol, gan arwain at amgylchedd lleihaol cryf [63,64]. Mae'r gwahaniaeth eithafol hwn mewn crynodiad yn gwneud GSH yn sbardun rhydocs yn y system cyflenwi cyffuriau. Felly, mae system gyflenwi nano-gyffuriau wedi'i thargedu sy'n sensitif i redox wedi dod i'r amlwg, a'i brif nodwedd ddylunio yw cyflwyno bondiau cemegol ymatebol yn asgwrn cefn y cludwr, y gadwyn ochr neu'r asiant croesgysylltu. Ar ben hynny, mae'r bondiau cemegol hyn yn gymharol sefydlog yn amgylchedd arferol y corff dynol gan gynnwys gwaed a meinwe, ond maent yn hawdd cael adweithiau rhydocs gyda chrynodiadau uchel o GSH, gan arwain at holltiad bondiau cemegol i ryddhau cyffuriau, a chyflawni cyflenwad cywir. o gyffuriau mewn celloedd tiwmor [65,66].

5.3.2. Bondiau Cemegol sy'n Adweithio â GSH

Mae'r bondiau cemegol sy'n sensitif i redox yn chwarae rhan hanfodol yn y system dosbarthu nano-gyffuriau wedi'u targedu sy'n sensitif i redox, sy'n cyfateb i newid y system ddosbarthu ac yn effeithio'n uniongyrchol ar ryddhau cyffuriau. Mae yna rai bondiau cemegol cyffredin sy'n sensitif i redocs, megis bond disulfide (-SS-), bond mono thioether (-S-), bond cyfun -Pt-O-, bond cyfunedig diselenide (-Se-Se-) , y bond cyfun o -Se-N-, bond seleniwm mono (-Se-). Yn eu plith, mae'r bond disulfide wedi'i ddefnyddio'n helaeth i ddatblygu system darparu cyffuriau lleihau-ymatebol ar gyfer therapi canser. Dangosir mathau a nodweddion bondiau cemegol cyffredin sy'n sensitif i redocs yn Nhabl 1.

5.3.3. Dyluniad Nano-Cyffuriau yn Seiliedig ar Fondiau Cemegol Gwahanol Nano-Cyffuriau gyda SS

Bond disulffidide (SS) yw un o'r bondiau sensitifrwydd lleihau GSH mwyaf cyffredin, a'r prif ddull o gyflwyno -SS- yw dylunio prodrugs gyda bondiau redox-sensitif. Mae Shao et al. [67] cyfuno camptothecin a chlorambucil yn llwyddiannus trwy fondiau disulfide i ddylunio prodrug cyfun newydd. O dan grynodiadau uchel o GSH mewn celloedd tiwmor, mae'r bondiau disulfide yn cael eu dinistrio ac yn rhyddhau'r ddau gyffur gwrthganser hyn i bob pwrpas. O'i gymharu â chyffur gwrthganser sengl, gall dau gyffur gwrthganser nid yn unig ladd celloedd tiwmor yn effeithiol, ond hefyd yn arbennig leihau'r sgîl-effeithiau andwyol ar gelloedd arferol (Ffigur 4A). Mae Khorsand et al. [68] dyluniodd y micelles diraddiadwy sy'n ymateb i thiol sy'n cynnwys bloc polymer methacrylate â label disulfide crog (PHMSsEt) a bloc poly (ethylen ocsid) (PEO) hydroffilig. Mae'r bond disulfide yn PEO-b-PHMssEt yn cael ei hollti o dan weithred GSH, gan arwain at ansefydlogrwydd y micelles hunan-ymgynnull. Newidiodd yr ansefydlogrwydd micelle hwn a ysgogwyd gan GSH eu dosbarthiad maint a ffurfio agregau mawr, a thrwy hynny wella rhyddhau cyffuriau gwrthganser wedi'u crynhoi a darparu cymwysiadau dosbarthu cyffuriau amlswyddogaethol (Ffigur 4B). Mae Sun et al. [69] paratowyd nanoronynnau PTX-SS CIT gyda sensitifrwydd rhydocs deuol uwch, rhyddhau cyffuriau tiwmor-benodol yn gyflymach, a gweithgaredd gwrth-tiwmor cryfach (Ffigur 4C). Roedd Luo et al. [70] dyluniodd y cyfuniadau rhydocs-ymatebol newydd trwy bontio PTX ac OA â bond disulfide (PTX-SS-OA). Dangosodd nanoronynnau PTX SS-OA ragoriaeth amlwg dros y ddau taxol a PTX-OA, a diflannodd y tiwmor bron yn gyfan gwbl mewn llygod ar ôl y driniaeth gan nanoronynnau (Ffigur 4D). At hynny, mae yna lawer o ddyluniadau nano-gyffuriau ar gyfer therapi gwrth-tiwmor yn seiliedig ar fondiau disulfifid [71,72], sy'n darparu persbectif addawol ar gyfer dyluniad y system cyflenwi nano-gyffuriau.

Ffigur 4. Dyluniad sgematig o wahanol gyffuriau gwrthganser ymatebol GSH gyda bond disulfifid. (A) Camptothecin a chlorambucil wedi'u cyfuno â chyffuriau gwrthganser supramoleciwlaidd bond disulfifid (SS). Holltiad nanoronynnau i CPT gyda GSH [67]; (B) GSH-ymatebol diraddiadwy PEO-b micelles PHMssEt. holltiad PEO-b-PHMssEt i PEO-b-PHMSH gyda GSH [68]; (C) y disulfifid bond-pontio prodrugs PTX-SS-CIT holltiad i gyfansoddion gwahanol gyda GSH [60]; (D) redocs ymatebol cyfun trwy bontio PTX ac OA gyda bond desulffidide (PTX-SS-OA). Holltiad PTX-SS-OA i PTX gyda GSH [70].''

Gofynnwch am fwy:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: ynghyd â 86 15292862950