Chwistrelliadau Trwynol Ar Gyfer Trin COVID-19: Nodyn Gwyddonol
Dec 04, 2023
Haniaethol
Mae rheolaeth glinigol o COVID{0}} wedi bod yn dasg frawychus. Oherwydd diffyg triniaeth benodol, mae brechlynnau wedi'u hystyried fel y llinell amddiffyn gyntaf. Ymatebion cynhenid ac imiwnedd systemig cyfryngol, gan gynnwys gwrthgyrff serwm, fu prif ffocws bron pob astudiaeth o'r ymateb imiwn i COVID-19. Fodd bynnag, oherwydd yr anawsterau a wynebwyd gan y llwybr confensiynol, daeth llwybrau amgen ar gyfer proffylacsis a therapi yn angen yr awr. Y safle cyntaf y mae SARS-CoV-2 wedi meddiannu yw'r llwybr anadlol uchaf. Mae brechlynnau trwynol eisoes mewn cyfnodau datblygu gwahanol. Ar wahân i ddibenion proffylactig, gellir manteisio ar imiwnedd mwcosol at ddibenion therapiwtig hefyd. Mae'r llwybr trwynol ar gyfer cyflenwi cyffuriau yn cynnig llawer o fanteision dros y llwybr confensiynol. Yn ogystal â chynnig danfoniad heb nodwydd, gallant fod yn hunan-weinyddol. Maent yn cyflwyno llai o faich logistaidd gan nad oes angen rheweiddio. Mae'r erthygl bresennol yn canolbwyntio ar wahanol agweddau ar chwistrell trwyn ar gyfer dileu COVID-19.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Geiriau allweddol
SARS-CoV-2 · Imiwnedd · Llwybr trwynol · Brechlyn trwynol · Chwistrell trwynol · Treialon clinigol · Dyfeisiau
Rhagymadrodd
Ym mis Rhagfyr 2019, adroddwyd am achosion o niwmonia o darddiad anhysbys yn Wuhan, Tsieina, a nodwyd eu bod yn coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol-2 (SARS CoV-2). Oherwydd trosglwyddiad eang SARS CoV-2 ynghyd â miloedd o farwolaethau, datganodd Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) ei fod yn bandemig ar Fawrth 12, 2020. Y clefyd a achoswyd gan firws SARS-CoV oedd clefyd coronafeirws a enwyd-2019 (COVID-19) [1, 2]. Hyd at fis Rhagfyr 2019, roedd cyfanswm o chwe straen coronafirysau (CoV) wedi'u nodi i heintio bodau dynol, gan arwain at salwch anadlol. Yn gyffredinol, roedd y CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63, a HKU1 yn achosi mân afiechydon anadlol uwch gyda heintiau arwyddocaol achlysurol mewn babanod, plant iau, ynghyd â phobl oedrannus [3]. Fodd bynnag, mae SARS-CoV a coronafirws Syndrom Anadlol y Dwyrain Canol (MERS-CoV), yn heintio'r llwybr anadlol isaf gan arwain at salwch anadlol difrifol sy'n bygwth bywyd mewn pobl. Mae'n hysbys bod SARS-CoV a MERS-CoV wedi'u trosglwyddo o ystlumod i civets palmwydd, camelod dromedary, ac wedi hynny i fodau dynol [4].
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Oherwydd y gyfradd treiglo a throsglwyddo cyflym o CoVs, mae angen diweddaru'r meddyginiaethau a'r brechlynnau sydd ar gael yn gyson wrth i effeithiolrwydd niwtraliad gwrthgyrff leihau'n ddramatig gyda phob amrywiad newydd. Mae'n hysbys bod firysau RNA yn treiglo ar gyfraddau uwch o gymharu â firysau DNA. Mae adroddiadau cyson am sawl mwtaniad o fewn genyn protein pigyn SARS CoV-2 [5]. Mae'r rhwyddineb y gall SARS-CoV-2 ledaenu o un gwesteiwr i'r llall yn rhoi cyfleoedd pellach iddo dreiglo. Gwybodaeth am gymhorthion dilyniannu wrth ddod o hyd i amrywiadau a threigladau SARS-CoV-2 sydd newydd eu datblygu a allai fod yn gysylltiedig ag addasiadau yn y nodweddion firaol. O ran y senario presennol o COVID-19, y dull mwyaf addawol o ddileu'r firws yw atal y firws rhag cael ei drosglwyddo drwy imiwnedd a gaffaelwyd yn y gymuned drwy roi brechlynnau COVID-19 [6]. Mae'r fenter ar gyfer datblygu brechlyn yng nghyfnod pandemig COVID-19 wedi bod yn eithriadol o ran maint, cyflymder, a rhwydwaith dosbarthu o gymharu â brechlynnau traddodiadol [7]. Mae categorïau brechlynnau COVID-19 yn perthyn i bedwar categori - firysau cyfan, brechlynnau sy'n seiliedig ar broteinau, fectorau firaol, a brechlynnau sy'n seiliedig ar asid niwclëig [8]. Fodd bynnag, erys llawer o ansicrwydd ynghylch datblygiad brechlyn COVID-19 cyflymach ar hyn o bryd. Mae cynhyrchu mwy ar y brechlyn COVID-19 wedi bod yn heriol. Mae oes silff fer ac amodau storio tymheredd penodol hefyd yn broblem gyda brechlynnau. Mae'n anodd dilyn capasiti cyfyngedig y system cadwyn oer ar gyfer storio brechlynnau [9]. O'r herwydd, gellir defnyddio rhagor o offer brechu fel nodwyddau a chwistrellau i gyfyngu ar gyflenwad y brechlyn. Mae nifer y dosau y gall ffiol eu cynnig yn dibynnu ar y cyfuniad nodwydd chwistrell, sgiliau brechwyr, ac ati. Gall ansicrwydd ynghylch nifer y dosau fod yn her wrth drefnu ymgyrchoedd brechu. Mae'r galw am frechlynnau COVID-19 wedi bod yn fwy na'r cyflenwad, ond gallai amrywiad yn y galw arwain at wastraffu dosau brechlyn. Gellir nodi llawer o achosion lle mae brechlynnau'n cael eu taflu wrth i lai o ymgeiswyr nag a ragwelwyd ddod i dderbyn brechlynnau [8].
Mae amharodrwydd i gael brechlyn yn un o'r ffactorau sy'n dylanwadu ar amrywioldeb galw. Yn unol â'r arolwg a gynhaliwyd gan Yigit et al., gellir priodoli petruster brechlyn i amrywiol ffactorau cymdeithasol, gwleidyddol, economaidd, crefyddol a diwylliannol. Datgelodd yr astudiaeth hefyd duedd y cyfranogwyr tuag at frechlynnau domestig o gymharu â thramor [10]. Fel sy'n amlwg o'r llenyddiaeth, rhai o'r rhesymau dros amharodrwydd brechlyn yw amheuaeth o fuddion brechlyn, canlyniadau nas rhagwelwyd yn y dyfodol, tuedd tuag at imiwnedd naturiol, ac ati. Ar wahân i amharodrwydd, mae blinder brechu hefyd yn un o'r rhesymau gan fod brechlynnau'n cael eu gweinyddu mewn dosau lluosog. Mae cost brechiadau yn rhwystr arall sy'n cyfyngu ar y galw am frechlynnau. Yn unol â'r arolwg gan Tagoe ac ymchwilwyr, mae ymgyrch frechu COVID-19 (oherwydd costau uwch) wedi'i chyfyngu mewn sawl ffordd i wledydd incwm canolig is [11]. Gall diffyg cydgysylltu, telathrebu gwael, a chysylltedd rhyngrwyd wrth ddosbarthu a monitro brechlynnau fod yn rhwystr i fonitro rhaglenni brechu yn wael. Gan fod yn rhaid chwistrellu'r brechlynnau, mae angen staff hyfforddedig ac, o'r herwydd, mae nifer annigonol o ddarparwyr iechyd hyfforddedig wedi bod yn rhwystr arall i gyflenwi brechlynnau [12]. O ystyried y problemau gyda brechlynnau chwistrelladwy a'r llwythi firaol uchaf SARS-CoV-2 yn y ceudod llafar, mae chwistrellau trwyn neu geg yn darparu dewis arall addawol i leihau trosglwyddiad llwyth firaol heintus [13]. Yma, rydym yn adolygu'r defnydd o chwistrellau trwynol yn y farchnad ar hyn o bryd a allai fod yn ddefnyddiol wrth anactifadu SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Llwybr trwynol ar gyfer rheoli COVID-19
Yr epitheliwm trwynol yw prif safle haint SARS-CoV-2, sy'n ymledu ymhellach i'r llwybr anadlol lle canfyddir llwyth firaol uchel [14, 15]. Mae celloedd trwynol y niwroepitheliwm arogleuol yn cynnwys llawer iawn o brotein ensymau trosi angiotensin 2 (ACE2), sydd 200 i 700 gwaith yn fwy na chelloedd trwynol eraill [16]. Gall brechiad trwynol ddarparu imiwnedd mewn organau mwcosaidd pell. Mae brechiad trwynol yn atal pathogenau rhag mynd i mewn i'r corff trwy gynhyrchu ymateb imiwn penodol yn y meinwe mwcosol. Mae imiwnedd mwcosaidd y ceudod trwynol yn cael ei achosi mewn meinweoedd lymffoid sy'n gysylltiedig â thrwynol [17], sy'n system imiwnedd mwcosaidd drefnus, sy'n cynnwys lymffocytau B a T a chelloedd sy'n cyflwyno antigen [18]. Mae haen epithelial sy'n cynnwys celloedd cof (M), sy'n dangos rôl hanfodol mewn amlyncu antigen o'r mwcosa, yn amddiffyn y system imiwnedd mwcosol hon. Mae hyn yn helpu i amsugno'r brechlyn yn gyflym i'r system gylchrediad gwaed ac yn gwella ei effeithiolrwydd [19-21]. Mewn treialon clinigol cam dynol I a II, dangoswyd bod gwrthgyrff monoclonaidd isoteip-niwtralaidd IgG1 a weinyddir yn fewnwythiennol â threiddiad aneffeithlon i feinweoedd mwcosaidd [22]. Roedd titers gwrthgyrff yn yr ysgyfaint 200-500 gwaith yn is o gymharu â'r rhai yn y serwm [23]. Ni chyflawnodd gweinyddiaeth fewnwythiennol dos uchel o wrthgyrff monoclonaidd isoteip-niwtralaidd IgG1 hefyd effaith gwrthfeirysol effeithlon ar y llwybr anadlol. Mae rhoi cyffuriau mewnwythiennol yn arwain at wanhau crynodiad cyffuriau yn y plasma [24]. Ar gyfer trin heintiau firaol mwcosaidd, mae gweinyddu mwcosaidd yn ddewis arall posibl i drwyth mewnwythiennol. Mae gwrthgyrff a weinyddir mewn trwynol yn targedu'r system resbiradol yn bennaf, gyda chylchrediad hirdymor yn y ceudod trwynol a'r ysgyfaint [14, 25]. Yn ystod yr achosion o glefydau heintus iawn, gall gweithwyr proffesiynol perthynol i iechyd fel fferyllwyr neu nyrsys wneud brechiadau torfol os dewisir llwybrau mwcosaidd ymledol fel llwybrau mewn trwynol fel dull brechu heb nodwydd. Mae brechlynnau ar ffurf hylifau a fformiwleiddiadau powdr sych yn ymarferol i'w rhoi trwy'r llwybr intranasal. Nid oes gan fformwleiddiadau o'r fath unrhyw faterion cludiant a gwastraff ac maent yn parhau'n gymharol sefydlog heb ofynion cadwyn oer. Mae nifer o ficrofili yn bresennol mewn pilenni mwcosaidd trwynol, gan gynyddu'r arwynebedd a'r cyflenwad gwaed ar gyfer amsugno, gan arwain at ymateb imiwn cyflym [26]. Gellir sicrhau cydymffurfiad da gan gleifion oherwydd rhwyddineb gweinyddu, cost fforddiadwy, a hwylustod gwaredu. Gyda gweinyddu mewn trwynol, gellir cyflawni'r crynodiad cyffuriau a ddymunir yn y system nerfol ganolog trwy'r plât cribriform mandyllog, sef asgwrn mandyllog anatomegol sy'n bresennol yn y ceudod trwynol uchaf. Yn ogystal, pan fydd cyffur yn cael ei chwistrellu i'r hylif serebro-sbinol, mae fili arachnoid sy'n draenio i'r cylchrediad gwythiennol yn lleihau crynodiad y cyffur. Felly, mae rhoi cyffuriau mewn trwynol yn fanteisiol yng nghyflwyniadau niwrolegol COVID-19. Mae nifer o fanteision eraill a gynigir yn rhydd o sgîl-effeithiau systemig, danfoniad cyffuriau wedi'i dargedu i'r system nerfol ganolog, dim draeniad gwythiennol na gwanhad mewn plasma a thrwy hynny ostwng y dos, danfoniad ar ffurf anwedd i gyrraedd y plât cribriform mandyllog, gan gynnal cyfanrwydd y gwaed. – rhwystr yr ymennydd [27].
Rôl IgA ac IgG cyfrinachol ar gyfer sterileiddio'r llwybr anadlol
Mae'r digwyddiad cychwynnol yn pathogenesis salwch anadlol llidiol yn cael ei ysgogi gan gynnydd mewn proteas bacteriol IgA1, sy'n amharu ar y rhwystr imiwnedd mwcosaidd trwynol mewn rhanbarth penodol. [28, 29]. I ddechrau, mae gwrthgyrff IgA polymerig lleol yn cael eu secretu, sy'n rhwystro rhwymiad y pathogen i'r derbynyddion epithelial trwynol [21]. Ar yr un pryd, mae'r celloedd dendritig llawn antigen (DC) yn dod yn aeddfed ac yn mudo tuag at ardaloedd celloedd B ffoliglaidd a chell T rhyngfolliglaidd. Yma, maent yn datgelu celloedd T naïf cyfagos i antigenau, gan sbarduno imiwnedd cellog addasol [22]. Mae celloedd T actifedig a lymffoblastau B yn symud trwy'r llif gwaed ac yn cyfrannu at imiwnedd systemig ar ôl cael eu hactifadu gan antigenau. Yn ogystal, mae'r system imiwnedd mwcosol gyffredin, sy'n cysylltu safleoedd mwcosol anwythol â safleoedd efector, yn lledaenu celloedd imiwnedd preimio [30]. Mewn un astudiaeth, roedd gwrthgyrff IgG ddwywaith mor effeithiol nag IgA plasma yn erbyn protein pigyn SARS-CoV-2. Fodd bynnag, fel y prif fath o wrthgorff yn y nasopharyncs, roedd dimers IgA 15 gwaith yn fwy effeithiol yn erbyn yr un targed na monomerau IgA. Felly, gall IgA dimeric fod yn arbennig o ddefnyddiol ar gyfer effeithiolrwydd brechu ac atal yn erbyn SARS-CoV-2 [31].
Mae haint firaol celloedd epithelial yn y ffaryncs trwynol yn cychwyn fel rhyngweithiad rhwng parth rhwymo derbynyddion protein S ac ACE-2 [32-35]. Mae SARS-CoV-2 yn trosglwyddo i gelloedd epithelial eraill sy'n mynegi ACE-2, yn enwedig yn y perfedd a'r ysgyfaint. Mae'r meinweoedd hyn, sy'n cael eu categoreiddio fel nasopharyncs, perfedd, a meinweoedd lymffoid sy'n gysylltiedig â bronciol, yn llawn dop o gelloedd lymffoid. Mae'r meinweoedd lymffoid hyn yn cael eu targedu'n benodol gan frechlynnau wedi'u hanadlu, y dangoswyd eu bod yn fwy effeithlon wrth ladd SARS-CoV-2 [36]. Mae'r llwybrau anadlol uchaf ac isaf yn arddangos IgG sy'n deillio o blasma. Mae IgG yn achosi llid trwy gymell y system ategu, ffagosytau fel neutrophils a macroffagau, a chelloedd lladd naturiol (NK). Un o swyddogaethau hanfodol IgG yn y llwybr anadlol isaf yw ei weithred arbenigol yn erbyn bacteria neu antigenau. Mae IgG2 yn arbennig o arwyddocaol fel cronfa ddŵr ar gyfer gwrthgyrff yn erbyn nifer o facteria cyffredin sy'n achosi niwmonia. Mae gweithgaredd neu affinedd penodol gwrthgorff IgG ar gyfer micro-organebau yn achosi opsonization neu orchuddio'r micro-organeb ac yna rhyngweithio â'i rhaeadru cyflenwad. Mae'r rhain yn arwain at lysis, a allai ladd y microb yn uniongyrchol neu achosi macrophage alfeolaidd i ffagocytize a'i ddinistrio y tu mewn i'r gell. Gall y protein ategol C3b weithio fel opsonin ychwanegol sy'n gwella adlyniad ffagosyt i dderbynnydd pilen ac, o ganlyniad, yn hyrwyddo cymeriant gwrthgyrff. Gall y gwrthgorff opsonic hwn, sy'n cael ei amlyncu gan ffagosyt rhai o'r gell, hefyd helpu i ladd micro-organebau yn fewngellol. Gall gwrthgyrff o'r enw opsonin imiwn yn ogystal â darnau syrffactydd a ffibronectin o'r enw opsoninau nad ydynt yn imiwn [37-39]. O'i gymharu ag amsugno bacteria nad ydynt wedi'u gorchuddio neu heb eu gorchuddio, mae'r nifer phagocytig o facteria hyfyw sydd â chôt gwrthgorff IgG yn llawer uwch mewn macroffagau alfeolaidd [40].
Cylchred trwynol a chlefyd y trwyn
Y ceudod trwynol yw'r amddiffyniad cyntaf yn erbyn heintiau anadlol a hefyd cyfryngwr ar gyfer llwybr anadlu. Mae'r darnau trwynol yn gymesur ac yn cynnwys rhannau esgyrnog a chartilaginous. Mae'r falf trwynol, y rhan leiaf o'r tiwb trwynol, yn cynnal ymwrthedd llif aer trwynol. Mae innervation sympathetig a naws yn y sinwsoidau gwythiennol yn mynd ati i reoleiddio ehangder y ceudod trwynol. Y cylch trwynol (NC) yw'r mwcosa trwynol byrbwyll sy'n tagu a heb fod yn orlawn sy'n digwydd yn ystod y dydd, gyda mwcosa trwynol tagfeydd ar bob ochr ac yna mwcosa trwynol heb dagfeydd ar y gwrthwyneb. Dim ond mewn cleifion â septwm gwyro a rhinitis y gellir arsylwi NC [41]. Mae'r meinwe ceudwll gwythiennol yn submucosa y turbinate a'r septwm yn ymledu neu'n cyfyngu yn ystod y cylch trwynol. Mae'r llif aer trwy'r ddau ddarn trwynol fel arfer yn anwastad pan fo'r trwyn wedi'i heintio â haint firaol a phryd bynnag y mae'r corff mewn ystum supine a'r anghymesuredd yn dwysáu [42]. Mae pedwar math gwahanol o batrymau CC, sef clasurol (newidiadau tagfeydd/dadtagfeydd cilyddol, cyfanswm cyfaint cyson); paralel (tagfeydd/dadtagfeydd yn digwydd y tu mewn i geudodau trwynol ar yr un pryd); afreolaidd (newid cilyddol mewn cyfaint trwynol heb batrwm penodol a chyfanswm cyfaint trwynol cyson); ac acyclic (nid yw cyfanswm cyfaint trwynol mewn ffroenau yn wahanol) [43].
Clefyd trwynol
Cyfeirir at symptomau trwynol, gan gynnwys tisian, pruritus, rhinorrhoea, a thagfeydd trwynol fel rhinitis. Gwahanol fathau yw rhinitis alergaidd, rhinitis heintus, a rhinitis di-alergaidd, di-heintus [44].
Rhinitis heintus
Mae rhinitis firaol acíwt yn haint anadlol uchaf ac yn aml yn cael ei achosi gan rhinofeirws, coronafirysau, adenofirysau, ffliw, parainfluenza, firysau syncytial anadlol, ac enterofirysau. Mae gan y firysau hyn y gallu i ddinistrio cyffyrdd tynn o gelloedd epithelial, rhwygo eu haenau, mynd i mewn i gelloedd epithelial, a rheoleiddio gweithgaredd metabolaidd y gell letyol, gan ei ddefnyddio ar gyfer eu twf eu hunain ac arwain at necrosis y celloedd cynnal [44]. Pan fydd person yn profi haint y llwybr resbiradol uchaf (URTI), mae trwyn tagfeydd a newidiadau digymell a dwyochrog mewn ymwrthedd llwybr anadlu trwynol yn dod yn llawer amlycach. Mae'r ymwrthedd trwynol unochrog mewn cleifion URTI yn sylweddol fwy amlwg na'r ymwrthedd unochrog mewn unigolion iach. Oherwydd mwy o wrthwynebiad llwybr anadlu unochrog trwynol, mae'r darnau trwynol yn dod yn tagfeydd difrifol ac yn aml yn cau'n gwbl unochrog [41].
rhinitis alergaidd
Mae alergenau yn broteinau a geir mewn gronynnau yn yr awyr fel paill, gwiddon, carthion pryfed, dander anifeiliaid, a mowldiau sy'n achosi rhinitis alergaidd. Gall amrywiaeth o alergenau amgylcheddol sbarduno rhinitis alergaidd a nodweddir fel ymateb gorsensitifrwydd math I a chyfryngir gan IgE. Mae arwyddion rhinitis alergaidd yn cynnwys rhinorrhoea, tagfeydd trwynol, trwyn crafu, a thisian sy'n para mwy nag awr ar ddau ddiwrnod neu fwy yn olynol. Mae asthma a llid yr amrannau yn glefydau cyffredin sy'n gysylltiedig â rhinitis alergaidd. Dangoswyd bod rhinitis yn ymyrryd â mynegiant y CC. Mae llid y mwcosa trwynol yn achosi ymwrthedd i fasodilatiad fasgwlaidd ac felly'n cynyddu pwysau mewn sinwsoidau gan arwain at dagfeydd trwynol. Mae amlder y newidiadau cilyddol cyfnodol yn y llwybrau anadlu trwynol yn arwain at gynyddu tagfeydd trwynol unochrog; ymwrthedd yn codi yn ystod rhinitis alergaidd [44].
Rhinitis di-alergaidd
Nodweddir rhinitis di-alergaidd cronig gan golli haint endonasal a symptomau clinigol llidiol alergaidd systemig. Mae leinin mewnol trwynol llidus yn achosi symptomau fel rhwystr trwynol, rhinorrhoea (ar ôl hynny neu o'r blaen), tisian, neu gosi trwynol a elwir yn rhinitis cronig. Gellir categoreiddio cleifion sy'n dioddef o rinitis di-alergaidd fel rhinitis a achosir gan gyffuriau, a achosir gan hormonau, henaint neu geriatrig, rhinitis gustatory, galwedigaethol, idiopathig ac atroffig [44].
system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche
Chwistrell trwynol ar gyfer brechiad COVID-19
Ynghanol y pandemig COVID{0}}, cafodd sawl brechlyn mewngyhyrol eu datblygu, eu cymeradwyo a'u cyflwyno. Fodd bynnag, mae anfanteision i frechlynnau confensiynol, gan gynnwys anawsterau storio ac amharodrwydd ar gyfer llwybrau brechu nodwyddau. Gan mai'r trwyn yw safle cychwynnol y firws ar gyfer atgynhyrchu a throsglwyddo, gellir ystyried brechlynnau a anadlir trwy'r trwyn fel dewis arall addawol ar gyfer ysgogi imiwnedd. O'i gymharu â llwybrau confensiynol, gall y llwybr trwynol o weinyddu ysgogi ymatebion imiwn amserol a systemig [45]. Yn ogystal, byddai rhoi hwb uniongyrchol i imiwnedd yn y trwyn yn lleihau lledaeniad y firws i unigolion eraill. Gellid ystyried brechlynnau chwistrell trwyn fel opsiwn mwy fforddiadwy mewn gwledydd sy'n datblygu [46].
Rhwystrau i ddatblygiad brechlyn trwynol
Dylai brechlyn trwynol gynnwys antigenau i gael ymateb imiwn addasol penodol a symbylyddion imiwn, a all actifadu'r system imiwnedd gynhenid. At hynny, byddai angen dyfais ar gyfer cyflwyno cynnwys yn effeithiol. Er mwyn i'r brechlyn gael ei amsugno trwy'r haen mwcosaidd, mae angen i'r brechlyn trwynol oresgyn y rhwystr trwynol, hy, mwcosa gludiog a cilia. Mae clirio mwcociliary yn arwain at lai o amsugno brechlynnau. Mae'r brechlyn yn fwy tebygol o ysgogi ymatebion imiwn Th17 o'u rhoi'n fewnnasol, a allai rwystro dileu SARS-CoV-2 o'r ysgyfaint [45]. Rhwystr arall yw'r gofyniad am ddyfais ddosbarthu unigryw, a all osod rhwymedigaeth ariannol wrth lunio brechlynnau [47]. Yn ogystal, dylai cynnwys y brechlyn fod yn gydnaws â gwahanol sylweddau a ddefnyddir yn y brechlyn intranasal [48]. Er mwyn i frechlyn trwynol fod yn llwyddiannus, dylai allu mynd i'r afael â'r heriau uchod.
Cyflenwyr a systemau dosbarthu
Mae fformwleiddiadau brechlyn yn cynnwys amrywiol gyfryngau fel sefydlogwyr, cryoprotectants, gwrthfiotigau, ac ati, sy'n ategu imiwnogenigrwydd ac effeithiolrwydd brechlynnau. Yn ddiweddar, mae nanocarriers hefyd wedi'u hymgorffori yn dibynnu ar y math o fformiwleiddiad. O ran sefydlogrwydd brechlyn trwynol, mae tymheredd storio a pH yn hollbwysig. Mae sefydlogwyr yn helpu i wella thermosefydlogrwydd y brechlyn. Mae sefydlogwyr brechlyn trwynol a ddefnyddir yn eang yn arginine, gelatin mochyn hydrolyzed, monosodiwm glwtamad, gelatin, swcros, sorbitol, L-alanine, a tricine [49]. Mae rhai o'r cynorthwywyr mwcosaidd a gyflogir amlaf sy'n hyrwyddo imiwneiddio mwcosaidd, yn enwedig trwy'r llwybr intranasal, yn cynnwys enterotoxin gwres-labile, a-galactosyl ceramide (aGalCer) chitosan, a thocsin colera. Mae agonyddion derbynyddion tebyg i doll wedi'u hastudio fel cynorthwywyr mwcosaidd gan gynnwys monophosphoryl lipid A, lipopeptid sy'n actifadu macrophage, a cytosin-ffosffad-gwanîn [50].
Brechlynnau trwynol
Mae lactobacillus, probiotig a ddefnyddir yn gyffredin mewn eplesu iogwrt, wedi'i ddefnyddio fel modd dosbarthu antigen ar gyfer brechlynnau chwistrell trwyn. Mae'r dull hwn yn ysgogi ymatebion imiwn lleol gan leihau mynediad firaol ac atgynhyrchu [51]. Crynhoir nifer o frechlynnau chwistrell trwyn yn Nhabl 1 [52].
Chwistrell trwynol ar gyfer triniaeth COVID-19
Er gwaethaf y cyfraddau brechu cynyddol ledled y byd, nid yw'n ymddangos bod lledaeniad y firws wedi'i arafu fel y rhagwelwyd. Hyd yn oed ar ôl brechiad parenterol, mae'r trwyn yn debygol o barhau i fod yn ffynhonnell trosglwyddiad firaol heintus. Ar ben hynny, mae'r cyfraddau treiglo firaol uchel yn gwneud proffylacsis yn heriol. Ynghyd â phroffylacsis, mae triniaeth yr un mor arwyddocaol sy'n gyfyngedig [53]. Mae cyffuriau gwrthfeirysol fel hydroxychloroquine, remdesivir, lopinavir, ac asiantau ategol fel corticosteroidau, ac asid asgorbig yn cael eu defnyddio ar hyn o bryd. Mae'r cyffuriau hyn yn cael eu rhoi ar lafar neu drwy lwybrau mewnwythiennol. Oherwydd mai'r trwyn yw'r safle cyntaf i firws oresgyn, mae archwilio'r llwybr pwlmonaidd ar gyfer dosbarthu cyffuriau i reoli haint COVID-19 yn ddewis deniadol. Mae safle haint sylfaenol (llwybr anadlol uchaf a llwybrau anadlu pwlmonaidd canolog trwy gyswllt arwyneb neu ddyddodiad defnynnau wedi'u hanadlu), datblygiad COVID-19, a bioleg y llwybrau anadlu ysgyfeiniol yn adlewyrchu strategaeth adferol fwy credadwy ar gyfer trin COVID-19 [54]. Oherwydd mantais yr asiant danfon uniongyrchol i safle'r salwch sylfaenol, mae rhoi meddyginiaethau trwynol wedi denu llawer o sylw yn ddiweddar (Ffig. 1 a 2).
Ers degawdau, mae ffarmacoleg, gwenwyndra, yn ogystal â data ar ddiogelwch ar gyfer defnydd ocsid nitrig (NO) mewn pobl wedi bod yn hysbys. Mae NO yn gysylltiedig ag imiwnedd cynhenid, iachâd clwyfau, faswilediad, niwrodrosglwyddiad, ac angiogenesis. Mae NO yn cael ei ystyried yn ymgeisydd posibl yn erbyn SARS-CoV-2 fel y dangosir yn Ffig. 3 [55], gyda nifer o astudiaethau'n cael eu cynnal i bennu ei effeithiolrwydd fel opsiwn chwistrellu trwynol. Canfuwyd bod chwistrelliad trwynol nitrig ocsid (NONS) a weithgynhyrchir gan SaNOtize yn lleihau llwythi firaol COVID-19 i lefelau sylweddol mewn cleifion [56, 57]. Yn fwyaf diddorol, nodwyd bod NO yn atal dyblygu SARS-CoV trwy ddau ddull gweithredu gwahanol. NAC YDW, neu ei ddeilliadau wedi lleihau palmitoylation o brotein pigyn eginol (S), a gafodd effaith ar ymasiad y protein S i'w dderbynnydd cytras, ACE2. Yn ail, gostyngodd genhedlaeth RNA firaol yng nghamau cychwynnol atgynhyrchu firaol, a allai fod oherwydd effaith ar un neu'r ddau o'r proteasau cystein a amgodiwyd yn Orf1a o SARS-CoV [58]. Mae effaith anadliad NO a fasodilation pwlmonaidd yn cael ei hwyluso'n rhannol gan monoffosffad guanidine monophosphate cylchol cellog uchel (cGMP). Mae'r cGMP yn achosi ffosfforyleiddiad o'r sianeli calsiwm a thrwy hynny gynyddu'r nifer sy'n cael Ca2+. Mae hyn yn achosi faswilediad a mwy o ocsigen yn cael ei gymryd gan yr ysgyfaint [59]. Yn y DU, dangosodd SaNOtize, ynghyd ag Ymddiriedolaeth Sefydledig GIG Ysbytai Ashford a St Peter's a Gwasanaethau Patholeg Berkshire a Surrey, mewn treialon clinigol cam II dynol, fod chwistrelliad trwynol SaNOtize yn therapi gwrthfeirysol effeithiol, a oedd yn lleihau COVID{{15 }} lledaenu, lleihau ei hyd yn ogystal â difrifoldeb y symptomau. Mewn treial cam II ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo mewn 79 o achosion COVID-19 a gadarnhawyd, gostyngodd therapi cynnar SaNOtize titrau SARS-Cov yn fawr [60]. Profodd cleifion a dderbyniodd driniaeth gyda'r chwistrell trwyn ostyngiad cyffredinol mewn log firaol o 1.362 yn y 24 awr gychwynnol, sy'n cyfateb i ostyngiad o 95 y cant. Gostyngodd y llwyth firaol fwy na 99 y cant o fewn y 72 awr gyntaf. Ni adroddwyd am unrhyw effeithiau andwyol mewn gwahanol astudiaethau a oedd yn cynnwys 7000 o gyfranogwyr yn ymchwilio i'r feddyginiaeth hunan-weinyddol. Gall y chwistrell leihau heintiad - y lefel trosglwyddo o unigolyn heintiedig i berson heb ei heintio - yn ogystal â darparu gofal gwrthfeirysol yng nghamau cychwynnol yr haint yn ogystal ag i eraill, sydd heb ei frechu o hyd [61].
manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd
Chwistrell trwynol hydroxypropyl methylcellulose
Ymgeisydd arall a archwiliwyd ar gyfer gweinyddu fel y chwistrell trwynol yw cellwlos deilliadol-hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), a elwir hefyd yn hypromellose, sy'n ffurfio gel mucoadhesive. Wrth i HPMC ddod ymlaen â mwcosa trwynol, mae'n amsugno hylifau ac yn ffurfio gel maint micron, gan orchuddio'r celloedd trwynol, a thrwy hynny atal firysau rhag rhyngweithio â derbynyddion sy'n gyfrifol am dreiddiad firaol i'r celloedd. Mewn cydweithrediad â Gweinyddiaeth Iechyd Israel a Chanolfan Feddygol Sheba yn Ysbyty Tel Hashomer, dangosodd Nasus Pharma fod eu chwistrelliad Tafx (sy'n cynnwys HPMC) yn rhwystro trosglwyddo dau amrywiad SARS-CoV-2 alffa a beta yn llwyr [62]. Mae Tafx hefyd yn ffurfio micro-amgylchedd asidig lleol (pH 3.5) ar yr arwynebau mwcosol sy'n parhau'n sefydlog am hyd at 5 h, ac felly'n niweidiol i oroesiad firws, heb fawr o sgîl-effeithiau i'r gwesteiwr. Gallai treialon clinigol a reoleiddir fod yn ddefnyddiol wrth nodi grwpiau targed mwy cywir a dulliau i hybu ymlyniad. O ystyried proffil diogelwch rhagorol Tafx a'i effeithiolrwydd sylweddol wrth atal haint yn dilyn yr hyn a elwir yn ddigwyddiad risg uchel o haint - mae'n ymddangos y gallai'r haen ategol hon o amddiffyniad chwarae rhan mewn lleihau risgiau heintiau. Yn ôl y gwneuthurwr, defnyddiodd 83 o addolwyr y chwistrell cyn gweddïau ac wedi hynny am y 2 wythnos nesaf. Dangoswyd mai dim ond dau a ddaliodd y firws mewn gwerthusiad byd go iawn o'r feddyginiaeth. Yn ôl arolygon yr astudiaeth, ni ddefnyddiodd y rhai a'i contractiodd y chwistrell yn ôl y cyfarwyddyd neu ni ddefnyddiodd y chwistrell. Ar ben hynny, ym mis Ebrill 2022, profodd astudiaeth a noddwyd gan Brifysgol Chulalongkorn doddiant chwistrellu trwynol yn seiliedig ar HPMC yn cynnwys coctel gwrthgyrff dynol IgG1 gwrth-SARS-CoV-2 mewn gwirfoddolwyr iach. Cynhaliwyd treial clinigol ar hap dwbl-ddall cam 1 a darparwyd proffil diogelwch gwych [63].
Tabl 1 Brechlynnau chwistrell trwyn ar gyfer rheoli COVID-19
Ffig. 1 Gwella clefydau a achosir gan wrthgyrff mewn firysau macrophage-tropig: mae gwrthgyrff nad ydynt yn niwtraleiddio neu'n is-niwtraleiddio yn gwella heintiad firaol monocytes neu facroffagau trwy endocytosis a yrrir gan Fc RIIa, gan ychwanegu at y clefyd (Ffigur a grëwyd gyda biorender.com)
Ffig. 2 Gwella clefydau a achosir gan wrthgyrff mewn firysau anadlol - mae cyfadeiladau imiwnedd yn cael eu ffurfio rhwng gwrthgyrff nad ydynt yn niwtraleiddio ac antigenau firaol ym meinweoedd y llwybr anadlu, gan arwain at ddigwyddiadau fel cyfrinachu cytocinau pro-llidiol, recriwtio celloedd imiwn, ac actifadu celloedd imiwn. y rhaeadru cyflenwad ym meinwe'r ysgyfaint. Gall y llid sy'n deillio o hyn achosi rhwystr i'r llwybr anadlu a syndrom trallod anadlol acíwt mewn achosion difrifol. (Ffigwr wedi'i greu gyda biorender.com)
Ffig. 3 Swyddogaeth ffisiolegol ocsid nitrig. Gall gweithredoedd gwahanol o ocsid nitrig fod yn arwyddocaol wrth reoli SARS CoV-2 (Ffigur wedi'i greu gan ddefnyddio biorender.com)
Chwistrell trwynol polysacaridau
Dangoswyd y gall polysacaridau sulfated strwythurol cymhleth, sy'n bresennol mewn symiau mawr mewn llawer o rywogaethau o algâu morol, atal ailadrodd firysau wedi'u hamgáu. Mae cyfansoddion o algâu coch fel carrageenan phycocolloid yn ogystal â polysacaridau sylffedig sy'n deillio o algâu brown a gwyrdd wedi'u hystyried yn gyffuriau gwrthfeirysol posibl yn erbyn SARS-COV-2 [64]. Gall chwistrell trwyn sy'n seiliedig ar Iota-carrageenan atal SARS-CoV-2 in vitro ar lefelau mor isel â 6 ug/ml, yn ôl Bansal et al. [65]. Roedd Grover et al. llunio chwistrell trwynol sy'n cynnwys gellan a λ-carrageenan. Pan gawsant eu profi am broffylacsis ac atal lledaeniad, dangosodd systemau chwistrellu alluoedd gwrthfeirysol hynod o gryf a oedd yn atal y firws yn llwyr [66]. Peiriannodd Marino Med Biotech iota carrageenan fformiwleiddiad chwistrell trwyn i atal y coronafirws-2. Dangoswyd ei fod yn anactifadu amrywiadau newydd, sy'n lledaenu'n gyflym. Dangosodd profion in vitro fod y cyfansoddyn yn llwyddiannus wrth frwydro yn erbyn y math gwyllt SARS-CoV{-2 a thri amrywiad a nodwyd fel y mathau Prydeinig, De Affrica a Brasil. Carragelose, polymer sulfated sy'n deillio o wymon coch, mae darganfyddiad diweddar y cwmni yn gweithredu i greu haen ar y mwcosa sy'n gorchuddio firysau goresgynnol, gan eu gwneud yn anactif [67]. Cyflwyno gwrthgyrff trwynol Mae gwrthgyrff mwcosol IgM ac IgA yn gweithredu fel y llinell amddiffyn gyntaf yn erbyn heintiau sy'n effeithio ar y pilenni mwcaidd. Yn ogystal, gellir nibiwleiddio IgM ac IgA1 a'u hanadlu i fynd i mewn i feinweoedd llwybr anadlu. Roedd Ku et al. peiriannu chwe gwrthgyrff IgM yn seiliedig ar y gwrthgorff monoclonaidd CR3022 a phum gwrthgyrff monoclonaidd IgG1 i frwydro yn erbyn yr ymwrthedd y mae therapïau sy'n seiliedig ar imiwnoglobwlin G (IgG) yn ei brofi. Nododd astudiaethau trylwyr ar IgM CoV2-14 (IgM-14) fod IgM-14 wedi perfformio'n well na IgG-14 o ran rhwymo, niwtraleiddio, a blocio ACE2. Yn vivo, dangosodd astudiaethau bio-ddosbarthu fod IgM-14 wedi'i ddyddodi'n bennaf yn y ceudod trwynol am fwy na 4 diwrnod ar ôl un dos mewn trwynol. Roedd y canlyniadau hefyd yn dangos bod IgM a weinyddir yn drwynol-14 yn darparu cyfnod preswylio hir ac yn targedu'r llwybr anadlol yn bennaf, gan ostwng llwyth firaol yn sylweddol [14]. Wrth ddatblygu gwrthgyrff IgM peirianyddol, cynhaliodd IGM Biosciences dreial clinigol dynol cam 1 yn yr Unol Daleithiau a De Affrica gyda naill ai un neu ddau o ddosau gan adrodd am broffiliau diogelwch. [68]. Mae Tiziana Life Sciences plc, cwmni biotechnoleg sydd wedi'i leoli yn y DU, wedi cyflawni treial clinigol (Cam 1) o Foralumab (gwrthgorff monoclonaidd dynol gwrth-CD3 trwynol), mewn cleifion COVID-19 ysgafn-i-gymedrol symptomatig ym Mrasil. . Oherwydd ei allu i roi imiwnedd systemig trwy'r epitheliwm anadlol neu berfeddol, Foralumab yw'r gwrthgorff monoclonaidd arloesol y gellir ei roi trwy'r llwybr trwynol neu lafar. Sefydlwyd diogelwch ffurfiant trwynol mewn astudiaeth a gynhaliwyd mewn menter ar y cyd ag ymchwilwyr o Ysgol Feddygol Harvard ac mewn treialon [69].
Mae Neurimmune, arbenigwr ar wrthgyrff o’r Swistir, ac Ethris, biotechnoleg RNA o’r Almaen, wedi datblygu gwrthgyrff RNA negeseuol (mRNA) wedi’u hanadlu a all frwydro yn erbyn canlyniadau anadlol dinistriol COVID-19 [70]. Mae Neurimmune AG yn astudio dilyniannau imiwnoglobwlin cleifion-19 a adferwyd, tra bod Ethris yn canolbwyntio ar ddefnyddio arf therapiwtig pwlmonaidd newydd i ddarparu'r un peth. Bydd y dechnoleg SNIM®RNA ysgyfeiniol a gynhyrchir gan Ethris yn helpu i weinyddu gwrthgyrff gwrth-SARS-CoV-2 wedi'u hamgodio mRNA, yn syth i ysgyfaint cleifion, gan ddarparu felly ar gyfer cyflawni titers gwrthgyrff ysgyfeiniol dymunol yn gyflym. Bydd y cydweithrediad yn cyflymu datblygiad y cyffur arloesol hwn i frwydro yn erbyn y pandemig yn llwyddiannus. Bydd yr mRNA meddyginiaethol yn cael ei chwistrellu'n uniongyrchol i ysgyfaint cleifion symptomatig gan ddefnyddio aerosolau nanoronynnau a weinyddir gan nebulizers gan achosi i'r ysgyfaint ryddhau lefelau uchel o wrthgyrff lleol sy'n niwtraleiddio SARS-CoV-2 [71].
Chwistrell trwynol sy'n cynnwys glucocorticoid
Defnyddir glucocorticoid, ciclesonide i gynnal asthma mewn oedolion yn ogystal â chleifion ifanc 12 oed o dan yr enw brand Alvesco (Covis Pharma, Lwcsembwrg) ar ffurf anadlydd dos mesuredig dan bwysau (80 i 320 g ciclesonide/actuation). Yn ôl Matsuyama et al., gall ciclesonide atal dyblygu RNA genomig SARS-CoV-2 trwy atal yr endonuclease firaol NSP15 [72]. Yn ôl Iwabuchi et al., roedd anadliad ciclesonide yn llwyddiannus wrth drin tri achos o niwmonia COVID-19. Yn ddiweddar, derbyniodd USFDA gynnig Cyffuriau Newydd Ymchwilio ar gyfer cynnal treial clinigol cam 3 i werthuso Alvesco (ciclesonide) ar gyfer trin cleifion â COVID-10 symptomatig nad ydynt yn yr ysbyty (12 oed a hŷn) [73]. Mae treialon tebyg yn cynnwys ciclesonide yn cael eu cynnal ar gyfer trin COVID-19 mewn gwahanol wledydd gan gynnwys Sweden, De Korea, Awstralia, y DU, yr Unol Daleithiau, a Japan [74]. Mewn treial aml-ganolfan, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo gan gynnwys 400 o gleifion, canfuwyd bod cyfranogwyr a dderbyniodd ciclesonide wedi gweld llai o ymweliadau dilynol ag adrannau achosion brys neu fynd i'r ysbyty ar gyfer cyflyrau cysylltiedig â COVID[75].
Chwistrell trwynol Ivermectin
Mae Ivermectin (macrolide lactone) wedi'i ddefnyddio ar gyfer clefydau trofannol gan gynnwys helminthiases a'r clafr. Yn arbrofol, mae'r cyffur hefyd wedi dangos gweithgaredd antimalarial, gwrth-firaol a gwrthfacterol. Roedd Caly et al. dangos bod defnyddio crynodiadau uchel o Ivermectin yn yr ystod o 2.5-5 M yn atal SARS-CoV-2 lluosi in vitro [76]. Mae Ivermectin yn atal dyblygu in vitro o SARS-CoV-2 ac yn dangos 5000-gostyngiad plyg yn SARS-CoV-2 RNA firaol o fewn 2 ddiwrnod. Mae hefyd yn docio tua Leucine 91 o'r pigyn a Histidine 378 o'r cyfadeilad SARS-Co2-ACE2, gan rwystro rhwymo i'r gellbilen ddynol [77]. Yn ogystal, mae data o hap-dreial clinigol ar ei effeithiolrwydd gwrthfeirysol mewn unigolion heintiedig SARS-CoV ar gael ar hyn o bryd. Fel y cyfryw, mewn astudiaeth gan Erreclade et al., nodwyd y gallai Ivermectin mewn crynodiadau uchel atal dyblygu SARS-CoV-2. Adroddwyd, pan gaiff ei weinyddu ar ffurf chwistrell trwynol, y gallai Ivermectin gyflawni crynodiadau uchel mewn meinweoedd nasopharyngeal [78]. Mewn model mochyn, profwyd bod y chwistrell yn ddiogel yn ogystal â'i oddef yn dda, heb unrhyw effeithiau andwyol sylweddol [79].
Astodrimer sodiwm 1% chwistrell trwynol
Mae sodiwm Astodrimer, dendrimer canghennog iawn, yn arddangos cryn dipyn o weithgaredd gwrthfeirysol yn ogystal â firws in vitro yn erbyn gwahanol fathau o SARS-CoV-2. Adroddwyd bod chwistrelliad trwynol sodiwm Astodrimer yn atal neu'n lleihau dyblygu SARS-CoV a'i ganlyniadau mewn llygod K18-hACE2 gan Paul et al. [56].
Chwistrell trwynol Mometasone Furoate
Un o symptomau mwyaf cyffredin a chynnar COVID{0}} yw nam arogleuol [80]. Astudiwyd chwistrell trwyn Mometasone Furoate ar 80 o gleifion â microsomia neu anosmia difrifol gan Kasiri et al. i benderfynu pa mor effeithiol yr oedd wedi cynorthwyo cleifion i wella o ficrosomia difrifol neu anosmia a sbardunwyd gan COVID-19 [81]. Dangosodd y canlyniadau fod anosmia cronig difrifol fel y'i mesurwyd gan COVID-19 wedi gwella'n gyflymach pan gyfunwyd chwistrelliad trwynol Mometasone Furoate â hyfforddiant arogleuol. Mewn astudiaeth arall eto, dangoswyd bod amlder anosmia wedi'i leihau 22.9% o'i gymharu â'r grŵp rheoli [82].
Chwistrell trwynol clorpheniramine maleate
Mae clorpheniramine yn wrthhistamin gwrthfeirysol pwerus sy'n ddiogel ac yn effeithlon yn erbyn gwahanol fathau o ffliw A/B. Yn ôl y dystiolaeth, mae gweinyddu mewn trwynol yn dangos effeithiolrwydd uchel a dim sgîl-effeithiau. Archwiliwyd clorpheniramine maleate am ei briodweddau firwladdol mewn ffurfiant chwistrell trwyn gan Xu et al. [83]. Archwiliwyd gweithgaredd firws yr un peth trwy ddefnyddio stociau firaol SARS-CoV (straen USA-WA1/2020) mewn celloedd heintiedig Vero 76. Dangosodd yr astudiaeth fod chwistrell trwynol yn arddangos gweithgaredd firladdol pwerus yn erbyn SARS-CoV-2 [122]. Mewn cyfres achos a ddarparwyd gan Torres et al. [84], dangoswyd bod cleifion â risg morbidrwydd a marwolaethau COVID isel i gymedrol wedi profi gwelliant sylweddol yn eu symptomau a cham i lawr o 50% yn y cwrs clinigol wrth ddefnyddio chwistrell trwyn Clorpheniramine.
Chwistrell trwynol PH94B
Mae'r PH94B yn niwrosteroid ymchwiliol synthetig a gynhyrchir o purinau. Teilwriodd VistaGen Therapeutics, Inc. yn yr Unol Daleithiau y chwistrell trwynol niwroactif. Mae PH94B yn cadw at dderbynyddion cemosensory trwynol, a thrwy hynny sbarduno llwybrau synaptig yn y system nerfol ganolog sy'n ffrwyno pryder sy'n gysylltiedig ag amgylcheddau cymdeithasol dyddiol a sefyllfaoedd ailadroddus eraill [85]. Mewn treialon clinigol cam 2 a cham 3, sefydlwyd effeithiolrwydd chwistrell trwyn PH94B (8 g) wrth reoli pryder cymdeithasol mewn argyfwng. Yn seiliedig ar hyn, cychwynnodd VistaGen Therapeutics, Inc. adolygiad cam 2a o chwistrell trwyn PH94B ar gyfer trin pryder cysylltiedig â COVID[86]. Canfuwyd bod y chwistrell yn effeithiol heb unrhyw sgîl-effeithiau [87]. Crynhoir chwistrellau trwynol ar gyfer trin SARS-CoV-2 yn Nhabl 2.
Tabl 2 Chwistrelliadau trwynol ar gyfer trin SARS-CoV-2
Llwyfan trwynol ar gyfer rheoli COVID-19 pediatrig
Mae epidemioleg a chyflwyniad clinigol effaith SARS-CoV-2 yn y boblogaeth bediatrig yn nodi effeithiau gwahanol o gymharu ag oedolion. Er ei bod yn ymddangos bod COVID-19 yn effeithio ar blant yn anaml ag effeithiau ysgafn ond gall achosi cymhlethdodau difrifol, a all gynnwys syndrom aml-system llidiol pediatrig (PIMS-TS) [94]. Gallai un o'r rhesymau dros amlder isel achosion mewn plant fod yn imiwnedd cryfach oherwydd bod yn agored i heintiau coronafirws eraill neu bathogenau firaol anadlol eraill yn y gorffennol [95]. Ar hyn o bryd nid oes unrhyw driniaethau clefyd-benodol profedig ar gael i blant. Fodd bynnag, mae dau frechlyn wedi cael awdurdodiad defnydd brys gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD. Ar wahân i hynny, mae nifer o frechlynnau eraill yn cael eu gwerthuso neu brofion treial clinigol cam-III [96]. Gallai mynediad mewnwythiennol fod yn heriol oherwydd petruster gan blant [97]. Gellid ystyried danfoniad diangen fel dewis amgen gwell i blant. Gellir defnyddio'r llwybr trwynol ar gyfer rheoli clefydau mewn plant. Mae'r broses o weinyddu poenliniarwyr, ancsiolytigau a gwrthgonfylsiynau mewn trwynol wedi'i gyflawni'n effeithiol mewn plant. Nid oes llawer o sgîl-effeithiau meddyginiaethau trwynol wedi'u hadrodd [98]. Yn unol â'r adroddiadau gan y Sefydliad Cenedlaethol Alergedd a Chlefydau Heintus, mae ymchwilwyr wedi datblygu brechlyn COVID-19 ymgeisydd ar gyfer babanod a phlant ifanc sydd angen cyflenwad dos sengl yn unig trwy chwistrell trwyn.
Ystyriaethau diogelwch a moesegol
Gall y llwybr trwynol fod ag ymyl uchaf dros ddulliau cyflwyno traddodiadol, ond eto rhaid casglu digon o ddata clinigol ar gyfer defnydd ymarferol o chwistrellau trwyn. Rhaid sefydlu proffil diogelwch digonol ar gyfer gwireddu manteision posibl y chwistrell trwyn yn y boblogaeth fawr. Dylid gweithredu strategaethau priodol ar gyfer ymdriniaeth well. Mae'n hanfodol penderfynu sut mae asiantau a chynorthwywyr proffylactig neu therapiwtig yn rhyngweithio i ddylanwadu ar ymateb imiwn [48]. Yn yr un modd â brechlynnau confensiynol, mae'r risg o wella clefydau a achosir gan frechlyn hefyd yn bodoli ar gyfer brechlynnau trwynol. Mae data gwyliadwriaeth hirdymor yn bwysig i sicrhau y gellir goresgyn digwyddiadau anghyffredin neu sgîl-effeithiau ar ôl defnyddio therapi chwistrellu trwynol [99]. Ar gyfer cynhyrchion sydd wedi derbyn awdurdodiadau defnydd brys, mae angen dilyniant trwyadl i ganfod digwyddiadau prin, os o gwbl. Dylid sefydlu system ddilynol briodol hefyd ar gyfer gwerthuso proffil diogelwch y cynhyrchion trwyddedig. Gall anwybodaeth a diffyg ymlyniad at brotocolau diogelwch gynyddu'r risg o haint yn y gweithle. Gall trin neu gysylltiad amhriodol rhwng blaen y ddyfais danfon trwynol a cheudod trwynol y claf achosi halogiad i ymledu i'r blaen chwistrell trwyn, a thrwy hynny beryglu diogelwch [100]. Wrth weinyddu therapi anadliad, mae amlygiad gweithwyr gofal iechyd i erosolau anadlu allan y claf yn bryder difrifol [46]. Defnyddir cynhwysion amrywiol fel teclynnau cyfoethogi amsugno a chadwolion mewn fformwleiddiadau trwynol. Fodd bynnag, gwyddys bod rhai o'r sylweddion yn niweidiol i'r epitheliwm trwynol. Gallant effeithio ar y swyddogaeth ciliaraidd a chliriad mwcocilaidd. Felly, dylid casglu data diogelwch digonol ar gyfer y cynhwysion i'w defnyddio yn y fformiwleiddiad [101]. Efallai na fydd y treialon clinigol parhaus yn mynd i'r afael â nifer o faterion arwyddocaol, gan gynnwys effeithiau andwyol y therapïau a'r effaith ar drosglwyddo firws i weithwyr gofal iechyd proffesiynol [102]. Dylai plant a darpar famau gael ystyriaeth ychwanegol wrth sefydlu proffil diogelwch. Mae'r rheoliadau'n galw am roi safonau amddiffyn uwch ar waith ar gyfer plant sy'n cymryd rhan mewn treialon clinigol [103].
Gwerthuso effeithiolrwydd brechlynnau trwynol
Mae effeithiolrwydd brechlynnau yn cael ei werthuso yng ngham 3 o dreialon clinigol. Ar gyfer gwerthuso effeithiolrwydd brechlyn, cesglir sampl gwaed neu drwynol oddi wrth y person heintiedig ar ôl 14-28 diwrnod o'i roi. Mae cyflenwi cyffuriau'n effeithiol i'r ceudod trwynol yn dibynnu ar roi dos digonol i'r mwcosa trwynol a'i allu i aros yn lleol i'r safle gweithgaredd. Mae Frank et al. ymchwilio i weithgaredd firwladdol chwistrell trwyn gan ddefnyddio povidone-ïodin fel cyffur gweithredol yn erbyn firws SARS-CoV-2. Gyda chrynodiad mor isel â 1.25% o ïodin povidone, gwelodd anactifadu firaol effeithlon o fewn 15 s o gyswllt. Mae'r chwistrell yn ffurfio rhwystr amddiffynnol am hyd at 4 h tra hefyd yn gostwng titers firaol a chynyddu clirio firaol [104, 105]. Aseswyd effeithiolrwydd brechlyn fectoredig adenofirws math 5 yn erbyn SARS-CoV-2 mewn llygod a nododd fod gan un dos o chwistrell trwyn ymateb imiwn systemig sylweddol a safle-benodol. Gwelwyd ymateb sylweddol i ryddhau ar yr un pryd gwrthgyrff serwm-niwtralaidd, gwrthgyrff mwcosaidd (IgA), yn ogystal â chelloedd CD4+ a CD{8+T. Mae Sun et al. gwerthuso imiwnogenigrwydd, diogelwch ac effeithiolrwydd firws clefyd Newcastle, brechlyn firaol yn seiliedig ar fector yn erbyn SARS-CoV-2 mewn llygod a bochdewion. Yn dilyn gweinyddu mewn trwynol, dangoswyd bod lefelau uchel o wrthgyrff IgA ac IgG2a gwrth-SARS-CoV-2 penodol ynghyd ag imiwnedd cell-gyfryngol T wedi'u hysgogi [106].
Mewn arbrawf clinigol ar raddfa fach, ymchwiliodd Lin ac ymchwilwyr i effeithiolrwydd chwistrell trwyn seiliedig ar 35B o ran amddiffyn rhag amrywiadau SARS-CoV-2. Dangoswyd bod y samplau o fwcosa trwynol a gasglwyd mewn amser o 24 h ar ôl cymhwyso chwistrell trwyn wedi llwyddo i niwtraleiddio amrywiadau SARS-CoV-2 (gan gynnwys Delta ac Omicron). Ar 48 a 72 h ar ôl chwistrellu trwynol, yr effeithiolrwydd amddiffynnol oedd 60% a 20%, yn y drefn honno. Daethant i'r casgliad bod chwistrelliad trwynol o'r fformiwleiddiad 35B5 yn darparu amddiffyniad 24-awr ardderchog rhag amrywiadau SARS-CoV-2, megis y ffurfiau alffa, beta, delta, neu omicron [107].
Cymhariaeth o frechu trwynol a fasgwlaidd
Mae brechlynnau mewn trwynol COVID{0}} wedi dangos y gallu i gynhyrchu imiwnedd sylweddol wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff fel imiwnedd cell. Yn ogystal, mae ganddynt y potensial i achosi imiwnedd mwcosaidd. Trwy ysgogi secretion ymateb gwrthgorff IgA yn enwedig yn y ceudod trwynol, mae'r brechlyn SARS-CoV{{-2 intranasal yn atal pla firaol, atgenhedlu, colli yn ogystal â lledaeniad afiechyd a throsglwyddo firws. Gyda fasgwlaidd sylweddol yn y cyhyrau, mae'r brechlynnau mewngyhyrol yn mynd i gylchrediad systemig yn gyflym. Mae brechlynnau fasgwlaidd yn achosi imiwnedd systemig. Fodd bynnag, gall ailddosbarthu brechlynnau a thrawsnewidiad mewn meinweoedd y tu hwnt i safle'r pigiad arwain at effeithiau andwyol prin gan gynnwys adweithiau hunanimiwn. Nodwyd yn ddiweddar y gall rhoi brechlyn trwy lwybr mewngyhyrol a dosbarthiad trwy gylchrediad systemig arwain at ryngweithio fector adenofirol platennau, cyd-dyriad platennau, ac actifadu. Mae brechlynnau intranasal yn caniatáu dos is o gymharu â gweinyddu mewngyhyrol. Byddai brechlynnau intranasal yn cael eu ffafrio yn hytrach na brechlynnau fasgwlaidd, yn enwedig gan y boblogaeth iau. Gall brechiadau intranasal fod yn hunan-weinyddol, a thrwy hynny leihau baich rhaglenni imiwneiddio. Yn wahanol i lwybrau mewnwythiennol, ni fyddai angen gosodiadau wedi'u sterileiddio arnynt. Gellir cynllunio brechlynnau intranasal i'w storio ar dymheredd ystafell, nad yw'n bosibl ar gyfer brechlynnau fasgwlaidd [108].
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cyflenwi cynnyrch cyffuriau a datblygu dyfeisiau
Er gwaethaf manteision ymddangosiadol cyflenwi cyffuriau mewn trwynol, gall y ceudod trwynol ddioddef cyfyngiadau fel athreiddedd isel ar gyfer rhai cyffuriau gan gynnwys moleciwlau hydroffilig, peptidau, proteinau, a niwcleotidau, clirio mwcocilaidd cyflymach, a bioddiraddio [109]. Mae cyflenwi cyffuriau a datblygu dyfeisiau yn hanfodol ar gyfer cynllunio meddyginiaethau mewn trwynol effeithlon a dibynadwy. Mae tair allwedd yn cydweithredu sy'n llywodraethu cyflenwi cyffuriau trwy lwybr trwynol sef: y cyffur, y cerbyd dosbarthu, a'r offeryn gweinyddu, hy, y ddyfais. Gall cyffuriau pwysau moleciwlaidd isel (o dan 300 Da) basio'n hawdd trwy sianeli dyfrllyd y bilen trwynol tra, ar gyfer cyffuriau pwysau moleciwlaidd uchel, mae cyfradd treiddiad yn sylweddol, sy'n cael ei briodoli i natur ffisiocemegol cyffuriau. Mae'r mwcosa trwynol yn lipoffilig, yn caniatáu treiddiad gwell o gyffuriau lipoffilig. Gellir rhoi cyffuriau hydroffilig ar ffurf prodrug [110]. Mae trylediad goddefol yn amsugno secretiadau trwynol gan eu bod yn gyffuriau dyfrllyd, hydroffilig, tra bod cyffuriau lipoffilig yn tueddu i gael eu hamsugno trwy amsugno gweithredol. Gall cirality effeithio ar amsugno cyffuriau trwy'r mwcosa trwynol; felly, dylid ystyried wrth ddewis yr isomer [111]. Gall peptidau a phroteinau gael eu diraddio'n ensymatig wrth groesi'r haen epithelial, a thrwy hynny gyflwyno bio-argaeledd isel. Gellir osgoi diraddio ensymatig gan ddefnyddio cregyn amddiffynnol fel micelles, a liposomau neu ddefnyddio atalyddion ensymau [112]. Mae cerbyd cludo gludiog yn ymestyn amser cyswllt y cyffur â mwcosa trwynol sy'n cynyddu amser treiddiad. Dylid addasu pH y ffurfiad rhwng 4.5 a 6.5, er mwyn osgoi llid trwynol. Hefyd ar pH asidig, mae lysosymau yn cael eu actifadu, sy'n dinistrio'r bacteria [88]. Byddai angen teclyn gwella amsugno trwynol ar gyfer dosbarthiad trwynol meddyginiaethau hydroffilig neu bwysau moleciwlaidd uchel er mwyn i'r cyffur basio'r bilen trwynol mewn swm sy'n ddigonol ar gyfer defnydd therapiwtig. Mae CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM, a CriticalSorbTM yn enghreifftiau o'r teclyn gwella amsugno a modulator sy'n cael eu datblygu'n fasnachol ar hyn o bryd ar gyfer amrywiaeth o gyffuriau gan CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd., a Critical Pharmaceuticals Ltd, yn y drefn honno [113]. Mae strategaethau arloesol i greu systemau cyflenwi trwynol effeithlon ar gyfer cynhwysion actif penodol mewn gwahanol gyfnodau ymchwil a datblygu ar hyn o bryd. Mae technolegau cyflenwi gwell trwynol newydd, cerbydau a wneir i atal cataboliaeth cyffuriau gan ensymau mwcosaidd, a modiwleiddio yn rhai o'r rhain.
Dyfais ar gyfer dosbarthu cyffuriau
Mae nifer o ddyfeisiau ar gael ar gyfer dosbarthu cyffuriau trwynol. Dylai'r ddyfais allu cyflwyno gwahanol ffurfiau dos oherwydd gall y fformiwleiddiad sydd i'w ddosbarthu fod yn bowdr, yn hylif, neu ar ffurf aerosol [114]. Mae systemau cyflenwi cyffuriau trwynol yn gweithredu orau pan fydd priodweddau chwistrellu, clirio mwcocilaidd, dyddodiad, diddymu ac amsugno yn cael eu hystyried. Gall dyfeisiau cyflenwi cyffuriau ddylanwadu ar y paramedrau hyn. Dylai dyfeisiau fod yn syml i gyfyngu ar ddulliau methu, ond ar gyfer buddion fel mwy o amsugno, dyddodiad wedi'i deilwra, ac ati, mae technoleg uwch yn dod yn hanfodol [112]. Dylid trefnu dyfeisiau dosbarthu trwynol a'u mecanweithiau mewn ffordd sy'n amddiffyn yr ysgyfaint a'r llwybrau trwynol rhag amlygiadau peryglus amrywiol [115]. Mae rhai o’r dyfeisiau a’u nodweddion wedi’u darlunio yn Nhabl 3.
Tabl 3 Dyfeisiau ar gyfer dosbarthu cyffuriau
Dyfodol cysyniadau cyflenwi trwynol
Hyd yn hyn, mae powdrau, chwistrellau, diferion, geliau, a mathau eraill o weinyddu i'r ceudod trwynol wedi'u datblygu. Mae fformwleiddiadau newydd yn cynnwys hydoddiannau mwcoadhesive, microgronynnau, liposomau, mewnosodiadau trwynol, geliau trwynol thermosensitive a pH-sensitif, micelles, ac ati Prif nodau systemau cyflenwi meddyginiaeth trwynol yw gwella athreiddedd epithelial trwynol a chyfnod cyswllt yn y safle amsugno. Defnyddir sawl techneg i wella amsugno mewn trwynol, gan gynnwys newidiadau i'r haen mwcws, cyffyrdd tynn, cynhyrchu micelle wedi'i wrthdroi, echdynnu trwy gyd-micellization, a defnyddio syrffactyddion ac atalyddion ensymau. Yn ddiweddar, mae biogludyddion wedi'u cyflogi'n eang i ymestyn amser cyswllt ar y safle amsugno. Astudiwyd hefyd effeithiolrwydd fformwleiddiadau micelles amllamellar a micelle liposomaidd. Mae mewnosodiadau trwynol yn cael eu llunio trwy lyophilization neu nwyeiddio. Gallant ryddhau'r cynhwysyn gweithredol mewn modd rheoledig. Mae dyfeisiau dosbarthu amrywiol yno ar gyfer gweinyddu mewn trwynol. Mae anadlyddion dos mesuredig, nebulizers, ac ati, ar gael. Ar gyfer cyffuriau systemig a brechlynnau, cyflwynwyd cysyniad dosbarthu unigryw gan gwmni o Norwy. Er mwyn atal dyddodiad gronynnau bach yn yr ysgyfaint, datblygwyd dyfais danfon dwy-gyfeiriadol [121].
Nodyn cloi
Mae pandemig COVID{0}} wedi effeithio ar bobl ym mron pob rhan o'r byd. Mae gwahanol sefydliadau ymchwil ac asiantaethau iechyd wedi bod yn gweithio ar ddatblygu brechiadau a thriniaethau penodol yn erbyn SARS-CoV-2. Er gwaethaf y ffaith bod sawl brechlyn bellach wedi'u cymeradwyo i'w defnyddio yn erbyn COVID-19, maent yn dioddef o anfanteision fel amharodrwydd brechlyn ymhlith unigolion, gwastraffu dosau oherwydd eu hoes silff fer hefyd a diffyg system ddosbarthu iawn. Mae'r gofyniad i rewi sychu brechlynnau yn her logistaidd. Unwaith eto, mae'r llwybr mewngyhyrol, gan ei fod yn dechneg ymledol, yn betrusgar ymhlith unigolion. Ar ben hynny, nid oes llawer o ddata digonol ar gael ar gyfer sefydlu diogelwch ymhlith menywod beichiog a phlant bach. Cyn belled ag y mae triniaeth yn y cwestiwn, mae diffyg triniaeth benodol o hyd. Dim ond effeithiau systemig y gall imiwneiddio a thriniaeth trwy lwybr parenterol a llwybrau geneuol gynhyrchu effeithiau systemig. Yng ngoleuni hyn, os caiff chwistrellau trwynol eu hystyried, gallant frwydro yn erbyn y firws yn y pwynt mynediad ei hun, gan leihau'r trosglwyddiad i ardaloedd dyfnach yn sylweddol. Gall gweinyddu heb nodwydd arwain at lai o betruster ymhlith plant. Mae nifer o frechlynnau trwynol yn ogystal â chwistrellau trwynol ar gyfer triniaeth o dan dreialon clinigol. Gellir ystyried chwistrellau trwynol fel dewis amgen addawol ar gyfer ffrwyno COVID-19. Mae'r rhagolygon ar gyfer y dyfodol yn cynnwys integreiddio data in vivo â chanlyniadau clinigol. Mae camau i'r cyfeiriad hwn eisoes wedi'u cychwyn fel sy'n amlwg o'r ffaith bod nifer o chwistrellau trwyn yn cael eu treialu'n glinigol ac mae cwpl ohonynt wedi cael awdurdodiad defnydd brys. Bydd y mentrau parhaus lluosog yn bendant yn agor y drws ar gyfer dulliau eraill o atal a thrin COVID-19. Gallai brechiad rhiant ynghyd â therapi trwynol helpu i gyflawni'r nod eithaf o ddileu'r firws.
Cyfeiriadau
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Y pandemig COVID-19. Crit Parch Clin Lab Sci. 2020; 57: 365-88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronafeirws a sars-cov-2. Cylchgrawn Twrcaidd y Gwyddorau Meddygol. 2020; 50:549–56.
3. Peiris JSM. Coronafeirysau. Microbioleg Feddygol 2012: 587-93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Trosolwg o'u dyblygu a'u pathogenesis; sefydliad genomig. Dulliau Mol Biol. 2015; 1282: 1-23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Effaith treigladau mewn pigyn SARS-CoV-2 ar heintiad firaol ac antigenigedd. Cell. 2020; 182: 1284-94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Cyflwyniad i COVID-19. Artif Intell Cor Achos. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1 .
7. Brechlynnau Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19: datblygiad cyflym, goblygiadau, heriau a rhagolygon ar gyfer y dyfodol. Cell Hum. 2021; 34:711-33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Cân JS. Trawsnewid-19 brechlynnau COVID yn frechiadau: heriau a chyfleoedd i wyddonwyr rheoli. Gofal Iechyd Manag Sci. 2021; 24:455-9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Yr heriau i raglen frechu COVID-19 lwyddiannus yn Affrica. Germau 2021: 427-40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Gwerthusiad o wrthod brechlyn COVID{2}} ymhlith rhieni. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Brechiad COVID-19 mewn gwledydd incwm canolig is: barn rhanddeiliaid cenedlaethol ar heriau, rhwystrau ac atebion posibl. Iechyd Cyhoeddus Blaen. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Heriau i gadwyn gyflenwi brechlynnau COVID-19: goblygiadau ar gyfer nodau datblygu cynaliadwy. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Gweithgaredd firwsol chwistrellau trwyn yn erbyn coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol-2. J Hosp Haint. 2022; 120: 9-13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021 . 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Mae danfon IgM trwynol yn cynnig amddiffyniad eang rhag amrywiadau SARS-CoV-2. Natur. 2021; 595: 718-23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. Mae llwyth firaol SARS-CoV-2 yn rhagweld marwolaethau COVID{3}}. Lancet Respir Med. 2020; 8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. A all y ceudod trwynol helpu i fynd i'r afael â COVID-19? Fferylliaeth. 2021; 13: 1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Mae meinwe lymffoid sy'n gysylltiedig â thrwynol yn safle anwythol mwcosol ar gyfer ymatebion imiwnedd cellog a humoral firws-benodol. J Immunol. 2002; 168: 1796-803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-yn erbyn Peyer's-patch-mediated imiwnedd mwcosaidd. Nat Parch Immunol. 2004; 4: 699-710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-gelloedd: tarddiad, morffoleg a rôl mewn imiwnedd mwcosaidd a pathogenesis microbaidd. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008; 52:2-12.
20. Fujimura Y. Tystiolaeth o gelloedd M fel pyrth mynediad ar gyfer antigenau ym meinwe lymffoid nasopharyngeal pobl. Virchows Arch. 2000; 436:560–6.
21. Swman JD. Cyflwyno cyffuriau trwynol. Arbenigwr Opin Biol Ther. 2003; 3:519–23.
22. Iwasaki A. Manteisio ar imiwnedd mwcosaidd ar gyfer brechlynnau gwrthfeirysol. Annu Parch Immunol. 2016; 34:575–608.
23. DeFrancesco L.-19 gwrthgyrff COVID ar brawf. Nat Biotechnol. 2020; 38: 1242-52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, coctel gwrthgyrff niwtraleiddio, mewn cleifion allanol â Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384: 238-51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Mae geneteg wrthdro SARS-CoV-2 yn datgelu graddiant haint amrywiol yn y llwybr anadlol. Cell. 2020; 182: 429-46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Manteision brechu mewn trwynol ac ystyriaethau ar ddewis dyfeisiau. Indiaidd J Pharm Sci. 2009; 71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Llwybr intranasal arfaethedig ar gyfer rhoi cyffuriau wrth reoli amlygiadau system nerfol ganolog o COVID-19. Neurosci Cemeg ACS. 2020; 11: 1523-4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Aeddfedu swyddogaethol mwcosa trwynol: rôl imiwnoglobwlin cyfrinachol A (SIgA). Amlddisgyblaeth Respir Med. 2013; 8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46 .
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Amhariad ar fecanweithiau amddiffyn imiwnedd mwcosaidd gan broteasau IgA bacteriol. Tarw Eur Respir Physiopathol. 1983; 19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA ac ymlyniad bacteriol i gelloedd mwcosaidd trwynol. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989; 98:273-7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407 .
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. niwtraliad SARS-CoV-2 gwell gan IgA dimeric. Sci Cyfieithu Med. 2021; 13: 1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Mae mynediad celloedd SARS-CoV-2 yn dibynnu ar ACE2 a TMPRSS2 ac yn cael ei rwystro gan atalydd proteas sydd wedi'i brofi'n glinigol. Cell. 2020; 181: 271-80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Nodweddiad genomig ac epidemioleg coronafirws newydd 2019: goblygiadau ar gyfer tarddiad firws a rhwymo derbynyddion. Y Lancet. 2020; 395: 565-74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Strwythur Cryo-EM y pigyn 2019-nCoV yn y cydffurfiad prefusion. Gwyddoniaeth. 2020; 367: 1260-3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Strwythur y parth rhwymo derbynnydd pigyn SARS-CoV-2 wedi'i rwymo i'r derbynnydd ACE2. Natur. 2020; 581: 215-20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Mae brechlyn ChAd intranasal dos sengl yn amddiffyn y llwybrau anadlol uchaf ac isaf rhag SARS-CoV-2. Cell. 2020; 183: 169-84.
37. Czop JK, McGowan SE, Canolfan DM. Ffagocytosis Opsonin-annibynnol gan macroffagau alfeolaidd dynol: ychwanegiad gan ffibronectin plasma dynol. Am Parch Respir Dis. 1982; 125:607-9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Deunydd leinin alfeolaidd dynol ac amddiffynfeydd gwrthfacterol. Am Parch Respir Dis. 1986; 133: 136-40.
39. Coonrod JD. Rôl ffactorau bactericidal allgellog mewn amddiffyniad gwesteiwr pwlmonaidd. Haint Respir Semin. 1986; 1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Penodoldeb gwrthgyrff opsonic i wella ffagocytosis Pseudomonas aeruginosa gan macroffagau alfeolaidd dynol. J Clin Ymchwilio. 1975; 56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Y gylchred trwynol mewn iechyd ac afiechyd. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000; 25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Anatomeg, ffisioleg a gweithrediad y ceudodau trwynol mewn iechyd ac afiechyd. Adv Drug Deliv Diwygiad 1998; 29:3-12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Y cylch trwynol: adolygiad cynhwysfawr. Rhinol Onl. 2018; 1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Isdeipiau rhinitis, endoteipiau, a diffiniadau. Clinigau Aller Imiwnol. 2016; 36:215-33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Brechlynnau intranasal ar gyfer SARS-CoV-2: o heriau i botensial rheoli COVID-19. Darganfod Cyffuriau Heddiw. 2021; 26: 2619-36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021 .
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, Ebrill SX. Therapiwteg a anadlir yn drwynol a brechu ar gyfer COVID-19: datblygiadau a heriau. MedComm. 2021; 2: 569 -86. https://doi.org/10.1002/mco2.101 .
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Cydbwysedd asid-sylfaen mewn mwcosa gastrig amffibiaid. Am J Physiol. 1975; 229: 721-30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Ymatebion fasgwlaidd coronaidd a myocardaidd i ysgogiad corff carotid yn y ci. Am J Physiol. 1975; 229:754-60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754 .
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: cynorthwyydd addawol diogel sy'n gwella imiwnedd ar gyfer brechlynnau mewn trwynol. Imiwnydd Brechlyn Hum. 2014; 10: 797-807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449 .
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Cynorthwywyr: dosbarthu, modus operandi, a thrwyddedu. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94 .
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Effaith Lactobacillus gasseri PA3 ar ficrobiota perfedd mewn efelychiad cytrefol in vitro. Gwyddor Bwyd Nutr. 2019; 7: 3883-91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Traciwr Brechlyn Covid-19: Diweddariadau Diweddaraf - The New York Times nd https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html (cyrchwyd 29 Hydref, 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Botwm P, et al. Mae chwistrell trwynol sodiwm gwrthfeirysol Astodrimer ar gyfer lleihau heintiau anadlol yn ddiogel ac yn cael ei oddef yn dda mewn hap-dreial rheoledig. Cynrychiolydd Gwyddonol 2022; 12: 10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Llythyr: secretiad asid gan bilen mwcaidd gastrig. Am J Physiol. 1975; 229: 1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy . 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Effeithiau ffisiolegol ocsid nitrig a photensial fel cyfrwng therapiwtig yn erbyn COVID-19. J Anadl Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Effeithiau amddiffynnol fformiwleiddiad chwistrell trwynol sodiwm awtodrom 1% yn erbyn her trwynol SARS-CoV mewn llygod K18- hACE2. Firysau. 2021; 13: 1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Apêl frys gan y Gymdeithas Ryngwladol Erosolau mewn Meddygaeth (ISAM) yn ystod COVID-19: dylai’r rhai sy’n gwneud penderfyniadau clinigol ac asiantaethau’r llywodraeth ystyried y llwybr gweinyddu a fewnanadlir: datganiad gan grŵp rhwydweithio materion rheoleiddio a safoni ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020; 33:235-8. https://doi.org/10.1089/jamp . 2020. 1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Effaith ddeuol ocsid nitrig ar ddyblygiad SARS-CoV: effeithir ar gynhyrchu RNA firaol a palmitoylation y protein S. Firoleg. 2009; 395: 1-9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007 .
59. Mekler LB. Ar y broblem o oncogene o firysau tiwmor. Firol Acta. 1975; 19:501–8.
60. Treial Clinigol y DU yn Cadarnhau Triniaeth Torri Drwodd SanNOtize ar gyfer COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID{14}} (cyrchwyd 29 Hydref , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Mae ocsid nitrig nwyol yn lleihau heintiad ffliw in vitro. Ocsid Nitrig. 2013; 31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Gallai chwistrelliad powdr trwynol Hypromellose (Tafx) pH isel leihau cyfradd heintiad SARS-CoV-2 ar ôl digwyddiad torfol mewn cymuned hynod endemig: rhagolwg arsylwi arolwg defnyddwyr label agored. Arbenigwr Parch Anti Infect Ther. 2021; 19: 1325-30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Prifysgol Chulalongkorn. Astudiaeth Cam I Dwbl-ddall, Hap, wedi'i Rheoli gan Blasbo i Werthuso Diogelwch Ateb Chwistrellu Trwynol Seiliedig ar Hypromellose Sy'n Cynnwys Coctel Gwrthgyrff IgG1 Gwrth-SARS-CoV Dynol mewn Gwirfoddolwyr Iach. clinicaltrials.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. Pandemig coronafirws newydd COVID-19 2020: gwymon i'r adwy? Pam ei bod hi’n ymddangos nad yw’r gymuned fferyllol yn cydnabod ymchwil sylweddol ategol am briodweddau gwrthfeirysol polysacaridau gwymon yn y cyfnod enbyd hwn? J Appl Physiol. 2020; 32: 1875-7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Mae Iota-carrageenan a xylitol yn atal SARS CoV-2 yn niwylliant celloedd Vero. PLoS UN. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Ffurfio chwistrell trwyn cyfansawdd sy'n galluogi cwmpas arwyneb gwell a phroffylacsis SARS-COV-2. Adv Mater. 2021; 33: 2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304 .
67. Eva Prieschl-Gwairwellt. Mae chwistrell trwyn yn gweithio yn erbyn amrywiadau COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid-19-amrywiadau? (Cyrchwyd Ebrill 25, 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Gweinyddu intranasal o SARS-CoV-2 niwtraleiddio gwrthgyrff dynol yn atal haint mewn llygod. Biobeirianneg. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Cywiriad: mae rhoi gwrthgorff monoclonaidd gwrth-CD3 (forelimb) yn trwynol yn lleihau llid yr ysgyfaint a biomarcwyr llid y gwaed mewn cleifion COVID ysgafn i gymedrol: astudiaeth beilot. Immunol blaen. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Fabian Buller Dr. Neurimmune ac Ethris Arwyddo Cytundeb Cydweithio i Ddatblygu'n Gyflym Therapi Gwrthgyrff sy'n seiliedig ar mRNA ar gyfer Trin Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (cyrchwyd Ebrill 25, 2021).
71. Chakraverty A. Tîm y Swistir a'r Almaen i Ddatblygu Triniaeth Coronafeirws mRNA wedi'i Anadlu. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (cyrchwyd Hydref 29, 2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Mae'r steroid ciclesonide a fewnanadlir yn blocio dyblygu RNA SARS-CoV-2 trwy dargedu'r cymhleth atgynhyrchu-trawsgrifio firaol mewn celloedd diwylliedig. J Firol. 2020; 95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Potensial therapiwtig anadliad ciclesonide ar gyfer niwmonia COVID-19: adroddiad o dri achos. J Heintio Chemother. 2020; 26: 625-32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007 .
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV yn Cychwyn Treial Clinigol Cam 3 o Anadlydd Alvesco (Ciclesonide) ar gyfer Trin COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (cyrchwyd Ebrill 25, 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl Astudiaeth Cam 3, Aml-ganolfan, Hap, Dwbl-ddall, a Reolir gan Blasbo i Asesu Diogelwch ac Effeithiolrwydd Anadlydd Dos Mesuredig Ciclesonide mewn Cleifion nad ydynt yn Ysbyty 12 Mlynedd Oed a Hŷn Gyda Symptomatig Haint-19 COVID. clinicaltrials.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Mae'r cyffur ivermectin a gymeradwywyd gan yr FDA yn atal dyblygu SARS CoV-2 in vitro. Gwrthfeirysol Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. gwrthfeirysol.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Dociau Ivermectin i'r Parth Rhwymo Derbynnydd Spike SARS-CoV-2 Ynghlwm wrth ACE2. Yn Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Asesiadau diogelwch a ffarmacocinetig o ffurfiant chwistrell trwyn ivermectin newydd mewn model mochyn. J Pharm Sci. 2021; 110: 2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs . 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm i mesoderm pontio trwy is-reoleiddio contractility actomyosin. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/newyddiadur.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Cymhariaeth o COVID-19 a chamweithrediad cemosensory annwyd cyffredin. Rhin. 2020; 58:623-5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251 .
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Chwistrell trwynol furoate Fallah S. Mometasone wrth drin cleifion â chamweithrediad arogleuol COVID-19: treial clinigol dwbl-ddall ar hap. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871 .
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Triniaeth corticosteroid intranasal ar adfer camweithrediad arogleuol hirdymor oherwydd COVID-19. Laryngosgop. 2022; 132: 2209-16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353 .
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Mae'r cyffuriau gwrth-histamin carbinoxamine maleate a chlorpheniramine maleate yn arddangos gweithgaredd gwrthfeirysol cryf yn erbyn sbectrwm eang o firysau ffliw. Microbiol blaen. 2018; 9: 2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643 .
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chwistrell trwynol maleate Chlorpheniramine mewn cleifion COVID-19: Cyfres Achosion. Yn Adolygiad 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Effaith Dos Erosol Mewn Trwynol Acíwt o PH94B ar Bryder Cymdeithasol a Pherfformiad mewn Merched ag Anhwylder Gorbryder Cymdeithasol. Am J Seiciatreg 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B wrth drin anhwylder addasu gyda phryder. Mai 27, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (cyrchwyd Ebrill 25, 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effaith dos aerosol mewn trwynol acíwt o PH94B ar bryder cymdeithasol a pherfformiad mewn menywod ag anhwylder pryder cymdeithasol. AJP. 2014; 171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi . ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Effeithiolrwydd clinigol chwistrell trwyn nitrig ocsid (NONS) ar gyfer trin haint COVID-19 ysgafn. J Heintio. 2021; 83:237-79. https://doi.org/10.1016/j.jinf . 2021.05.009.