Senescence Neuroglial, -Syniwcleinopathi, A Photensial Therapiwtig Senolytig mewn Clefyd Parkinson Rhan 2

Astrocytic -Syniwcleinopathi yng Nghlefyd Parkinson

Astrocytes yw'r math mwyaf cyffredin o gelloedd yn y CNS, sy'n gyfystyr ag amcangyfrif o 20-40% o ymennydd mamalaidd ac maent tua phum gwaith mor gyffredin â niwronau (Khakh andSofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana,). .

Mae astrocytes yn gelloedd sy'n chwarae rhan bwysig yn yr ymennydd. Maent wedi'u cysylltu'n agos â niwronau i ffurfio'r "rhwydwaith glial" enwog ac yn cymryd rhan mewn amrywiol swyddogaethau'r ymennydd. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae llawer o astudiaethau wedi dangos bod astrocytes yn perthyn yn agos i'r cof, gan effeithio ar wahanol ymddygiadau a ffyrdd o feddwl yn ein bywydau.

Yn gyntaf, mae astrocytes yn hwyluso cyfathrebu rhwng niwronau. Mae niwronau'n trosglwyddo gwybodaeth trwy synapsau, ac mae strwythurau synaptig astrocytes a niwronau yn agos iawn. O ganlyniad, maent yn gwella cyfathrebu rhwng niwronau, gan ein helpu i brosesu gwybodaeth a chof yn well.

Yn ail, gall astrocytes gael gwared ar gynhyrchion gwastraff metabolaidd a gynhyrchir yn ystod gweithgaredd niwronaidd. Mae gweithgaredd niwronau yn cynhyrchu llawer iawn o gynhyrchion gwastraff fel asid lactig ac amonia. Os na ellir cael gwared ar y gwastraff hwn mewn amser, byddant yn cronni yn yr ymennydd, gan effeithio ar weithgaredd arferol niwronau ac arwain at ddirywiad cof. Gall astrocytes gael gwared ar wastraff a'n helpu i gynnal cof da.

Yn ogystal, gall astrocytes hefyd gynhyrchu ffactorau niwrotroffig, megis BDNF. Gall y ffactorau hyn hyrwyddo cysylltiadau rhwng niwronau a gwella cof. Mae astudiaethau wedi dangos bod BDNF sy'n cael ei gyfrinachu gan astrocytes yn perthyn yn agos i'r cof a dysgu, a gallant hyrwyddo amlhau niwronau a ffurfio synapsau.

I grynhoi, mae cysylltiad annatod rhwng astrocytes a'r cof. Gallant hyrwyddo cyfathrebu rhwng niwronau, cael gwared ar wastraff metabolig, a chynhyrchu ffactorau niwrotroffig, sy'n ein helpu i gynnal cof da a galluoedd dysgu. Felly, dylem ganolbwyntio ar ddiogelu iechyd celloedd yr ymennydd a chynnal ffordd gadarnhaol o fyw fel y gall ein hymennydd weithio'n iach ac yn hapus. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Mae dros ugain o isboblogaethau strwythurol a swyddogaethol gwahanol o astrocytes yn bodoli yn y CNS dynol oedolion (Miller, 2018; Verkhratsky a Nedergaard, 2018). Er gwaethaf eu heterogenedd, swyddogaeth trosfwaol astrocytesis i ddarparu cefnogaeth i niwronau ac i helpu i sicrhau amgylchedd cartrefostatig yn yr ymennydd. I'r perwyl hwn, mae astrocytes yn cyflawni llawer o swyddogaethau.

Er enghraifft, maent yn cyfrannu at gynnal a chadw BBB, yn hyrwyddo swyddogaeth synaptig arferol, moleciwlau secretenurotrophic, yn modiwleiddio eu micro-amgylchedd yn angenrheidiol, ac yn ymwneud â rheoleiddio niwrogenesis, secretion lipoprotein, a llif gwaed yr ymennydd (Ding et al., 2021). Yn ogystal, mewn modelau llygoden arbrofol gyda microglia abledig neu gamweithredol, daeth astrocytes yn actifadu a phagocytig i helpu i wneud iawn am y golled microglial (Konishi et al., 2020). Hyd yn oed yn eu cyflwr adweithiol, mae astrocytes yn arddangos amrywioldeb swyddogaethol.

O orffwys (A0), gall astrocytes fynd i mewn i un o ffurfiau dau begynol o actifadu yn seiliedig ar eu proffil mynegiant genynnau mewn ymateb i ysgogiadau: A1 neu A2. Yn fras, mae A1 yn niwrowenwynig ac A2 yn niwro-amddiffynnol (Zamanian et al., 2012; Liddelow a Barres, 2017; Ding et al., 2021). Mae astrocytes a microglia yn rhannu perthynas agos ag adweithedd a ffagocytosis. Yn syml, mae microglia adweithiol yn achosi adweithedd toastrocyte (Liddelow et al., 2017).

Yn wir, mae'r cytocinesIl-1 , TNF- , a C1q, sy'n cael eu rhyddhau o M1microglia adweithiol yn ystod cyflyrau niwroddirywiol cronig, yn angenrheidiol ac yn ddigonol ar gyfer cynhyrchu inastrocytes ffenoteip A1 (Liddelow et al., 2017). Mae rhwystro gallu astrocytes A1 actifadu microgliato yn helpu i gadw hyfywedd dopaminergicneuron in vivo (Hinkle et al., 2019).

Mae astrocytes adweithiol A1 yn cyfrannu at batholeg PD trwy gyfrinachu llu o ffactorau niwro-wenwynig a pro-llidiol sy'n atal synaptogenesis ac yn hyrwyddo marwolaeth niwronol dopaminergig (Liddelow a Barres, 2017).

I'r gwrthwyneb, mewn ymateb i anaf CNSin trawmatig neu isgemig, mae M2 microglia yn ysgogi dadreoleiddio genetig a dirywiad astrocytes i roi ffenoteip A2 niwro-amddiffynnol (Hernández et al., 2021). Mae astrocytes A2 yn dod yn adweithiol mewn ymateb i IL-1 , IL-6 wedi'i secretu gan ficroglial, a ffactor niwclear IA (NFIA) yn ogystal â thawelu miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al ., 2019).

Mae'r ffenoteip astrocyte A1 wedi'i arsylwi mewn diwylliantdastrocytes sy'n cael eu trin ag agregau -synuclein (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Ar ben hynny, mae diwylliannau dastrocytes yn cymryd agregau syniwclein wedi'u secretu yn uniongyrchol o niwronau cyd-ddiwylliedig cyfagos i fabwysiadu ffenoteip A1 (Lee et al., 2010).

Mae -synuclein wedi'i gyfrinachu'n niwronaidd yn clymu i dderbynyddion tebyg i doll (TLRs) o astrocytes ac yn hyrwyddo ymateb niwrolidiol cynyddol trwy signalau TLR actifedig (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al., 2015; Booth et al. , 2017; Verkhratsky a Nedergaard, 2018).

Mae'r berthynas uniongyrchol rhwng agregau -synuclein ac A1astrocytes adweithiol hefyd wedi'i arsylwi yn vivo, trwy fodel llygoden trawsenynnol a fynegodd -synuclein dynol (Lee et al., 2010). Yn ogystal, mewn post mortem, ymennydd cleifion PD, canfuwyd cynnwys agregau synuclein mewn astrocytes yn ogystal ag inneurons (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Pan fydd -synuclein treiglo'n cael ei fynegi'n ddetholus mewn astrocytes llygoden, mae'r astrocytes yn datblygu ffenoteip A1, mae niwro-llid yn cynyddu, microgliabecome wedi'i actifadu a llygod yn datblygu parlys (Gu et al., 2010).

Er gwaethaf effeithiau andwyol astrocytes adweithiol a achosir gan -synuclein, mae astrocytes hefyd yn cyfrannu at ddiraddio a thynnu -synuclein treigledig ac maent yn fwy effeithlon yn ei gylch nag yw niwronau (Tsunemi et al., 2020).

SENESCENCE CERRIG YR YMENNYDD CLEFYD INPARKINSON

Cyflwyniad i Senescence Cellog

Yn y pen draw, mae tair tynged yn aros am gelloedd hen iawn neu wedi'u difrodi: heneiddedd, apoptosis, neu awtophagi (Vicencio et al., 2008). Fodd bynnag, mae tystiolaeth ddiweddar hefyd yn cefnogi'r farn bod awtoffagy yn chwarae rhan bwysig mewn marwolaeth celloedd mamaliaid (Jung et al., 2020).

Mae apoptosis (hunanladdiad) yn farwolaeth celloedd sy'n morffolegol unigryw ac wedi'i rhaglennu'n enetig. Mae ganddo rolau pwysig o ran datblygu, heneiddio, ac atroffi, er mwyn cynnal lefel briodol o gelloedd (Elmore, 2007). Mae ganddo hefyd lawer o rolau hanfodol mewn swyddogaeth system imiwnedd (Nagata a Tanaka, 2017).

Mae cellscan hefyd yn mynd i mewn i gyflwr o heneiddedd (arestiad cylchred celloedd sefydlog) fel ymateb homeostatig i straenwyr amrywiol i liniaru'r cynnydd mewn celloedd difrodi a thrawsnewidiad atal neoplastig (Kritsilis et al., 2018).

Mae celloedd Senescent yn metabolegol weithredol, yn sefydlog, ac yn hyfyw, yn wahanol i gelloedd sydd i fod i farw ac ailgylchu. Y ddealltwriaeth glasurol yw mai dim ond celloedd sy'n weithgar yn mitotig ar y cyrion all fynd i mewn i heneiddedd trwy gael eu harestio yn y cyfnod G1, yn wahanol i gelloedd tawel sy'n arestio G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Fodd bynnag, cydnabyddir bellach bod celloedd ôl-mitotic yn y system nerfol ganolog yn gallu mynd trwy heneiddedd (Baker aPetersen, 2018). Mae rhywfaint o dystiolaeth o groessiarad a llwybrau rheoledig a rennir rhwng y tri chyflwr tynged cell hyn, ond mae llawer nas deellir ar hyn o bryd am eu perthynas â’i gilydd (Abate et al., 2020).

Hefyd, mae rhywfaint o ddadlau ar hyn o bryd ynghylch statws ôl-mitotic niwronau glia a CNS. Mae celloedd senescent yn cronni yn ystod heneiddio, o ganlyniad i gyfradd cynhyrchu uwch a chyfradd clirio is (Karin ac Alon, 2021).Er bod croniad celloedd senescent yn gysylltiedig ag oedran cynyddol, nid yw'n ddibynnol ar oedran. Mae gogwyddoldeb yn gyflwr deinamig sy'n benodol i'r cyd-destun sy'n cynnwys llawer o lwybrau biocemegol, megis llwybrau atal tiwmor p53/p21WAF1/CIP1andp16INK4A/pRB (McConnell et al. ,1998;

Mae celloedd synhwyro sy'n ffurfio mewn ymateb i straen yn ystod cyfnodau bywyd cynharach, megis o oncogeneactivation, llid, neu ddifrod DNA, yn cyfrannu at swyddogaethau amddiffynnol megis atal tiwmor, gwella clwyfau, atal lledaeniad difrod meinwe, ac embryogenesis (Storer a Keyes, 2014; Ovadya a Krizhanovsky, 2018).

Mewn cyflyrau nad ydynt yn patholegol, mae celloedd senescent yn denu'r system imiwnedd ac yn cael eu clirio (Langhi Prata et al., 2018). et al., 2021).

Yn ôl y ddamcaniaeth hon, unwaith y bydd dirlawnder celloedd senescent yn mynd heibio i'r trothwy helaethrwydd celloedd esgynol hyn, mae lledaeniad y celloedd esgyniad yn mynd y tu hwnt i allu'r system imiwnedd i'w clirio ac mae heneiddedd cellog yn dod yn "hunan-chwyddo" ac yn cyfrannu at glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran (Tchkonia et al., 2021) .

Mae natur oed-gysylltiedig croniad celloedd senescent a theori trothwy baich celloedd senescent yn ei gwneud yn enghraifft glir o bleiotropi antagonistaidd esblygiadol (Mitteldorf, 2019).

Mae gan gelloedd Senescent ffenoteipiau nodweddiadol wedi'u nodi gan arestiad cylchred celloedd parhaol anwrthdroadwy, SASP, tarfu ar ffurf a swyddogaeth mitocondriaidd arferol, newidiadau metabolaidd, difrod DNA genomig, athreuliad telomere, epigeneteg newidiol, mecanweithiau atgyweirio DNA â nam, proteostasis wedi'i newid, mwy o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). ) cynhyrchu a mwy o ddifrod wedi'i gyfryngu gan ROS (Martínez-Cué a Rueda, 2020).

Mae'r newidiadau ffenoteipaidd y mae celloedd gonfensiynol yn eu cael yn caniatáu i'r gell ddylanwadu ar ei hamgylchedd uniongyrchol trwy SASP yn ogystal â sicrhau arestio cylchred celloedd (Birch a Gil, 2020). Mae SASP ffenoteip hypersecretory yn nodwedd allweddol o gelloedd senescent.

Mae cyfansoddiad SASP yn cynnwys cytocinau pro-llidiol fel IL-6 ac IL-8 yn ogystal â ffactorau twf tebyg i inswlin IGFBP3, IGFBP4, acIGFB7, sydd ag eiddo pro-senescence ac atal tiwmor (Özcan et al). ., 2016; Yn ogystal â chytocinau a ffactorau twf, mae SASP hefyd yn cynnwys chemocines, matrics-metalloproteinases, a llawer o gyfansoddion eraill (Cuollo et al., 2020).

Mae union gyfansoddiad SASP yn ddeinamig ac yn heterogenaidd yn dibynnu ar y math o gell senescent, ysgogydd heneiddedd, a chyd-destun cellog (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch a Gil, 2020).

Mae ffenoteip cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd yn gweithio i atgyfnerthu heneiddedd cellog ei ffynhonnell trwy'r broses awtocriniaeth yn ogystal â lledaenu henebrwydd i gelloedd cyfagos nonsenescent trwy heneiddedd paracrine (Hoare andNarita, 2013; Borodkina et al., 2018). Gellir actifadu SASP mewn sawl ffordd, ond dadleuwyd mai difrod DNA yw'r prif yrrwr i fyny'r afon (Kumari a Jat, 2021).

Y llwybrau NF-κBand JAK2/STAT1 yw prif reoleiddwyr SASP (Gao et al., 2021).

Felly, mae mynegiant SASP yn cael ei ddylanwadu gan lwybrau sy'n modiwleiddio'r llwybrau NF-κB a JAK2/STAT1, megis y llwybr targed mamalaidd o rapamycin (mTOR), signalau protein kinase a weithredir gan mitogen (MAPK), y llwybr phosphoinositide 3 kinase (PI3K), y Ymateb difrod DNA (DDR), ac awtophagi wedi'i gyfryngu gan GATA4/p{62-(SotoGamez a Demaria, 2017; Birch a Gil, 2020).

Senescence Microglial mewn Clefyd Parkinson

Mae microglia Senescent yn wahanol i microglia wedi'i actifadu. Microgliaundergo newidiadau nad ydynt yn patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran uwch sy'n dod â nhw i gyflwr synhwyrus, y cyfeirir ato weithiau'n gyfystyr â nychdod, er bod nychdod fel arfer yn cyfeirio at newidiadau morffolegol microglia senescent yn unig (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova a Brown, 2019 ; Shahidehpouret al., 2021).

Ni welir nychdod morffolegol dramatig senescentmicroglia yn ymennydd llygod ond fe'i gwelir mewn bodau dynol (Streit et al., 2014).

Mae microglia Senescent yn destun newidiadau morffolegol, swyddogaethol a dosbarthu sy'n gysylltiedig ag oedran (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Er enghraifft, mae microglia gogwyddol yn profi somas sfferig wedi chwyddo, cytoplasm tameidiog a gleiniog, a goblygiadau llai (prosesau byr iawn, gostyngiad yn nifer y prosesau, a gostyngiad yn nifer y canghennau fesul proses) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021).

Mae microglia Senescent hefyd yn profi newid yn eu dosbarthiad gwisg gan arwain at fwy o ddwysedd lleoliad-benodol (Sikora et al., 2021).

Mae cyfanswm y nifer hefyd yn cynyddu gydag oedran, er bod hyn yn ymddangos yn ddadleuol (Kodama a Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

Er enghraifft, mae cyfran uwch o senescentmicroglia yn yr ymennydd oedrannus sy'n profi Ca{0}}dros dro o gymharu ag ymennydd canol oed neu ifanc mewn llygod (Del Moral et al., 2019).

Mae sarhad niwroddirywiol yn dal i gael ymgais gan ficroglia oedrannus i hybu eu lefelau actifadu gwaelodlin uwch. Er enghraifft, mae modelau hen lygoden o glefyd Alzheimer yn profi gradd uwch o drosglwyddiadau Ca2+ mewngellol mewn microglia senescent na'r hyn a welir oherwydd heneiddio'n unig (Brawek et al., 2014).

Yn ogystal, mae gan senescentmicroglia gyfradd is o fudo i ardaloedd a anafwyd a chyfradd is o symudiad prosesau tuag at anafiadau (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Ar ben hynny, mae llygod oedrannus wedi amharu ar allu ffagocytig microglial (Ritzel et al., 2019). Wrth i gyfran y microglia synhwyro gronni gydag oedran neu afiechyd sy'n gysylltiedig ag oedran, maent yn y pen draw yn fwy na microglia iach ac yn cynhyrchu ymateb niwrolidiol gwell i anaf, o'i gymharu ag ymennydd ifanc (Sugama). et al., 2003; Wasserman a Schlichter, 2008; Luo et al., 2010).

Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn cefnogi'r syniad o nam ar swyddogaeth microglia hynafaidd mewn hen ymennydd. Wrth i'r ymennydd heneiddio, mae'n profi straen ocsideiddiol lefel isel cronig a llid dilynol (Streit et al., 2014).

Mae heneiddio yn gyrru'r newid o ficroglia niwro-amddiffynnol i senescentmicroglia, yn ogystal â chrynodiad cynyddol o senescentmicroglia yn yr SNpc (Angelova a Brown, 2019). Fel rhan o faes llidiol y CNS sy'n gysylltiedig ag oedran, mae senescentmicroglia yn secrete cytocinau pro-llidiol yn gronig megis IL-6, IL-8, IL-1, a TNF- (Sierra et al., 2007; Wong, 2013;

Maent hefyd yn rhyddhau swm llai o cytocinau gwrth-llid a lefelau uwch o ROS, sy'n ddibynnol ar Nox (Angelova a Brown, 2019; Genget al., 2020).

Mae secretiadau pro-llidiol senescentmicroglia yn debyg i secretiadau pro-llidiol o activatedmicroglia. Fodd bynnag, yn gyson â chyflwr hynafol, mae gan senescentmicroglia hefyd niwed DNA genomig a mitocondriaidd yn ogystal â byrhau telomere (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Mae microglia Senescent hefyd wedi uwch-reoleiddio mynegiadau marcwyr senescent megis Bcl-2, galactosidase sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscin, aH2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019 ).

Mae arwyddocâd CNS oedrannus gyda patholeg inPD microglia senescent i'w weld yn glir mewn modelau llygoden. Er enghraifft, roedd dos isel o'r rotenone plaladdwr wedi lleihau nifer y niwronau dopaminergig SNpc hyd at 30% mewn llygod mawr ond roedd yn ddiniwed o'i roi i lygod mawr ifanc (Phinney et al., 2006).

Yn yr un modd, roedd hen lygod â microglia senescent cysylltiedig ag oedran wedi profi gostyngiad sylweddol mwy difrifol mewn crynodiad dopaminergicneuron mewn ymateb i chwistrelliadau MPTP na llygod newyddenedigol (Sawada et al., 2007). Er gwaethaf gwerth modelau tocsinrodent yn yr astudiaeth o PD, nodir bod rhai cyfyngiadau yn eu cymhwysedd (Harms et al., 2021).

Mae clefyd Parkinson wedi'i gysylltu'n epidemiolegol ag amlygiad haearn (Angelova a Brown, 2019). Mae dadansoddiad o feinwe SNpc gan gleifion PD post mortem hefyd yn datgelu crynodiad haearn uchel o'i gymharu â rheolaethau (Angelova a Brown, 2019).

Er nad dyma'r prif fath o gell i storio haearn yn yr ymennydd, mae microglia senescent wedi cynyddu lefelau ferritin, sy'n cynyddu eu hamlygiad mewnol i straen ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â haearn (Lopes et al., 2008; Angelova a Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Mae straen ocsideiddiol mewn microglia, boed oherwydd lefelau haearn uwch neu gataboleiddio niwronau dirywiol sy'n cynnwys niwromelanin llawn haearn, yn ysgogi senescentmicroglial i secretu ffactorau pro-llidiol. Felly, yn ogystal â heneiddio a -synucleinopathi, mae haearn mewngellol yn cyfrannu at y secretome senescent.Mae gwahaniaethau morffolegol a ffisiolegol rhwng microglia gwrywaidd a benywaidd.

Mae'r gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn microglia yn cyfateb i'r gwahaniaethau rhyw mewn risg PD. Menhave rhwng 1.5 × a 2 × y risg ar gyfer datblygu PD na benywod (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Ar ben hynny, mae estrogens yn niwro-amddiffynnol yn erbyn PD (Lee et al., 2019).

Credir bod y gwahaniaethau rhyw mewn microglia o ganlyniad i preimio estrogen (Cerri et al., 2019). Er enghraifft, mae tystiolaeth bod gan fodel llygoden OHDA benywaidd o PD lefelau uwch o estrogenau na gwrywod, sy'n annog eu microglia actifadu i bolareiddio tuag at y ffenoteip M2 niwro-amddiffynnol yn hytrach na'r ffenoteip M1 pro-llidiol sy'n bennaf gwrywaidd (Siani et al ., 2017).

Mae'r gwahaniaethau rhyw mewn ymateb llid yr ymennydd, risg PD, a ffisioleg microglial oherwydd estrogenactifedd hefyd wedi'u cadarnhau mewn bodau dynol (Hanamsagar et al., 2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Senescence Astrocytic mewn Clefyd Parkinson

Mae teimladrwydd ac adweithedd yn dynged celloedd astrocytig amlwg, ond maent yn rhannu rhai nodweddion cyffredin. Datgelodd astudiaeth drawsgrifomig ddiweddar ystod eang o farcwyr cysylltiedig â heneiddedd wedi'u huwchraddio mewn astrocytes senescent megis SA- -gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, llwybrau p53/p21WAF1a p16INK4A/pRB, CYR61, CCFND5, ac IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Mae astrocytes Senescent hefyd yn profi upregulation o broteinau grŵp symudedd uchel B (HMGB), mwy o gynhyrchu ofvimentin a phrotein asidig ffibrilaidd glial (GFAP), yn ogystal â mynegiant llai o ffactorau niwrotroffig a phrotein niwclearlamina laminB1 (Han et al., 2020). Rhennir rhai o'r genynnau marciwr llidiol a reoleiddir rhwng astrocytes adweithiol a senescent.

Er enghraifft, mae astrocytes yn y ddwy wladwriaeth yn profi cytocinau pro-llidiol wedi'u huwchreoleiddio, cemocinau, proteasau, a ffactorau twf (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen a Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Mae themorffoleg astrocytes senescent yn newid i gael eu gwastatáu, a'u helaethu, ac maent wedi gwagio lysosomau (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Mae heneiddio arferol yn arwain at ffactorau sy'n achosi heneiddio astrocytig fel DNA wedi'i ddifrodi a telomeres byrrach (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Mae croniad astrocyte Senescent hefyd yn digwydd mewn clefydau niwroddirywiol (Limbad et al., 2020). O'i gymharu â meinwe reoli, dangosodd meinwe SNpc o gleifion PD pump postmortem gynnydd mawr yn lefelau p16INK4a a'r cydrannau SASP MMP-3, IL-6, IL1 , ac IL-8, yn ogystal â y lefel niwclear is o lamin B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Yn ddiddorol, dim ond mewn astrocytes y gwelwyd y gostyngiad mewn lefelau lamin niwclear B1, tra arhosodd lefelau lamin B1 niwclear yn ddigyfnewid yn y meinweoedd cyfagos astrocyte rhwng y PD SNpc a meinweoedd rheoli (Chinta et al., 2018).

Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod gan astrocytes dueddiad unigryw uchel i ddod yn synhwyro yn PD. Ymhellach, mae astudiaethau lluosog wedi dangos bod astrocytes dynol a chnofilod diwylliedig yn fwy agored i niwed tocsin na ffibroblasts (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Fodd bynnag, dangosodd un astudiaeth fod niwronau mewn diwylliannau hirdymor o gelloedd cortigol llygod mawr cynradd wedi dod yn synhwyro cyn i niwroglia wneud hynny (Moreno-blas et al., 2019). Credir bod y canlyniad afreolus hwn o ganlyniad i awtophag camweithredol sy'n gysylltiedig ag oedran (Morenoblas et al., 2019).

Mae astrocytes Senescent hefyd wedi lleihau mynegiant cludwyr glwtamad, ac felly, yn hyrwyddo gwenwyndra glwtamad a marwolaeth ddilynol niwronau cyfagos (Limbad et al., 2020). al., 2017).

Mae dadl ynghylch a yw amlygiad galwedigaethol cronig i baraquat yn achosi PD mewn bodau dynol. Er bod y cysylltiad rhwng paraquat a PD mewn bodau dynol yn ymddangos yn gryf yn y gorffennol, mae'r persbectif mwyaf cyfredol yn ystyried bod y gydberthynas yn wan (Weed, 2021). Serch hynny, mae paraquat wedi'i ddefnyddio'n llwyddiannus ar gyfer modelau anifeiliaid PD, gan ailadrodd nodweddion pwysig y clefyd fel lefelau uwch -synuclein a -synuclein agregau mewn niwronau SNpc, gan arwain at golli niwronau dopaminergig a nam ar eu symud (Cristóvão et al., 2020).

Mae hiPSCs sydd wedi'u gwahaniaethu i astrocytes ac sy'n agored i baraquat yn peidio ag amlhau ac sydd â lefelau uwch o SA- -gal, p16INK4a, ac IL6, sy'n nodi cyflwr synhwyro (Chinta et al., 2018). Roedd gan astrocytes sy'n deillio o ThehiPSC hefyd nifer uwch o ffocws 53BP1 oherwydd uwch-reoleiddio signalau difrod DNA, sy'n ysgogi mynegiant SASP (Chinta et al., 2018).

Dangoswyd hefyd bod cemegau amgylcheddol wenwynig eraill sydd wedi'u cysylltu â PD, fel y rotenone plaladdwr a 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin (TCDD), yn achosi cynamseredd cynamserol mewn astrocytes dynol mewn modd sy'n dibynnu ar ddos( Wan et al., 2014; González-Barbosa et al., 2017;

Mae'r straen ocsideiddiol a'r llid dilynol sy'n gysylltiedig â chlefydau niwroddirywiol, datblygiad an-patholegol, ac amlygiad tocsin amgylcheddol yn gyrru lefelau astrocytenescent uwch (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Er enghraifft, mae'r hormon angiotensin II wedi'i gysylltu â chynhyrchu radicalau rhydd mewngellol, cynyddu straen ocsideiddiol, hyrwyddo camweithrediad mitocondriaidd, a chyflymu llid sy'n gysylltiedig â heneiddio (Benigni et al., 2010).

Dangoswyd hefyd bod Angiotensin II yn achosi astrocytes dynol diwylliedig senescencein mewn dull canolbwyntio-ddibynnol trwy gynhyrchu straen ocsideiddiol superoxide (Liu et al., 2011). Mae'r trawsgrifiad o astrocytes dynol ffetws sydd wedi'u gwneud yn synhwyro gan amlygiad straen ocsideiddiol dros dro wedi'i nodweddu.

Nid yw'n syndod bod genynnau sy'n gysylltiedig â datblygiad niwral a gwahaniaethu yn cael eu dadreoleiddio yn ogystal â rhai genynnau yn ymwneud ag ymateb i anafiadau, tra bod genynnau pro-llidiol wedi'u huwchreoleiddio (Crowe et al., 2016).

RHYNGWEITHIADAU RHWNG -SYNUCLEINOpathY ANDNIWROGLIAL SENESCENCE CLEFYD INPARKINSON'S

Cylch Hunan-Ymhelaethu a Dieflig

Mae'r cysylltiadau ffisiolegol rhwng niwroglia senescent a datblygiad syniwcleinopathi niwronaidd yn rhaeadrau straen ocsideiddiol porthiant a llid.

Mae'r ymennydd yn organ hynod weithgar yn fetabol ac yn defnyddio tua 20% o'r ocsigen gwaelodol mewn bodau dynol (Cobley et al., 2018). Mae radicalau rhydd yn helaeth yn yr ymennydd ac yn angenrheidiol ar gyfer y signalau rhydocs cain sy'n hanfodol ar gyfer llawer o swyddogaethau CNS (Cobley et al., 2018; Franco a Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Fodd bynnag, pan fo'r cydbwysedd ocsideiddiol yn ffafrio cellwair, mae difrod cellog yn arwain at ganlyniadau.

Yn ôl theori radical rhad ac am ddim heneiddio, canlyniad metaboledd aerobig dros oes yw difrod ocsideiddiol sy'n arwain at y broses heneiddio (Harman, 1956). Mae straen ocsideiddiol y system nerfol ganolog wedi'i ddangos i achosi heneiddedd niwroglial.

Mae effeithiau straen ocsideiddiol penodol onneuroglia sy'n arwain at gyflwr synhwyrus yn cynnwys newidiadau morffolegol, tarfu ar swyddogaeth mitocondriaidd, newid signalau cellog, metaboledd cellog wedi'i newid, DNA wedi'i ddifrodi, byrhau telomeres, strwythur cromatin wedi'i newid, proteostasis wedi'i newid, a DDR â nam (Correia-Melo a Passos, 2015; al., 2019; Martínez-Cué a Rueda, 2020).

Mae pro-inflammatorySASP o astrocytes senescent a microglia yn cyfrannu at y llid cronig gradd isel sy'n gysylltiedig â CNSaging (Norden a Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué a Rueda, 2020). . Mae llid CNS yn cyfrannu at y gwenwyndra -synuclein sy'n gyrru -synucleinopathi mewn PD.

Mae niwro-fflamiad yn cael ei gydnabod fwyfwy fel un o'r prif gyfranwyr at PDpatholeg yn hytrach na dim ond sgil-gynnyrch o broses y clefyd ei hun (Harms et al., 2021; Hirsch a Standaert, 2021). gan fod cyfaddawd BBB sy'n gysylltiedig â PD yn hwyluso mynediad celloedd imiwn ymylol i'r CNS (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Mae'r proteinau derbynyddion dauNod (NLR), NLRP3 a NLRC4, yn rhan o'r system imiwnedd gynhenid, yn actifyddion inflammasome inmicroglia ac astrocytes, ac yn actifadu caspase-1 (Freeman et al., 2017).

Mae gweithrediad NLRP3 mewn microglia gan ROS yn arwain at ryddhau'r cytocinau pro-llidiol IL-1 ac IL-18 (Kam et al., 2020). Gall ROS hefyd actifadu NLRC4 mewn astrocytes, gan annog rhyddhau IL-1 ac IL-18 hefyd (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com