Gweithred Niwroamddiffynnol Ac Imiwnofodylol y System Endocannabinoid o dan Niwro-fflamiad Rhan 1

Crynodeb: Mae endocannabinoidau (eCBs) yn negeswyr ôl-radd seiliedig ar lipid gyda hanner oes cymharol fyr sy'n cael eu cynhyrchu'n mewndarddol ac, ar ôl eu rhwymo i'r derbynyddion cannabinoid cynradd CB1/2, yn cyfryngu mecanweithiau lluosog o gyfathrebu rhynggellog o fewn y corff.

Mae perthynas agos rhwng lipidau a chof. Mae lipidau yn faetholion anhepgor yn y corff dynol ac yn chwarae rhan bwysig iawn wrth gynnal swyddogaethau ffisiolegol arferol y corff dynol. Yn ogystal, mae lipidau yn anwahanadwy oddi wrth wrthwynebiad y corff i afiechyd a chynnal iechyd.

Mae astudiaethau wedi dangos, pan fydd y corff dynol yn defnyddio swm priodol o lipidau o ansawdd uchel, bydd yn helpu i hyrwyddo datblygiad a swyddogaeth arferol yr ymennydd, a thrwy hynny wella cof pobl. Felly, bydd llawer o fyfyrwyr a gweithwyr proffesiynol yn dewis bwyta mwy o fwydydd cyfoethog lipid, fel pysgod, cnau, olew olewydd, ac ati, i wella eu cof.

Yn ogystal, gall lipidau hefyd effeithio ar hwyliau a chyflwr meddwl pobl. Gall diet braster isel neu gymeriant lipid rhy ychydig achosi anghysur corfforol, gan gynnwys blinder, iselder, ac ati, a fydd hefyd yn effeithio ar ddysgu pobl ac effeithlonrwydd gwaith.

Fodd bynnag, mae'n werth nodi y gall cymeriant gormodol o lipidau hefyd gael effeithiau negyddol. Bydd diet braster uchel nid yn unig yn achosi metaboledd annormal yn y corff dynol ac yn achosi gordewdra ond hefyd yn cynyddu'r risg o glefyd y galon, strôc a chlefydau eraill. Felly, yn ein bywydau bob dydd, dylem dalu sylw at y cymeriant cymedrol o fwydydd sy'n cynnwys braster a chynnal siâp corff iach.

Yn gyffredinol, mae lipidau yn faetholion anhepgor yn ein bywydau, yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn iechyd pobl, ac mae ganddynt gysylltiad agos â chof dynol. Mae angen inni gymryd lipidau i mewn yn briodol i wella ffitrwydd corfforol a hybu dysgu ac effeithlonrwydd gwaith. Ar yr un pryd, dylem hefyd roi sylw i gydbwysedd diet er mwyn osgoi cymeriant gormodol sy'n arwain at anghysur corfforol a chlefyd. Gellir gweld bod angen i ni wella cof. Gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd ei fod yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch ar Gwybod Ffyrdd o Wella Cof

Mae signalau endocannabinoid yn gysylltiedig â datblygiad yr ymennydd, ffurfio cof, dysgu, hwyliau, pryder, iselder, ymddygiad bwydo, analgesia, a chaethiwed i gyffuriau.

Cydnabyddir bellach bod y system endocannabinoid yn cyfryngu nid yn unig cyfathrebiadau niwronaidd ond hefyd yn rheoli'r croes-siarad rhwng niwronau, glia, a chelloedd imiwnedd, ac felly'n cynrychioli chwaraewr pwysig o fewn y rhyngwyneb niwroimiwn.

Mae cynhyrchu eu congeners yn cyd-fynd â chynhyrchu endocannabinoidau cynradd, yr ethanolamines N-acyl (NAEs), sydd ynghyd ag unrhyw niwrodrosglwyddyddion N, asidau lipoamino, ac amidau asid brasterog cynradd yn cynnwys systemau signalau endocannabinoid / endo vanilloid estynedig.

Nid yw'r rhan fwyaf o'r cyfansoddion hyn yn rhwymo CB1/2, ond maent yn arwydd trwy sawl llwybr arall sy'n cynnwys y derbynnydd dros dro sianel cation sianel is-deulu V aelod 1 (TRPV1), derbynnydd peroxisome-activated proliferator (PPAR)- , a di-cannabinoid G-protein-derbynyddion cypledig (GPRs) i weithgareddau cyfryngol-lidiol, imiwnofodwlaidd a niwro-amddiffynnol.

Mae cynhyrchu cyfansoddion cannabinoid in vivo yn cael ei sbarduno gan ysgogiadau ffisiolegol a phatholegol ac, yn benodol yn yr ymennydd, mae'n cyfryngu rheoleiddio manwl cryfder synaptig, niwro-amddiffyniad, a datrys niwro-llid.

Yma, rydym yn adolygu rôl y system endocannabinoid mewn mecanweithiau niwro-amddiffynnol cynhenid ​​a'i botensial therapiwtig ar gyfer trin niwro-lid a synaptopathi cysylltiedig.

Geiriau allweddol: endocannabinoids; ethanolamines N-acyl; niwro-llid; excitotoxicity wedi'i gyfryngu gan glutamad; clefydau niwroddirywiol; plastigrwydd synaptig.

1. uchafbwyntiau

• Mae signalau endocannabinoid ôl-radd yn darparu mecanwaith i niwronau reoli cryfder eu mewnbynnau synaptig yn gyflym.

• Mae ysgogi derbynyddion niwrodrosglwyddydd postsynaptig a mewnlifiad Ca2+ parhaus yn sbardun cryf ar gyfer cynhyrchu endocannabinoidau (eCBs) a'u cydgeners.

• Mae niwroinflammation a newidiadau mewn signalau endocannabinoid yn anhwylderau niwrolegol lluosog cysylltiedig.

• Mae llif glwtamad ac eCBs sy'n dibynnu ar weithgaredd o synapsau yn rheoli microglialatyniad, a secretiad ffactorau pro-llidiol a rhag-oroesiad, ac yn diffinio sefydlogrwydd thesynapse o dan llid a excitotoxicity.

• Mae ataliad ffarmacolegol o ddiraddiad eCB yn cael effaith sylfaenol mewn safleoedd anafedig, lle mae'r cyfryngwyr hyn yn cael eu cynhyrchu'n weithredol de novo.

• Mae'r system endocannabinoid yn cyfryngu cyfathrebu o fewn y synapseiddio teiran gan sicrhau datblygiad a datrysiad niwro-lid.

2. Rhagymadrodd

Mae niwro-fflamiad yn cael ei ystyried yn eang fel llid y system nerfol ganolog (CNS) sy'n cynnwys yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn. Mae'r broses ymfflamychol yn cael ei gyrru gan ryddhad cyfryngwyr pro-llidiol fel cytocinau, prostaglandinau, a rhywogaethau ocsigen a nitrogen adweithiol gan gelloedd endothelaidd a glial actifedig gyda'r ymdreiddiad dilynol o gelloedd llidiol ymylol i'r CNS.

O ganlyniad, gall niwro-llid arwain at oedema, difrod meinwe, a cholli swyddogaethau niwronaidd yn ogystal â chyflymu ac achosi nam gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol. Mae sbardunau cyffredin llid cronig niwro-inflam yn cynnwys metabolion gwenwynig, hunan-broteinau niweidiol yn ystod hunanimiwnedd, heneiddio, heintiau bacteriol a firaol, yn ogystal ag anafiadau trawmatig i'r ymennydd, ac anaf i fadruddyn y cefn.

Mae'r system endocannabinoid (ECS), sy'n cynnwys y derbynyddion cannabinoid CB1 a CB2, eu prif ligandau mewndarddol 2-arachidonylglycerol (2-AG) ac arachidonoylethanolamide (AEA neu anandamid), a'u ensymau syntheseiddio a diraddiol, yn chwarae rôl hanfodol yn yr ymateb cynhenid ​​​​i niwro-llid, anaf i'r ymennydd, a chlefydau niwroddirywiol [1-3].

Mae'r system hon bellach yn cael ei hehangu gyda'r ligandau nad ydynt yn dangos affinedd ar gyfer CB1/2 ond yn dangos gweithgaredd canabimimetig ac yn gallu modiwleiddio gweithredoedd trueeCBs.

Mae N-acylethaolamines a gynhyrchir fel congeners AEA ynghyd ag asidau amino lipo a chyfuniadau acyl o niwrodrosglwyddyddion yn cyflawni eu gweithgareddau biolegol trwy wahanol dderbynyddion fel derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR)- [4], is-deulu sianel cation derbynnydd dros dro V aelod 1 (TRPV1) a derbynyddion G-proteincoupled di-cannabinoid (GPRs).

Mae'r cyfansoddion hyn yn ogystal â gwir eCBs, eu targedau moleciwlaidd, cydadwaith cyffredinol, a metaboledd yn cynnwys rôl ddofn i'r endocannabinoidome mewn ymateb homeostatig i ysgogiadau mewndarddol ac alldarddol gwenwynig.

Mae bodolaeth targedau lluosog a llwybrau ar gyfer synthesis ligand a diraddio o fewn yr endocannabinoidome yn galluogi sganio cymhleth o gyflyrau cellog ac yn caniatáu ymateb wedi'i reoleiddio'n llym i newidiadau perthnasol.

O ddiddordeb arbennig yw cynnwys y system hon mewn ymatebion amddiffynnol cynhenid ​​​​yn erbyn prosesau llidiol a niwroddirywiol yn yr ymennydd gan fod gan drin y system hon wedi'i thargedu botensial therapiwtig uchel.

Yn yr adolygiad hwn, rydyn ni'n darparu trosolwg o botensial yr endocannabinoidome o ran rheoleiddio imiwn a niwro-amddiffynnol yn ystod niwro-lid.

3. Y System Endocannabinoid

Mae'r ECS yn rhwydwaith biolegol cymhleth sy'n ymwneud â chynnal homeostasis. Mae'n cynnwys teulu o lipidau signalau sy'n digwydd yn naturiol, yr endocannabinoidau (eCBs), eu ensymau syntheseiddio a diraddiol, cludwyr eCB trawsbilen penodol, a derbynyddion.

Mae cydrannau'r ECS i'w cael ledled y corff: yn y CNS, yng nghelloedd y system imiwnedd, yr afu, y system atgenhedlu, y system resbiradol, y llwybr gastroberfeddol, y system gardiofasgwlaidd, ac mewn cyhyrau ysgerbydol.

3.1. Metabolaeth Endocannabinoidau a Chyfansoddion Cysylltiedig

Mae lefelau eCBs yn amrywio rhwng rhanbarthau penodol o'r ymennydd ac yn amrywio rhwng rhywogaethau anifeiliaid. Mewn ymennydd llygod mawr, amcangyfrifwyd lefelau gwaelodol 2-AG yn 2-10 nmol/g [5], tra canfuwyd AEA yn yr ystod o 3-30 pmol/g [6] ac fel arfer dim ond 1-3% o cynhyrchu NAEs [7].

Er y cyfeirir at y ddau, 2-AG ac AEA, fel eCBs, mae eu llwybrau metabolaidd yn hollol wahanol. 2-Mae AG yn cael ei ffurfio o ffosffolipidau bilen sy'n cynnwys asid arachidonic trwy dri phrif lwybr: * o diacylglycerol (DAG) trwy DAGlipase, ** o 2-acyl lysophosphatidic acid (LPA) trwy 2-LPA phosphatase , ac *** o2-acyl lysophosphatidylinositol (LPI) trwy lyso-phospholipase C.

Yn yr un modd, mae AEA a NAEs cysylltiedig yn cael eu cynhyrchu yn ôl y galw mewn ymateb i ysgogiadau penodol [8,9] o bilenglycerophospholipids trwy'r llwybr trawsgyswleiddio-ffosffodiesterase sy'n cynnwys dau brif ensymau, N-acyltransferase dibynnol Ca2+- a N-acyl-phosphatidylethanolamine hydrolyzing phospholipase D (NAPE-PLD) (Ffigur 1).

Mae lysophospholipids, a gynhyrchir yn ystod synthesis 2-AG ac a gynhyrchir ar lefelau uwch o dan amodau llidiol fel niwro-lid [10], yn meddu ar weithgaredd biolegol eu hunain.

Er enghraifft, mae safiad LPI, LPI, a'i LPA metabolyn yn actifadu derbynyddion GPR55, GPR119, a LPA i fodiwleiddio amlhau celloedd, mudo, secretion cytocin a chemocin, apoptosis / goroesi.

Ffigur 1. Prif lwybrau cynhyrchu a diraddio endocannabinoid (eCB). Mae monoacylglyserols, fel 2-arachidonylglycerol (2-AG), ac ethanolamines N-acyl fel arachidonoylethanolamide (AEA) yn cael eu cynhyrchu o ffosffolipidau bilen ac yn darparu rhagflaenwyr a ddefnyddir wrth synthesis asidau amino lipo a niwrodrosglwyddyddion N-acyl .

Mae cynhyrchu eCBs yn gysylltiedig â chynhyrchu lysoffosffolipidau, fel lysophosphatidylinositol (LPI) ac asid lysoffosphatidic (LPA). ABHD6/12, parth alffa/beta-hydrolase sy'n cynnwys 6/12; ADH, dehydrogenase alcohol; 2-AG,2-arachidonylglyserol; ALDH, aldehyde dehydrogenase; COX, cyclooxygenase; DAG, diacylglycerol; DAGL, diacylglycerollipase; FAAH, asid brasterog amide hydrolase; HPETE-Gs, esterau glyserol o 12- neu 15-asid hydroperoxy eicosatetraenoic; IP3R, derbynnydd trisffosffad inositol; LOXs, lipoxygenases; MAGL, lipas monoacylglycerol; NA, NAE-hydrolyzing asid amidase; NAE, N-acylethanolamine, NAPE, N-acyl-phosphatidylethanolamine; NAPE-AT, NAPE yn ffurfio N-acyltransferase; PA, asid ffosffatidig; PAM, peptidyl-glycine monooxygenase alffa-amidating; PGE2-G, prostaglandin E2-glyserol ester;PGE2S, prostaglandin E2 synthase; DP, ffosffatidylinositol; PIP, ffosffatidylinositol 3-ffosffad; PIP2, ffosffatidylinositol 4,5-biffosffad; PL, ffosffolipas; PTPN22, protein tyrosine phosphatase di-receptor math 22; SHIP1, SH-2yn cynnwys inositol 50 polyffosffad 1.

Ystyrir mai prif lwybr diraddio 2-AG yw'r hydrolysis i asid arachidonic a glyserol, y gellir ei gataleiddio gan ensymau lluosog, gan gynnwys monoacylglycerol lipase (MAGL), asid brasterog amide hydrolase (FAAH), /-hydrolase domaincontaining (ABHD) 6, a phroteinau ABHD12 (adolygwyd yn [4,11]).

Ar ben hynny, gall lleithder arachidonoyl 2-AG gael ei ocsigeneiddio gan cyclooxygenase (COX)-2 a lipoxygenases, gan arwain at ffurfio prostaglandinau glyseryl pro-llidiol, fel ester asprostaglandin E2-glyserol (PGE{4). }}G), neu ddeilliadau hydroperoxy o 2-AG, yn y drefn honno [12,13].

Er bod arwyddocâd ffisiolegol y llwybrau ocsigeniad yn parhau i fod yn aneglur, adroddwyd am weithgareddau biolegol glyseryl prostaglandinau [12]. Llwybr diraddio hanfodol NAEs yw eu hydrolysis i ryddhau asidau brasterog ac ethanolamine gan FAAH.

Fel arall, disgrifiwyd asid NAE-hydrolyzing amidase (NAAA), ensym lysosomaidd, sy'n strwythurol debyg i asid ceramidase ac yn hydrolysu NAEs ar pH asidig [14]. Mae atalyddion FAAH a NAAA penodol yn cynrychioli offer therapiwtig addawol ar gyfer trin anhwylderau niwrolegol a llidiol wrth iddynt godi lefelau endogenaidd o NAEs bioactif [15,16].

Yn ogystal â diraddio hydrolytig, mae NAEs amlannirlawn fel AEA, DHEA, ac EPEA yn cael eu ocsigeneiddio gan COX-2, lipoxygenases, andcytochrome P450s a'u trosi'n ethanolamidau prostaglandin (prostamides) neu ω-3endocannabinoid epocsidau, sy'n arddangos epocsidau unigryw. gweithgareddau biolegol eu hunain [17,18].Mae synthesis a llwybrau diraddio eCBs wedi'u crynhoi yn Ffigur 1.

Mae asidau lipoamino a niwrodrosglwyddyddion N-acyl yn cael eu syntheseiddio o ganlyniad i gyfuniad asid amino / niwrodrosglwyddydd ag asidau brasterog rhydd neu acyl-CoA. Yn ogystal, gellir cynhyrchu N-arachidonoylglycine o AEA mewn camau dilyniannol wedi'u cataleiddio gan alcoholdehydrogenase ac aldehyde dehydrogenase. Mae biosynthesis N-arachidonoyldopamine (NADA) yn yr ymennydd yn digwydd trwy gyfuniad uniongyrchol dopamin ag asid arachidonic.

Yn y broses hon, mae FAAH naill ai'n ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau sy'n rhyddhau asid arachidonic o AEA, ensym aconjugation, neu'r ddau [19]. Mae niwrodrosglwyddyddion N-acyl ac asidau amino lipo yn cael eu diraddio gan FAAH neu drwy addasu gweddillion asid amino neu asid amino/niwrodrosglwyddydd.

3.2. Targedau Moleciwlaidd y System Endocannabinoid

Mae'r prif eCBs 2-AG ac AEA yn rhwymo i'r derbynyddion cannabinoid protein-cypledig G canolog ac ymylol CB1 a CB2. 2-Mae AG yn ymddwyn fel agonist llawn yn CB1 a CB2, tra bod AEA yn agonist rhannol o CB1, ond bron yn anactif yn CB2. Mae CB1 a CB2 yn dderbynyddion cyplydd protein G sy'n gallu actifadu cronfeydd lluosog o broteinau G ar yr un pryd.

Yn gyntaf, dangoswyd bod y ddau dderbynnydd yn gysylltiedig â phroteinau G o'r teulu Gi/o, tra bod signalau ychwanegol yn ddiweddarach trwy Gs a Gq wedi'u hadrodd. Mae Gi / osubunits yn atal cyclase adenylyl neu gwpl i'r llwybr kinase protein-activated mitogen (MAPK) [20,21] Mae Gs yn ysgogi cyclase adenylyl [22], cyplau Gq i ffosffolipas C yn arwain at ryddhau calsiwm mewngellol [23,24] a G is-unedau sy'n deillio o sianeli calsiwm â gatiau foltedd Gi/oinhibit (VGCC) [25].

Ymhellach, mae cyplu arestinau gyda CB1 a CB2 yn gysylltiedig â dadsensiteiddio derbynyddion, mewnoli, a signalau annibynnol Gprotein [26-28]. Mynegir derbynyddion CB1 yn bennaf yn y system nerfol, gyda chyfoethogi terfynellau axons GABAergic, ac maent ymhlith y rhai mwyaf. digonedd o GPCR yn yr ymennydd, tra bod derbynyddion CB2 yn cael eu mynegi'n bennaf yng nghelloedd y system imiwnedd a hefyd yn canfod inmicroglia.

Mae mynegiant niwronaidd derbynyddion CB2, a oedd yn parhau i fod yn ddadleuol ers amser maith, bellach yn cael ei ddangos mewn niwronau brainstem a niwronau dopaminergig midbrain [29-31].

Nodweddion pwysig CB2 niwronaidd yw eu mynegiant gwaelodol isel o'i gymharu â CB1, ac anwythedd uchel o dan ysgogiadau perthnasol fel llid neu gaethiwed [32,33]. Dangosir cyfraniad swyddogaethol CB1/2 (fel derbynyddion gwir eCBs, 2-AG, ac AEA) mewn celloedd ymennydd gwahanol yn Nhabl 1.

Heblaw am CB1 a CB2, mae ystod o NAEs a monoacylglyserols hefyd yn rhyngweithio â nifer o dderbynyddion eraill (Ffigur 2).

Mae AEA yn actifadu'r darpar dderbynnydd dros dro cationchannel subfamily V aelod 1 (TRPV1), sy'n gysylltiedig â throsglwyddo synaptig a synhwyro poen, ac mae'n ymddangos ei fod yn agonydd rhannol ar gyfer y derbynnydd nad yw'n CB GPR55 [35].

Ar ben hynny, mae rhyngweithio 2-AG a derbynyddion nad ydynt yn CB wedi dod i'r amlwg yn ddiweddar. Mae nifer o astudiaethau wedi awgrymu, yn ogystal â CB1 a CB2, bod GPCRs amddifad nad ydynt yn CB1 ac nad ydynt yn CB2 sy'n gysylltiedig â chanabinoid gan gynnwys GPR18, GPR55, a GPR119 [36].

Dangoswyd bod 2-AG yn rhwymo i dderbynyddion GABAA ac yn gallu modiwleiddio gweithred niwrosteroidau yn derbynyddion GABAA [37]. Ar ben hynny, mae endocannabinoidau a rhai o'u metabolion yn rhwymo ac yn actifadu derbynyddion a weithredir gan amlhau peroxisome (PPARs) [38].

Ffigur 2. Yr endocannabinoids(eCBs), cyfansoddion cysylltiedig, a'u targedau moleciwlaidd.

Mae eCBsar monoacylglyserolau mawr (fel 2-arachidonylglycerol), ethanolamines N-acyl (fel arachidonoylethanolamide), asidau amino lipo, N-unrhyw niwrodrosglwyddyddion neu asid brasterog cynradd amidau, ac mae ganddynt affinedd gwahanol ar gyfer derbynyddion cannabinoid (CB) 1/2 , di-cannabinoid G-protein cypledig derbynyddion (GPRs), a derbynnydd dros dro sianel cation subfamily V aelod 1 a 4 (TRPV1and TRPV4). 2-AGE, 2-ether glyseryl arachidonig (dim ether glanio); DEA, docosatetraenoylethanolamide; DHEA, docosahexaenoylethanolamide; EPEA, eicosapentaenoylethanolamide; AAU, homo -linolenylethanolamide; AALl, linoylethanolamid; 2-LG, 2-lin oleoyl glyserol; LPA5, derbynnydd asid lysoffosphatidic 5; OEA, ethanolamid oleoyl; 2-OG, 2-oleoyl glyserol, PEA, palmitoylethanolamide; AAS, stearoyl ethanolamide; TRPM8, derbynnydd dros dro sianel cation subfamilyM (melastatin) aelod 8.

Nid yw NAEs dirlawn a mono-annirlawn yn dangos affinedd ligand ar gyfer derbynyddion cannabinoid ond yn hytrach yn cyflawni eu gweithgareddau biolegol trwy wahanol dderbynyddion a llwybrau.

Dangoswyd bod PEA (C16: 0 N-acylethanolamine) yn hyrwyddo gweithredoedd gwrthlidiol, analgig, gwrth-ocsidiol a niwro-amddiffynnol [39,40]. Mae'r rhan fwyaf o'i effeithiau yn cael eu cyfryngu gan PPAR- [41]. Ar ben hynny, adroddwyd bod PEA yn actifadu TRPV1 [42] aGPR55 [43], ac yn gwella lefelau 2-AG ac AEA trwy atal mynegiant FAAH [44].

Mae OEA (C18:1 N-acylethanolamine) yn adnabyddus yn bennaf am ei weithgaredd anorecsig yn Ffigur 2 arbrofol. Yr endocannabinoids (eCBs), cyfansoddion cysylltiedig, a'u targedau moleciwlaidd.

Mae majoreCBs yn monoacylglyserols (fel 2-arachidonylglycerol), ethanolamines N-acyl (fel arachidonoylethanolamide), asidau amino lipo, N-unrhyw niwrodrosglwyddyddion neu amidau asid brasterog cynradd, ac mae ganddynt affinedd gwahanol ar gyfer derbynyddion cannabinoid (CB) 1/2 , di-cannabinoid G-protein cypledig derbynyddion (GPRs), a derbynnydd dros dro sianel cation subfamily V aelod 1 a 4 (TRPV1 andTRPV4).

2-AGE, 2-ether glyseryl arachidonic (dim ether glanio); DEA, docosatetraenoylethanolamide; DHEA, docosahexaenoylethanolamide; EPEA, eicosapentaenoylethanolamide; AAU, homo- linolenylethanolamide; AALl, linoylethanolamid; 2-LG, 2-lin oleoyl glyserol; LPA5, derbynnydd lysophosphatidicacid 5; OEA, ethanolamid oleoyl; 2-OG, 2-glyserol oleoyl, PEA, palmitoylethanolamid; AAS, stearoyl ethanolamide; TRPM8, is-deulu sianel cation derbynnydd dros dro M (melastatin) aelod 8.

Nid yw NAEs dirlawn a mono-annirlawn yn dangos affinedd ligand ar gyfer derbynyddion cannabinoid ond yn hytrach yn cyflawni eu gweithgareddau biolegol trwy wahanol dderbynyddion a llwybrau. Dangoswyd bod PEA (C16: 0 N-acylethanolamine) yn hyrwyddo gweithredoedd gwrthlidiol, analgig, gwrth-ocsidiol a niwro-amddiffynnol [39,40]. Mae'r rhan fwyaf o'i effeithiau yn cael eu cyfryngu gan PPAR- [41].

Ar ben hynny, adroddwyd bod PEA yn actifadu TRPV1 [42] aGPR55 [43], ac yn gwella 2- lefelau AG ac AEA trwy atal mynegiant FAAH [44]. Mae OEA (C18: 1 N-acylethanolamine) yn hysbys yn bennaf am ei weithgaredd anorecsig mewn modelau arbrofol ond dangoswyd hefyd ei fod yn cyfryngu effeithiau gwrthlidiol, poenliniarol a gwrthocsidiol. Mae OEA yn rhwymo ag affinedd uchel i PPAR- [45]) ac yn rhyngweithio â TRPV1 [46].

Mae tystiolaeth ddiweddar yn cefnogi'r rhagdybiaeth bod SEA (C18: 0 N-acylethanolamine) yn cyfryngu gweithgareddau gwrthlidiol a niwro-amddiffynnol [47], er nad oes data uniongyrchol ar ei dargedau moleciwlaidd. Yn y tetrad o brofion ymddygiadol a ystyrir yn hynod ragfynegol ar gyfer cyfansoddion canabimimetig, mae AAS yn ymddwyn yn debyg i AEA.

Efallai bod hyn o ganlyniad i effaith "entourage" fel y'i gelwir gan AAS, sy'n cryfhau effeithiau AEAby sy'n atal ei ddiraddio [48]. Dangosodd AAS briodweddau niwro-amddiffynnol, lleihau dyfodiad llid, a chyfyngu ar ymdreiddiad leukocyte i'r parenchyma ymennydd mewn model llygoden o lid systemig.

Mae'n ymddangos bod ffenestr therapiwtig benodol ar gyfer triniaeth AAS yn dilyn dechrau llid. Roedd gan lygod a gafodd eu trin ag SEA lefelau uwch o 2-AG neu ei isomer sefydlog 1-AG, yn y cortecs blaen blaen a hippocampus. Roedd y cynnydd hwn o lefelau 2-AG/1-AG yn rhagflaenu'r cynnydd mewn mynegiant niwronaidd CB1/2 ac yn awgrymu ymyrraeth SEA â'r system eCB [47].

Ar ben hynny, dangoswyd bod AAS yn amddiffyn rhag straen ocsideiddiol a bod ganddo briodweddau analgig. Yn debyg i AEA, PEA, ac OEA, dangoswyd bod SEA, ynghyd â linoleylethanolamide (LEA), eicosapentanoylethanolamide (EPEA), a docosahexaenoylethanolamine (DHEA) yn actifyddion PPAR- [49].

Dangoswyd bod AALl yn actifaduTRPV1 [50], a GPR119, ac i atal hydrolysis AEA gan FAAH. Roedd cyn-driniaeth â LEA cyn isgemia / anaf atdlifiad yn lleihau'n sylweddol gyfaint cnawdnychiant cortigol a diffyg niwrolegol [51].

Mae N-docosahexaenoylethanolamide (DHEA, synaptamide) yn hyrwyddo niwrogenesis, neuritogenesis, a synaptogenesis [52] fel ligand mewndarddol oGPR110 [53], aelod o'r teulu adlyniad-GPR a fynegir yn fawr yn y ffetalbrain. O dan lid systemig, mae swyddogaethau imiwn-reoleiddio GPR110 yn cyfrannu at weithred gwrthlidiol synaptamid [54].

Cyflwynir crynodeb o'r llwybrau signalau hysbys a gweithredoedd gwrthlidiol y prif NAEs a gynhyrchir yn fewndarddol yn Ffigur 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com