Gweithred Niwro-amddiffynnol Ac Imiwnofodylol y System Endocannabinoid o dan Niwro-fflamiad Rhan 3

Mae datblygiad LTP neu LTD yn dibynnu a yw amlder yr ysgogiad yn uwch na'r amlder trothwy [99], gyda chynnydd postsynaptic Ca2+ fel prif benderfynydd datblygiad LTD neu LTP.

Mae datblygiad a chof yn ddwy agwedd sydd â chysylltiad agos, ac mae'r berthynas rhyngddynt yn bwysig iawn. Mae angen i gorff ac ymennydd person ddatblygu'n barhaus yn ystod y broses dwf, ac mae cof hefyd yn cael ei wella a'i ddatblygu yn y broses hon.

Yn y broses o dwf person, mae datblygiad corfforol yn rhagflaenu datblygiad yr ymennydd. Mae angen i blant gael gwared ar eu dibyniaeth ar oedolion a dysgu cerdded, sefyll, a hyd yn oed chwarae pêl ar eu pen eu hunain. Mae'r gweithgareddau hyn yn hyrwyddo twf a datblygiad pob agwedd ar y corff yn gynhwysfawr, ac ymhellach, maent hefyd yn effeithio ar ddatblygiad yr ymennydd. Pan fyddwn yn ymarfer corff, mae'r corff yn rhyddhau llawer o hormonau twf, sydd nid yn unig yn fuddiol i dwf y corff ond hefyd yn hyrwyddo datblygiad a chysylltiad niwronau ymennydd. Yn ogystal, gall ymarfer corff wella imiwnedd a dygnwch pobl, sy'n helpu i ymdopi'n well â phwysau a heriau amrywiol.

Yn ogystal â datblygiad corfforol, mae cof hefyd yn agwedd bwysig iawn ar dwf plant. Mae ymennydd plant yn dysgu gwybodaeth newydd yn gyson wrth iddynt dyfu, o liwiau, siapiau a rhifau sylfaenol i iaith, sgiliau cymdeithasol, a gwybodaeth bynciol, ac mae angen cofio a defnyddio pob un ohonynt yn gyson. Mae astudiaethau wedi dangos, pan fydd plant yn dysgu gwybodaeth newydd, y bydd eu hymennydd yn cynhyrchu niwronau a chysylltiadau newydd, a fydd yn parhau i gryfhau a chyfnerthu, a thrwy hynny wella effeithlonrwydd cof a dysgu.

Er mwyn gwella cof plant, mae ymarfer corff yn ffactor anhepgor. Gall ymarfer corff priodol gryfhau'r cysylltiad rhwng y corff a'r ymennydd, gwella cylchrediad gwaed a chyflenwad ocsigen, a hyrwyddo gweithgaredd niwron yr ymennydd. Yn ogystal, gall canolbwyntio, dysgu gweithredol a chymhwyso gwybodaeth newydd, arferion byw da, a chysgu digonol wella cof, sydd i gyd yn ffactorau i roi sylw iddynt.

Yn y broses o dwf plant, mae datblygiad a chof yn bwyntiau allweddol. Gall y cyd-hyrwyddo rhwng y ddau ac arferion byw cadarnhaol helpu i wireddu potensial plant yn well. Felly, mae angen inni roi sylw i ddatblygiad cynhwysfawr cyrff ac ymennydd plant a rhoi pwys arno, rhoi mwy o sylw a chefnogaeth iddynt, a gadael iddynt ffynnu mewn amgylchedd gwell. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael maeth ac egni digonol, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella'ch cof

Mae LTD a LTP yn fecanweithiau moleciwlaidd â nodweddion da sy'n sail i ddysgu a ffurfio cof ac maent yn arbrofion ysgogedig gydag ysgogiadau amledd uchel neu isel (ailadrodd cannoedd o bigau cyn neu postsynaptig).

Yn y striatwm cnofilod, mae potentiation pigyn-amser-ddibynnol (STDP), ffenomen sy'n disgrifio dibyniaeth cryfder trawsyrru synaptig ar yr amseriad rhwng allbwn y niwron a photensial gweithredu mewnbwn (pigau), yn cael ei arsylwi ar gyfer parau 75-100, yn diflannu am 25-50 paru ac yn ailymddangos ar gyfer 5-10 pâr.

STDP sy'n cael ei achosi gan ychydig iawn o barau sy'n annibynnol ar dderbynyddion NMDA ond yn cael ei gyfryngu gan 2-AG ac AEA, gan weithredu ar CB1 a TRPV1 [100].

Ffigur 5. Yr ysgogiadau sy'n gysylltiedig â sefydlu plastigrwydd synaptig ac ôl-raddio signalau eCB yn y synaps glwtamatergig. Mae rhyddhau glwtamad o'r derfynell presynaptig yn actifadu derbynyddion glwtamad ionotropig (NMDA, AMPA, a kainate) a metabotropig (mGluRs), sydd ynghyd â'r mewnlifiad Ca2+ trwy VGCC yn sbardunau cryf i gynhyrchu foreCB (a nodir mewn gwyrdd).

Mae mewnlifiad ca2+ trwy dderbynyddion NMDA yn ymwneud â rheoleiddio masnachu derbynyddion AMPA, ehangu asgwrn cefn, a newidiadau plastig yng nghryfder y trosglwyddiad synaptig (a ddangosir mewn porffor). AC, cyclase adenylate; AMPA, -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-derbynnydd asid isoxazolepropionig; CaM, calmodulin; CaMKII, protein dibynnol calsiwm-calmodulin kinase II; Cdc42, protein rheoli rhaniad celloedd 42 homolog; DAGL, diacylglycerollipase; EAATs, cludwyr asid amino excitatory; eCBs, endocannabinoids; Glu, asid glutamig; IP3, inositol 3-ffosffad; Kir, sianel potasiwm unionydd mewnol; MAPK, kinase protein mitogen-activated; mGluRs, derbynyddion glwtamad metabotropig; NAT, N-acyltransferase; NMDA, N-methyl-D-aspartate derbynnydd; PI3K, ffosffatidylinositol 3-kinase; PL, ffosffolipase; RhoA, aelod o'r teulu homolog Ras A; VGCC, sianeli calsiwm â gatiau foltedd.

5.2. Plastigrwydd Synaptig Cyfryngol endocannabinoid

Ysgogi derbynyddion niwrodrosglwyddydd postsynaptig a mewnlifiad Ca?+ parhaus yw'r sbardun cryf ar gyfer cynhyrchu eCBs a'u congeners 78,101] mewn modd niwronaidd sy'n dibynnu ar weithgaredd.

Mae'r niwrodrosglwyddydd a ryddhawyd yn actifadu derbynyddion niwrodrosglwyddydd ionotropig, derbynyddion metabotropig wedi'u cyplysu â Gg (grŵp I o dderbynyddion glwtamad metabotropig, mGluRs, derbynyddion dopamin D2, M1, a derbynyddion acetylcholin mwscarinig M3, M1 / ​​M3mAChRs), a / sianelwyr foltedd-calsiwm. Mae hyn yn achosi byrst o Ca2+ yn y postsynapse a chynhyrchu eCBs, yn bennaf AEA a 2-AG, sydd trwy dderbynyddion CB1 a CB2 yn modiwleiddio rhyddhau presynaptig o niwrodrosglwyddyddion.

Felly, mae cenhedlaeth AEA a 2-AG yn yr ymennydd yn dangos amrywiadau gofodol ac yn dibynnu ar gyflenwad derbynyddion niwrodrosglwyddydd ar rai niwronau. Gellir gwireddu potensial synaptig wedi'i gyfryngu gan endocannabinoid mewn niwronau sy'n derbyn/anfon mewnbynnau trwy synapsau a gymerir-actifadu (homosynaptig) neu mewn niwronau eraill nad ydynt yn cysylltu'n uniongyrchol â synapsau a gymerir-actifadu (heterosynaptig).

Iselder hirdymor wedi'i gyfryngu gan endocannabinoid (eCB-LTD). Mae CB1 a CB2 yn dderbynyddion cyplydd Gi/{5}} sydd, o rwymo ligand, yn atal gweithgaredd cyclase adenylate a chynhyrchiad cAMP, yn rheoleiddio sianeli calsiwm â gatiau foltedd (VGCC) yn negyddol, ac yn cywiro sianeli potasiwm (Kir) a MAP kinase yn fewnol. .

Mae hyn yn lleihau'r mewnlifiad Ca2+i'r derfynell presynaptig, yn lleihau'r tebygolrwydd o ymasiad dibynnol Ca2+-fesiglau synaptig, ac yn gwanhau rhyddhau'r niwrodrosglwyddydd presynaptig.

Mae ailgylchu fesicler synaptig yn broses aml-gam ddeinamig iawn sy'n cael ei chyfryngu gan broteinau SNARE a phroteinau rheoleiddio eraill, gyda mewnlifiad Ca2+ yn ffactor allweddol ar gyfer fesiglau synaptig wedi'u tocio a'u preimio i fynd i mewn i'r cam ymasiad [102]. Ynghyd â chynhyrchu ofeCBs sy'n ddibynnol ar weithgaredd ac actifadu CB1, mae gweithgaredd presynaptig yn hanfodol ar gyfer y math hwn o blastigrwydd oherwydd mae'n pennu'r effeithiau y bydd eCB-LTD yn cael eu hysgogi [103]. Mae dibyniaeth ar weithgaredd presynaptig yn cael ei gyfryngu gan awto-dderbynyddion NMDA presynaptig sy'n canfod rhyddhau glwtamad.

Felly, dim ond o dan actifadu cyd-ddigwyddiad o dderbynyddion NMDA a CB1 presynaptig y mae amser-ddibynnol-LTD yn cael ei ysgogi [104]. Yn wahanol i LTP, sy'n para o funudau i oriau, mae plastigrwydd tymor byr (STP) yn cael ei gynnal am ddegau o filieiliadau i ychydig funudau ar y mwyaf.

Mae DSI/DSE yn fath o STP a wireddir yn y synapsau ataliol (GABAergic) a chyffrous (glwtamatergig), yn y drefn honno, ac mae'n cael ei achosi gan ddadbolariad y derfynell postsynaptig a mewnlifiad Ca2+ trwy VGCC. Mae arbrofion ffarmacolegol yn ffafrio rôl ar gyfer 2-AG yn hytrach nag AEA neu ether Aladin (2-ether glyseryl arachidonic) fel yr endocannabinoid perthnasol i ennyn DSE [105].

Gall gorlifiad glwtamad effeithio'n fawr ar gyffro'r rhwydwaith trwy newid hyd ataliad trwy gyfrwng eCB mewn GABAsynapses. Mae derbynyddion glwtamad metabotropig yn ymwneud â rheoli hyd DSI, yn fwyaf tebygol trwy ddadsensiteiddio heterologaidd o CB1 [106]. Felly, gall excitotoxicity wedi'i gyfryngu gan glutamad addasu'n sylweddol sefydlu gwahanol fathau o blastigrwydd synaptig a chydbwysedd mewn signalau glwtamad-/GABAergig [47].

Ataliad a achosir gan synaptig (neu fetabotropig) o ataliad/cyffro (SSE/SSI). Mae SSE/SSI yn fath o STP, a yrrir gan actifadu derbynyddion niwrodrosglwyddydd metabotropig postsynaptic (Gq/11-cyplysu), actifadu dilynol o ffosffolipase C (PLC) a DAGL gyda cenhedlaeth o 2-AG ac atal rhyddhau niwrodrosglwyddydd trwy dderbynyddion CB1 presynaptig [107].

Os yw'r symbyliad synaptig yn ddwys, gall eCBs a gynhyrchir gyrraedd safleoedd mwy pellennig a chyfryngu'r plastigrwydd yn heterosynaptig. TRPV1-plastigrwydd synaptig cyfryngol. Mae plastigrwydd synaptig cyfryngol TRPV yn dangos y cydadwaith rhwng yr eCB a'r system endo vanilloid. Mae'r math hwn o blastigrwydd synaptig yn cael ei gyfryngu trwy rwymo AEA i TRPV1 yn y postsynapse ac mae'n arwain at fewnoli derbynyddion AMPA sy'n ddibynnol ar galsinwrin a chlathrin, sy'n ysgogi LHD o drosglwyddiad cynhyrfus [108,109].

Mae TRPV1 yn integreiddio teimlad ysgogiadau corfforol a chemegol ac yn cael ei actifadu gan dymheredd uwch na 43 ◦C, amodau asidig, vanilloidau fel capsaicin, neu endocannabinoidau fel AEA, N-arachidonoyl dopamin, a N-oleoyl dopamin. Mae TRPV1 yn adnabyddus am ei rôl wrth drosglwyddo poen niwropathig (llidiol).

Ar yr un pryd, mae TRPV1 yn cyfryngu LTD yn yr hippocampus, ac mae 12-(S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acid (12-(S)-HPETE), eicosanoid mewndarddol a ryddhawyd yn ystod symbyliad synaptig, yn gweithredu ar dderbynyddion TRPV1 i sbardun LTD [110].

Tybir bod LTP wedi'i gyfryngu gan eCB yn cael ei ysgogi dim ond pan welir cynnydd Ca2+ enfawr a lefelau uchel o 2-AG yn cael eu cynhyrchu (hy, yn dilyn actifadu ar yr un pryd nifer o dderbynyddion niwrodrosglwyddydd postynaptig, TRPV1, VGCC) [100 ].

Mae'r arsylwadau bod{0}}AG ac AEA yn cyfryngu gwahanol fathau o blastigrwydd gyda chynnwys CB1, TRPV1, a derbynyddion mGluRs yn dibynnu ar ranbarth yr ymennydd, yn nodweddu'r system eCB fel integreiddiwr signal amlfodd sy'n caniatáu arallgyfeirio plastigrwydd synaptig mewn niwron sengl. [111].

Mae ymyrraeth NAEs a chydffurfiau eCB eraill â signalau diraddio enzymatig orendocannabinoid yn awgrymu eu rôl mewn tiwnio gweithgaredd eCBs.NAEs cynradd, monoacylglyserols, a rhai niwrodrosglwyddyddion N-acyl yn cystadlu ag AEA neu2-AG am ddiraddiad wedi'i gyfryngu gan FAAH, gan ymestyn eu hoes [112] a'u gallu i ryngweithio â derbynyddion cannabinoid.

Gall yr "effaith entourage" hon o'r acylglyserolau nad ydynt yn ganabinoid a NAEs wasanaethu fel rheolydd dirwy ychwanegol o weithgaredd cannabinoid. i mewn i'r "endocannabinoidome" ac mae'n dangos bod y system hon yn chwaraewr hanfodol nid yn unig mewn sawl agwedd ar ymddygiad, gwybyddiaeth, a chof ond hefyd yn cyfryngu mecanweithiau amddiffynnol cynhenid ​​​​y rhyngwyneb niwro-imiwn.

6. Synaptopathi a Achosir gan Niwro-fflamiad a Chlefydau Niwroddirywiol

Mae niwro-fflamiad yn nodwedd gyffredin o anhwylderau niwroddirywiol acíwt a chronig fel clefyd Alzheimer a Parkinson, heintiau firaol y CNS, strôc, anhwylderau paraneoplastig, anaf trawmatig i'r ymennydd, a sglerosis ymledol.

Mae niwroinflammation yn nodweddiadol yn cael ei nodweddu gan actifadu celloedd glial immunocompetent (microglia andastroglia), rhyddhau cytocinau, prostaglandinau, a rhywogaethau ocsigen adweithiol, nam ar gyfanrwydd y rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​a ymdreiddiad canlyniadol o gelloedd perifferalimiwn.

6.1. Microglia

Celloedd imiwnedd cynhenid ​​preswyl yw microglia sy'n perfformio gwyliadwriaeth imiwnedd sylfaenol a gweithgareddau tebyg i macrophage y CNS. Mewn cyflwr heb ei ysgogi, mae microglia yn cyfrannu at ddatblygiad CNS a chynnal homeostasis meinwe trwy gefnogi goroesiad niwronau, marwolaeth celloedd, a synaptogenesis [113]. Fodd bynnag, gall celloedd microglial gael eu actifadu gan ysgogiadau patholegol amrywiol yn ystod heintiau, trawma ymennydd, strôc, a niwroddirywiad [114].

Nodweddir microglia wedi'i actifadu gan ymlediad cynyddol a chynhyrchiad a secretion sbectrwm eang o gyfryngwyr imiwnedd megis cytocinau, chemocines, prostaglandinau, a chanolraddau ocsigen adweithiol [115-118]. Gall cynhyrchu cytocinau a chemocinau hwyluso recriwtio leukocytes ymylol i'r ymennydd [119].

Yn ystod niwro-llid, mae microglia wedi'i actifadu yn mudo i safle haint anafwr ac yn cyflawni swyddogaethau imiwnolegol canolog fel ffagocytosis micro-organebau goresgynnol a chael gwared ar gelloedd marw neu wedi'u difrodi [120,121].

Fodd bynnag, ystyrir yn gyffredinol bod actifadu microglia yn niweidiol i iechyd niwronaidd [122]. cymhleth [123].

Mae ysgogiadau amrywiol yn achosi cyflwr actifadu clasurolM1 microglia fel LPS, interfferon (IFN)- , amyloid (A ), a -synuclein [118,124-126]. Mae derbynnydd tebyg i doll 4 (TLR4), aelod o'r teulu derbynnydd adnabod patrwm, yn cyfryngu imiwnedd cynhenid ​​​​ac yn cael ei fynegi'n helaeth mewn microglia [127]. Mae actifadu microglial dibynnol TLR wedi'i arsylwi mewn amrywiol glefydau niwroddirywiol fel clefyd Alzheimer (AD) a chlefyd Parkinson (PD) [128,129].

Yn ogystal, mae TLR4 hefyd yn gyfrifol am niwro-lid cronig ar ôl strôc ac anaf llinyn asgwrn y cefn sy'n arwain at niwed i'r ymennydd [130]. Gall TLR4 gael ei actifadu gan batrymau moleciwlaidd lluosog sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs), megis LPS sy'n elfen fawr o bilen allanol bacteria Gram-negyddol [130].

LPS yw un o'r ligandau TLR4 a astudiwyd fwyaf helaeth i ddeall mecanwaith actifadu microglial mewn niwroddirywiad [127]. Yn ogystal â'r ymateb pro-llidiol a grybwyllir uchod, mae microgliacan hefyd yn mabwysiadu ffenoteip gwrthlidiol M2.

Ar ôl ymosodiad microglia M1 ar organebau goresgynnol i gyfyngu ar ddifrod meinwe, mae microglia M2 gwrthlidiol yn ymwneud â ffagocytosis malurion cellog a gwella clwyfau [123]. Mae ffenoteip arall mwy imiwn-ataliol yn cael ei achosi gan y cytocinau IL-10 a TGF- , neu gan gelloedd apoptotig [123]. Mae Microglia yn ffynhonnell hollbwysig o AEA a 2-AG o dan amodau gwaelodol ac yn ystod llid niwrooin 77].

Pan gaiff ei ysgogi gan ATP (wedi'i ryddhau o feinwe sydd wedi'i ddifrodi) mae microglia yn cynhyrchu 2-AG eu hunain [77].

Mae mynegiant derbynnydd CB2 yn cael ei uwchreoleiddio mewn microglia wedi'i ysgogi â cytocinau pro-llidiol [131], sy'n nodi rôl sylweddol CB2 wrth reoleiddio gwladwriaethau niwrolidiol. Ymhellach, dangoswyd bod 2-AGand PEA yn effeithio ar gelloedd microglial ac yn arwain at ostyngiad yn nifer y niwronau a ddifrodwyd ar ôl briwiau excitotocsig mewn diwylliannau sleisys hippocampal organotypic.

2-Dangoswyd bod y derbynnydd cannabidiol annormal (ABN-CBD) wedi'i actifadu AG a PEA yn cyfryngu niwroamddiffyniad trwy PPAR- [132]. Dangoswyd hefyd bod yr agonydd CB2 AM1241 yn gwanhau microglia actifadu trwy leihau mynegiant y synthase nitrig ocsid anwythadwy a symud eu ffenoteip o M1 i M2 [133].

Mae Microglia yn sganio eu hamgylchedd yn gyson ac oherwydd y prosesau hir sydd wedi'u cyfeirio at synapsau, gallant fonitro ac ymateb i statws swyddogaethol synapsau.

Mae microglia yn cyfrannu at aeddfedu cylched niwronaidd ac yn ymwneud ag anwythiad synaps a dileu.

Yn ystod niwro-fflamiad, gall actifadu celloedd microglial am gyfnod hir sy'n cael eu denu i safleoedd briwiau waethygu difrod niwronaidd. Rhagwelir y bydd 2-AG, a gynhyrchir gan niwronau gor-symbylu, yn ysgogi mudo microglial [76] ac amlhau [134].

6.2. Astrocytes

Astrocytes yw'r grŵp mwyaf a mwyaf niferus o gelloedd glial yn y CNS ac maent yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio homeostasis CNS, trosglwyddiad synaptig a phlastigrwydd, ac effeithiau niwro-amddiffynnol. Mae Glia yn ymateb i weithgaredd niwronaidd gyda dyrchafiad eu crynodiad Ca2+ mewnol, sy'n sbarduno rhyddhau cyfryngwyr o darddiad glial.

Mae'r term 'synaps tridarn' yn disgrifio'r cyfathrebu deugyfeiriadol rhwng astrocytes a niwronau, lle mae astrocytes cyfagos yn ymateb i weithgaredd synaptig ac, i'r gwrthwyneb, yn rheoleiddio trawsyriant synaptig a phlastigrwydd [135].

Mae celloedd Perisynaptig Schwann ac astrocytes sy'n gysylltiedig â synaptig yn cael eu hystyried yn elfennau modiwlaidd annatod o synapsau tridarn. Mae actifadu CB1 mewn astrocytes yn cynyddu mewnlifiad Ca2+ ac yn hyrwyddo rhyddhau gliodrosglwyddyddion, fel glwtamad (gliotransmission), sy'n modiwleiddio'r ymateb targed cyn ac ôl-synaptig safleoedd [24].

Mae nam ar gof gweithio gofodol ac iselder hirdymor in vivo (LTD) o gryfder synaptig yn hippocampal CA3- synapsau CA1, a achosir gan amlygiad acíwt i ganabinoidau alldarddol, o ganlyniad i actifadu CB1 astroglial ac yn gysylltiedig ag astroglia-ddibynnol hippocampal LTD [136].

Oherwydd eu hagosrwydd at bibellau gwaed a chelloedd preswyl eraill o fewn y CNS fel niwronau, microglia, ac oligodendrocytes, mae astrocytes yn chwarae rhan hanfodol yng nghynnal a chadw a athreiddedd BBB. Yn ogystal, mae astrocytes yn ymwneud â modiwleiddio'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​trwy reoleiddio ffactorau llidiol, megis cytocinau, cemocinau, darnau ategol, ocsigen adweithiol, neu rywogaethau nitrogen adweithiol.

Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod astrocytes camweithredol yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad clefydau niwroddirywiol fel AD acALS (a adolygwyd yn [137]). Yn dilyn dosbarthiad ffenoteip M1 / ​​M2 o ficroglia a macroffagau, gall niwro-lid achosi dau fath o astrocytes adweithiol, a elwir yn A1 ac A2 [138].

Yn A1 astrocytes adweithiol mae'r llwybr NF-κB pro-llidiol yn cael ei uwchreoleiddio gan arwain at ryddhau ffactorau ategol [139] sy'n ddinistriol i synapsau ac i secretion niwrotocsinau a chyfryngwyr pro- a gwrthlidiol fel PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- , a TGF- , yn y drefn honno [140–142].

Yn A2 astrocytes adweithiol arsylwyd gweithgaredd STAT3 gwell [143]. At hynny, gall astrocytes adweithiol A2 ddadreoleiddio llawer o ffactorau niwrotroffig megis thrombospondins [144] a ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) [145,146], sy'n hyrwyddo naill ai goroesiad a thwf niwronau neu atgyweirio synaptig. Mae tystiolaeth gronnus yn cefnogi rôl astrocytes fel astrocytes. ffynhonnell eCBs.

Dangoswyd bod gan astrocytes y potensial i gynhyrchu 2-AG mewn ymateb i ATP [147], endothelin [148], ac actifadu derbynnydd CB1 [75,149]. Ar ben hynny, mae secretion AEA, homo-gama-linolenylethanolamide (HEA), a docosatetraenoylethanolamide (DEA) astrocytes llygoden wedi'i actifadu wedi'i gadarnhau [75].

O bwys, nid yn unig derbynyddion cannabinoid microglial ond hefyd derbynyddion astroglial CB1 a CB2 yn chwarae rolau hanfodol yn yr ymateb i niwro-lid [33]. Mae actifadu derbynyddion astroglialCB1 yn amddiffyn rhag straen ocsideiddiol a achosir gan ceramid ac apoptosis [150,151] ac mae'n ymddangos bod actifadu derbynyddion CB1 a CB2 yn atal rhyddhau ocsid nitrig (NO) a achosir gan LPS gan astrocytes diwylliedig [152].

Yn unol â hynny, dangoswyd bod 2-AG yn cynnal mynegiant glutamin synthase mewn astrocytes mewn modd sy'n ddibynnol ar MAPK ac felly i amddiffyn astrocytes rhag amlygiad LPS [153].

2-Mae'n ymddangos bod AG hefyd yn lleihau cynhyrchiad astrocytic proteoglycan chondroitin sylffad, sy'n cronni mewn briwiau MS a chredir ei fod yn gysylltiedig â'r methiant i adfywio, sy'n rhwystro gwahaniaethu rhagflaenol oligodendrocyte, a thwf niwronau [154].

At hynny, mae 2-AG yn amddiffyn astrocytes sy'n agored i amddifadedd ocsigen-glwcos trwy rwystr o signalau NDRG2 a STAT3phosphorylation [155]. 2-Dangoswyd bod AG a PEA yn gwanhau actifadu amyloid -inducedastrocyte a bod PEA wedi cynyddu 2-cynhyrchu AG mewn astrocytes [156–158]. Mae PEA hefyd yn awgrymu gwella goroesiad niwronaidd trwy wrthweithio astrogliosis adweithiol o bosibl [159,160].

Mae'n ymddangos bod ataliad trwy gyfrwng PEA ac OEA o actifadu astrocyte yn cynnwys PPAR- [161,162]. Ar ben hynny, dangoswyd bod AEA yn ysgogi rhyddhau glwtamad trwy actifadu derbynnydd CB1 astrocytig yng nghraidd y cnewyllyn accumbens mewn llygod mawr [163].

Dangosodd astrocytes wedi'u hynysu o lygod ag enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol acíwt (EAE) ostyngiadau ym mhob genyn sy'n gysylltiedig â metaboledd endocannabinoid, ac eithrio Faah, a barhaodd mewn clefyd cronig ac a oedd yn gysylltiedig â lefelau trawsgrifio Cnr1 gostyngol ar gamau acíwt ac adferiad [164].

Mae'n ymddangos bod astrocytic- together with neuronal MAGL yn gyfrifol am drosi 2-AG i prostaglandinau ac felly'n amddiffyn y system nerfol rhag actifadu derbynnydd CB1 gormodol [165].

6.3. Sytocinau Sy'n Ymwneud â Niwro-lid

Yn ogystal â microglia ac astrocytes, gall celloedd endothelaidd a chelloedd glial eraill gynhyrchu cytocinau a chemocinau. Cytocinau cyffredin sy'n cael eu cynhyrchu mewn ymateb i anaf i'r ymennydd neu yn ystod clefydau niwroddirywiol sy'n gallu achosi sytotocsigedd niwronaidd yw IL-6,IL-1, a TNF- [166]. Ar ben hynny, mae rhyddhau'r cytocinau hyn yn barhaus yn arwain at BBB dan fygythiad [167].

Yn dilyn hynny, gall celloedd imiwnedd ymylol fel macroffagau, neutrophils, monosytau, celloedd T, a chelloedd B ymfudo i'r ymennydd. Mae'r broses hon yn gwaethygu ac yn cyfrannu at niwro-lid cronig a niwroddirywiad.

Er enghraifft, yn dilyn anaf trawmatig i'r ymennydd, mae IL{0}} yn achosi apoptosis niwronaidd, dadansoddiad BBB, a recriwtio celloedd imiwnedd, yn ogystal â chynhyrchu cyfryngwyr pro-llidiol [168]. Ar ben hynny, yn ystod anaf i fadruddyn y cefn, mae secretion cyfryngwyr pro-llidiol gan gynnwys IL-1, synthase nitric ocsid anwythol (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23, a TNF- yn cael ei ddilyn gan actifadu microglia lleol ac atyniad celloedd imiwnedd amrywiol megis macroffagau naïf sy'n deillio o fêr esgyrn [169].

Ar ôl ymdreiddio i'r safle anafedig, mae macroffagau yn mynd trwy goffenoteip yn newid o ffenoteip M2 i ffenoteip tebyg i M. Yn nodedig, mae heneiddio arferol yn aml yn gysylltiedig â nifer cynyddol o ficroglia wedi'i actifadu yn yr ymennydd sy'n ymwneud â mecanweithiau plastigrwydd synaptig newidiol yn yr hippocampus, gan gynnwys LTP a thrwy hynny leihau perfformiad cof [170].

Ar ben hynny, mae ymennydd oedrannus yn dangos anghydbwysedd homeostatig rhwng cytocinau gwrthlidiol a pro-llidiol sy'n cynyddu'r risg ar gyfer clefydau niwroddirywiol fel AD.

Er y gall y cytocinau pro-llidiol achosi marwolaeth celloedd a difrod meinwe, maent hefyd yn ymwneud ag atgyweirio meinwe [171]. Er enghraifft, TNF- yn achosi niwrowenwyndra yn gynnar ond yn cyfrannu at dwf meinwe yn ystod camau niwro-llid diweddarach.

Mae sawl astudiaeth wedi tynnu sylw at effeithiau rheoleiddiol yr ECS ar gyflyrau niwrolidiol trwy fodiwleiddio cynhyrchu cytocinau. Er enghraifft, dangoswyd bod 2-AG yn atal gorfynegiant TNF- , IL-1 , ac iNOS mewn model murine o SO 2-llid ar yr ymennydd a achosir [172].

Roedd diffyg MAGL yn arwain at gynnydd mewn lefelau 2-AG hefyd yn lleihau lefelau PGE2 yr ymennydd a chytocinau pro-lidiol yn dilyn gweinyddu LPS ymylol mewn llygod [173].

Fe wnaeth ataliad ffarmacolegol dethol o ABHD6 leihau cynhyrchu cytocin a chemocin mewn model murine o boen niwropathig [174], ac atalydd MAGL CPD-4645 leihau lefelau ymennydd IL-1 ac IL-6 yn sylweddol ar ôl her systemicLPS [ 175].

Gwanhaodd yr atalydd FAAH URB597 lefelau uwch o TNF- ac IL-1 yn hippocampi llygod oed [176] a gostyngodd Iba-1, TNF- , IL-6, a phrotein cemoattractydd monocyte{{ 7}} (MCP-1) ​​o lefelau yn yr hippocampus o ethanol-amlygiad [177].

Cynyddodd yr atalydd FAAH PF3845 lefelau AEA, OEA, a PEA yn y cortecs blaen a hippocampws llygod mawr [178]. Ymhellach, roedd y cynnydd hwn yn lefelau swbstrad FAAH yn gysylltiedig â gwanhad cadarn yn lefelau TNF- , IL{ {3}}, ac IL-1 yn y cortecs rhagarweiniol.

Dangoswyd bod PEA yn lleihau cytocinau pro-llidiol ar ôl llinyn asgwrn cefn trawmatig [179] ac anaf i'r ymennydd [180,181], mewn model o wasgfa nerf sciatig [182], mewn modelau clefyd Parkinson [183,184] a chleifion MS [185]. Ymhellach, gostyngodd gweinyddiaeth OEA lefelau TNF plasma ac ymennydd yn sylweddol ar ôl cymhwyso LPS [186] a dangoswyd yn ddiweddar bodSEA yn atal lefelau cynyddol TNF- a TGF- 1 yn y cortecs rhagflaenol o lygod â her LPS [47]. dangoswyd ei fod yn lleihau lefelau ymennydd cytocinau pro-llidiol a achosir gan gais LPS [187], hemorrhages intracerebral [188], neu lawdriniaeth [189] yn ogystal ag mewn model o PD [190].

Ar yr un pryd, gostyngodd agonydd gwrthdro derbynnydd CB1 SR141716A (rimonabant) a'r antagonist derbynnydd CB2 SR144528 yn sylweddol gynhyrchiad IL-1 a achosir gan LPS yn yr ymennydd [191] tra dangoswyd SR141716A hefyd i gynyddu mewn model cytokAE pro-inflammatory [192]. Dangoswyd effaith niwro-amddiffynnol SR141716A yn y model dirywiad retinol [193] ac isgemia cerebral photothrombotig parhaol [194].

Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gallai trin derbynyddion CB1 neu CB2 fod â gwerth therapiwtig mewn niwro-llid; fodd bynnag, oherwydd cymhlethdod yr ECS, mae'r cysyniad hwn i'w ystyried yn ofalus o hyd.

For more information:1950477648nn@gmail.com