Mewnwelediadau Newydd A Thargedu Therapiwtig Posibl o Dderbynyddion Canabinoid CB2 mewn Anhwylderau CNS Rhan 3

4.1.5. CB2R-ECS mewn Anhwylder Sbectrwm Awtistiaeth (ASD)

Gyda'r datblygiadau diweddar mewn ymchwil canabis a chanabinoidau, ynghyd â'r cynnydd yn y derbyniad o feddyginiaeth canabis, mae cannabinoidau wedi'u cymeradwyo mewn anhwylderau plentyndod gan gynnwys epilepsi, fel y trafodir isod, ac mewn anhwylder sbectrwm Awtistiaeth (ASD).

Mae epilepsi yn glefyd niwrolegol difrifol. Yn ystod cwrs cyfan y clefyd, bydd cleifion nid yn unig yn dioddef effeithiau corfforol a seicolegol ond hefyd yn achosi niwed difrifol i'r cof. Fodd bynnag, dylem edrych ar y mater hwn yn gadarnhaol ac yn optimistaidd.

Yn gyntaf, mae angen inni ddeall beth yw epilepsi. Yn syml, gweithgaredd trydanol annormal yn yr ymennydd yw epilepsi a achosir gan niwronau yn yr ymennydd yn colli eu hamledd normal. Gall hyn arwain at ystod o symptomau megis colli ymwybyddiaeth, confylsiynau, aflonyddwch gweledol, ac ati. Mae epilepsi yn aml yn effeithio ar fywydau a gwaith cleifion, sy'n cael effaith fawr ar eu cof. Fodd bynnag, dylem sylweddoli mai dim ond effaith dros dro epilepsi ar weithrediad yr ymennydd yw hyn, ac nid yw'n golygu y bydd epilepsi yn achosi colli cof yn barhaol.

Yn ail, rhaid inni nodi y gellir lleddfu problemau cof mewn cleifion epilepsi. Mewn gwirionedd, gall rhai meddyginiaethau a thriniaethau eraill helpu i reoli symptomau, a thrwy hynny helpu cleifion i gadw eu cof. Yn ogystal, gall cleifion epilepsi hefyd ddefnyddio dulliau amrywiol i ymarfer eu hymennydd a gwella eu cof. Er enghraifft, dysgu pethau newydd, chwarae darllen, sillafu, a gemau cof, a mwy. Gall symbyliad yr ymennydd gan y gweithgareddau hyn hyrwyddo cysylltiadau synaptig, a thrwy hynny wella swyddogaeth y cof.

Yn olaf, rhaid inni helpu pobl ag epilepsi i wynebu bywyd yn gadarnhaol ac yn optimistaidd. Er y gall epilepsi gael rhywfaint o effaith ar eu cof, nid yw'n broblem na allant ei goresgyn. Mae llawer o bobl ag epilepsi yn parhau i fyw bywydau llwyddiannus, gyda swyddi a pherthnasoedd rhagorol. Dylem eu hannog a rhoi gwybod iddynt y gallant gyflawni eu breuddwydion.

I grynhoi, mae perthynas rhwng epilepsi a'r cof, ond nid yw hyn yn golygu y bydd epilepsi yn gwneud ichi golli'ch cof. Yn lle hynny, dylem weithio'n weithredol i liniaru'r symptomau a gwella sgiliau cof cleifion epilepsi, a thrwy hynny eu helpu i ddianc rhag effaith y clefyd a byw bywyd egnïol, iach a llwyddiannus. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae gan ASD ddechrau plentyndod cynnar a dilyniant gydol oes. Fe'i nodweddir gan sgiliau cymdeithasol gwael, diffygion mewn cyfathrebu, yn ogystal ag ymddygiadau ystrydebol [111]. Mae TheECS yn chwarae rhan arwyddocaol mewn ASD. Canfu adolygiad o rôl yr ECS mewn awtistiaeth fod signalau endocannabinoid yn chwarae rhan allweddol mewn llawer o gyflyrau iechyd dynol a chlefyd y CNS [112].

Fodd bynnag, prin yw'r llenyddiaeth, cyn-glinigol a chlinigol, ar rôl CB2Rs mewn ASD. Nodwyd CB2Rs hefyd fel targed posibl ar gyfer awtistiaeth mewn ymchwil ragarweiniol. Yn wir, yn ein hastudiaethau cynharach, yn serebelwm BTBR T + tF/J, model llygoden o ASD, fe wnaethom adrodd lefel uwch o fynegiant mRNA CB2A, ond nid o theCB2BR, isoformau trawsgrifiad genyn [15].

Dangosodd astudiaeth reoledig o ASD a gynhaliwyd ar blant awtistig fod mynegiant genynnau ar gyfer CNR2 ond nid CNR1 wedi'i uwch-reoleiddio mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol (PBMCs). Roedd y canlyniad yn dangos bod mynegiant genynnau CNR2 yn sylweddol uwch mewn unigolion ag ASD o gymharu â rheolaethau. Yn ogystal, roedd mynegiant y genyn ar gyfer un o'r ensymau sy'n gyfrifol am synthesis yr endocannabinoidanadamide (NAPE-PLD) yn sylweddol is mewn unigolion ag ASD.

Gallai hyn fod wedi achosi cynnydd mewn CB2Rs o ganlyniad i ostyngiad mewn synthesis AEA, a allai fod yn arwydd o ostyngiad mewn tôn ECS mewn ASD [113]. Er bod cysylltiad aml-ffactoraidd a dybiannol rhwng ECS ​​ac ASD, nid oes unrhyw fiofarcwyr solet. Mae eraill yn fwyfwy argyhoeddedig y gallai triniaeth canabis feddygol esgor ar fiomarcwyr sy'n ymateb i ganabis ac y gallai ECS gael ei newid mewn ASDs. Fodd bynnag, mae ein hymchwiliadau gan ddefnyddio BTBR T + tF/J a modelau llygoden rhag-glinigol eraill yn dibynnu ar nodweddu newidiadau ymddygiad [15].

Mae yna brinder ymchwil sylfaenol a chlinigol, er y gallai ein hastudiaethau blaenorol gefnogi datblygiad cannabinoidau sy'n targedu'r cydrannau ECS. Mae cefnogaeth i farn o'r fath, gan fod y cydrannau ECS yn darparu targedau niwro-imiwnofodiwlaidd CB2R ar gyfer ASDs [114].

Mae'n bwysig cynnal ymchwil mwy sylfaenol a chlinigol, a gall treialon ddatod etioleg ASD, sy'n cynnwys nid yn unig ffactorau risg amlgenetig ond hefyd ffactorau niwroddatblygiad amgylcheddol yn y groth. Gyda'r wybodaeth gynyddol am newid yr ECS mewn ASD, mae lleddfu symptomau ASD yn y lle cyntaf yn gofyn am dreialon i ganfod y defnydd o ganabis a chanabinoidau sy'n modiwleiddio'r ECS mewn ASD.

4.1.6. CB2R-ECS mewn Anhwylderau Bwyta

Mae'n hysbys bod yr ECS yn modiwleiddio archwaeth - sail ar gyfer defnydd cannabinoidau atodol i wrthsefyll AIDs cachecsia - ac yn rheoleiddio metaboledd glwcos yn yr afu pancreas a'r afu. Mae "diabetes" yn cyfeirio at y berthynas rhwng diabetes a gordewdra.

Er mai ffordd o fyw wael yw prif achos yr anhwylder metabolig hwn, mae diabetes yn rhannol gysylltiedig â signalau ECS mewn adiposity a metaboledd. Mae hyn yn dangos bod dadreoleiddio ECS y perfedd a lefelau newidiol o PCBs yn gysylltiedig â gordewdra a syndrom metabolig. , syndrom metabolig, ac aflonyddwch eraill ar yr ymylon.

Yr anhwylderau bwyta mwyaf cyffredin areanorecsia nerfosa (AN) a bwlimia nerfosa (BN), sy'n cyflwyno ymddygiad bwyta annormal sydd yn gyffredinol yn arwain at gyfyngiad bwyd difrifol gyda chyfnodau o orfwyta mewn pyliau a chwydu, heb newidiadau sylweddol ym mhwysau'r corff yn BN a cholli pwysau corff yn ddramatig. AN [111].

Dangoswyd bod yr eCBs hypothalamig yn modiwleiddio ymddygiad bwyta mewn anifeiliaid a bodau dynol, gan nodi felly rôl yr ECS yn pathoffisioleg anhwylderau bwyta [115,116]. Mewn astudiaeth a gynhaliwyd ar 20 o fenywod ag AN, 23 o fenywod â BN, a 26 o fenywod iach, archwiliwyd lefelau mynegiant CB1R a CB2R. Ni chanfu'r astudiaeth unrhyw wahaniaethau yn lefelau mRNA CB2R yng ngwaed cleifion AN a BN o'u cymharu â rheolaethau, heb unrhyw wahaniaeth arwyddocaol rhwng y ddau grŵp [117,118].

Hyd yn hyn, dim ond un astudiaeth sydd ar gysylltiad genetig dynol i nodi a yw'r genyn CNR2 yn ymwneud ag anhwylderau bwyta [119]. Cymerodd cyfanswm o 204 o unigolion ag anhwylderau bwyta (94 AN a 111 BN) a 1876 o wirfoddolwyr iach o Japan ran yn yr astudiaeth.

Canfuwyd bod polymorphism CNR2 dienw yn gysylltiedig ag AN a BN. Mae'r alelR yn llawer mwy cyffredin mewn pobl ag anhwylderau bwyta nag mewn rheolyddion, yn ôl y canfyddiadau. At hynny, nid oedd unrhyw newid yn amlder yr alelau rhwng cleifion ag AN a BN pan gawsant eu gwahanu. Mae'r astudiaethau'n dangos cysylltiad rhwng CB2Rs ac anhwylderau bwyta o'u cymryd gyda'i gilydd, ond mae angen mwy o ymchwil i gadarnhau'r canfyddiadau hyn.

4.2. Rôl Bosibl CB2Rs mewn Anhwylderau Niwrolegol a Niwro-ddirywiol

4.2.1. CB2R-ECS mewn Clefyd Alzheimer (AD)

Oherwydd rôl niwro-amddiffynnol CB2Rs mewn anhwylderau CNS â biomarcwyr niwrolidiol, bu diddordeb a ffocws ar y potensial i dargedu CB2Rs yng nghlefyd Alzheimer (AD) mewn sawl model anifail o AD. Nodweddir AD gan y croniad annormal o -amyloid (A ) mewn placiau senile yn yr ymennydd, sy'n achosi nam gwybyddol, colli cof, a newidiadau ymddygiadol oherwydd niwroddirywiad a llid [120].

Mae astudiaethau'n dangos y dangoswyd bod yr ECBs yn lleihau actifadu microglia a achosir gan A-achosion a niwrolid [121-123]. Yn ddiweddar, mae CB2Rs wedi denu sylw mewn ymchwiliad AD oherwydd eu mynegiant mewn celloedd imiwnedd a'u mynegiant gwell yn ystod llid. Dangosodd astudiaethau fod mynegiant cynyddol o CB2Rs ym meinwe'r ymennydd mewn cleifion AD a modelau llygoden yn mynegi amrywiadau pathogenig o'r protein rhagflaenydd amyloid (APP) [121,124,125].

Canfu ymchwil flaenorol fod dileu genetig CB2Rs yn cynyddu staenio Iba1 ac yn gwaethygu dyddodiad plac A42 a hydawdd [126], gan awgrymu bod CB2Rs yn chwarae rhan allweddol wrth atal patholeg plac amyloid yn AD [127]. Mewn llygod, roedd gweinyddu JWH-133 yn gwella nam gwybyddol, yn atal niwro-llid a straen ocsideiddiol, yn lleihau gorffosfforyleiddiad tau, yn fasodilation a achosir [128,129], ac yn cynyddu'r nifer sy'n cymryd glwcos, gan nodi y gellid defnyddio agonyddion CB2R fel nootropics [130].

Dangosodd astudiaeth ddiweddar yn asesu rôl AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) mewn llygod APP/PS1 sy'n dynwared y model AD fod NITyr yn amddiffyn niwronau rhag anaf A, sy'n cael ei gyfryngu'n bennaf gan y CB2Rs [131].Yn ddiddorol, Rivas-Santisteban et al. [132] dangos bod actifadu CB2R wedi pylu signalau derbynnydd NMDA mewn niwronau hippocampal cynradd o fodel APPSw / Indmice o AD, gan awgrymu rôl CB2Rs mewn pathogenesis AD. Yn ogystal, mewn llygod ADmodel, canfuwyd bod actifadu CB2R gan JWH-015 yn gwella galluoedd adnabod gwrthrychau newydd tra hefyd yn rheoleiddio niwro-lid a chymhlethdod dendritig trwy gyfrwng microglia mewn modd rhanbarth-benodol (Li et al., 2019) [133] .

Gweinyddiad rhiant o 1-((3-bensyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbonyl) piperidine (MDA7), gweithydd CB2R detholus anofl, atal gweithrediad celloedd microglial ac astrocytes, gostwng lefel mynegiant CB2R, gwella clirio A , a gwell gwybyddiaeth a chof mewn modelau AD cnofilod [134,135]. Mewn amrywiol in vitro ac mewn modelau vivo AD, gostyngodd actifadu CB2R lefelau ffactorau niwro-wenwynig a chyfryngwyr pro-llidiol a gynhyrchwyd gan astrocytes adweithiol a chelloedd microglial, ysgogodd amlhau a mudo microglial, a gostyngodd lefelau A [136-138].

Er gwaethaf corff mawr o dystiolaeth ar gyfer cynnwys CB2Rs wrth leihau a phrosesu A mewn model llygoden o AD, mae'n anodd pennu gwerth therapiwtig meddyginiaethau sy'n seiliedig ar ganabis yn AD [139]. Mae rhai adroddiadau'n dangos bod llygod â diffyg CB2R yn dangos gostyngiad mewn celloedd microglial a macroffagau, lefelau mynegiant is o cytocinau pro-lid yr ymennydd, crynodiadau llai o hydawddA 40/42, a diffygion gwybyddol a dysgu gwell [121]. Mewn rhai astudiaethau clinigol, mae adroddiadau gwrthgyferbyniol ar botensial y ligand CB2R mewn AD, ac mae angen ymchwil pellach i bennu rôl bosibl CB2Rs mewn modelau AD bodau dynol ac anifeiliaid.

4.2.2. CB2R-ECS mewn Clefyd Parkinson (PD)

Nododd astudiaethau cynharach newidiadau yn yr ECS yn enwedig gyda rhyngweithiad y system dopaminergig ac eCBs mewn ganglia gwaelodol sy'n gysylltiedig ag aflonyddwch symud, un o nodweddion clefyd Parkinson (PD). Mae PD yn anhwylder symud a nodweddir gan ddirywiad niwronau dopaminergig, sy'n arwain at gamweithrediad modur [140,141].

Nodweddir dilyniant clefyd gan lid trwy actifadu microglia [142] a chynnydd mewn cytocinau [143,144]. Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod potensial cryf i'r ECS ddarparu niwro-amddiffyniad yn erbyn anhwylderau niwroddirywiol orchronig acíwt [145-149]. Roedd lefelau CB2R wedi'u dyrchafu'n sylweddol mewn modelau anifeiliaid o astudiaethau PD a post mortem o gleifion PD, ac roedd y cynnydd hwn yn cydberthyn yn sylweddol â chynnydd mewn actifadu microglial, gan nodi rôl bosibl CB2Rs mewn PD [61,150]. Dangosodd astudiaethau ostyngiad mewn rheoleiddio CB2Rs yn y substantia nigra a hippocampus tair wythnos ar ôl 1-methyl-4-ffenyl-1,2,3,6-pigiad tetrahydropyridine (MPTP) mewn llygod gyda syndrom Parkinsonian a achosir gan MPTP.

Yn ogystal, dangoswyd bod AM1241, yr agonist CB2R dewisol hyn, yn adfywio niwronau DA ar ôl effaith niwro-wenwynig triniaeth MPTP [145]. Ar ben hynny, roedd llygod heb y CB2R yn dangos gwell gweithrediad o gelloedd microglial a dirywiad llawer mwy dwys o tyrosine hydroxylase (TH) - sy'n cynnwys niwronau niglaidd mewn modelau anifeiliaid o PD [150], a oedd yn cefnogi rôl niwro-amddiffynnol posibl CB2Rs.Mewn modelau anifeiliaid PD, ∆9-THCV, gweithydd CB2R, wedi lleihau'r ataliad modur a achosir gan 6-hydroxydopamine (6-OHDA) a cholli niwronau TH-positif a achosir gan friw 6-OHDA yn y substantia nigra ar ôl gweinyddiaethau acíwt a chronig, yn y drefn honno. Fodd bynnag, roedd CB2Rs wedi'u huwchreoleiddio'n wael yn substantia nigra y llygod mawr mewn ymateb i 6-OHDA.

Mewn cyferbyniad, roedd y substantia nigra o lygod a chwistrellwyd â lipopolysaccharid (LPS) yn dangos bod mwy o CB2Rs yn cael eu rheoleiddio. Mae'r awduron yn awgrymu bod ∆9-THCV wedi achosi cadw niwronau TH-positif, yn ôl pob tebyg trwy gyfranogiad CB2Rs [151]. Mewn astudiaeth arall, roedd effaith amddiffynnol JWH-015 yn erbyn dirywiad nigrostriatal a achosir gan MPTP ac atal actifadu / ymdreiddiad microglial trwy actifadu CB2Rs [152]. Yn ogystal, mae adroddiadau'n dangos bod BCP wedi lleihau straen ocsideiddiol a niwro-llid, wedi rhwystro rhyddhau gliosis a cytocinau pro-llidiol, ac wedi gostwng dirywiad nigrostriatal mewn model anifail PD a achosir gan rotenone (ROT) [153].

Fel yr astudiaethau cyn-glinigol, datgelodd astudiaethau clinigol fod mynegiant CB2Rs mewn gwahanol gelloedd yr ymennydd yn cael ei uwch-reoleiddio mewn cleifion PD. Dangosodd un astudiaeth fod CB2Rs yn uchel mewn celloedd microglial sy'n cael eu recriwtio a'u actifadu mewn safleoedd briwiau yn substantia nigra cleifion PD o gymharu â phynciau rheoli [150]. Mewn astudiaeth arall, arsylwodd yr awduron fod CB2R wedi'i leoli mewn niwronau sy'n cynnwys TH yn y substantia nigra ar lefelau sylweddol is mewn cleifion PD o gymharu â rheolaethau [154]. Felly, gall CB2Rs fod yn darged fferyllol addawol ar gyfer lleddfu symptomauParkinsonian ac arafu datblygiad clefyd clefyd Parkinson.

4.2.3. CB2R-ECS mewn Clefyd Huntington

Mae clefyd Huntington (HD) yn glefyd niwroddirywiol a achosir gan ehangu ailadrodd tripledi CAG (cytosine-adenine-guanine) yn y genyn sy'n amgodio'r protein huntingtin (Htt), sy'n arwain at ddirywiad gwybyddol a symudiadau modur annormal (chorea) [1,155 ]. Ar hyn o bryd, nid oes triniaeth effeithiol ar gyfer HD, ac mae'r angen am dargedau therapiwtig newydd yn cynyddu [1]. Oherwydd bod yr ECS yn helaeth yn y ganglia gwaelodol, gall actifadu neu atal llwybr signalau ECS gael effaith fawr ar ymatebion modurol [156], ac mae CB2R yn dod i'r amlwg fel targed therapiwtig newydd ar gyfer triniaeth a diagnosis cynnar o HD [157]. Yn yr R6/2 trawsgenig, model llygoden Huntingtonchorea hyd ailadrodd CAG, dangoswyd bod mynegiant CB2R wedi'i ddyrchafu yn yr hippocampus, yr ymennydd, striatum, a serebelwm [158].

Canfu astudiaethau hefyd fod llygod heb CB2Rs yn fwy sensitif i falonate na'r grŵp rheoli. Yn ogystal, roedd llygod diffygiol CB2R yn dangos dyfodiad gwell o ddiffygion modur a mwy o ddifrifoldeb [159,160]. Cynyddwyd mynegiant CB2R mewn microglia striatal mewn model llygoden trawsenynnol o HD a chleifion. Yn ogystal, gwaethygodd abladiad genetig CB2R HD, a gostyngodd gweinyddu agonyddion dethol CB2R y niwroddirywiad striatal trwy ficroglialactifadu [161]. Gyda'i gilydd, gallai CB2Rs fod yn darged posibl, a gallai cyfansoddion sy'n actifadu CB2R yn ddewisol gael eu defnyddio fel asiant therapiwtig posibl wrth drin HD.

4.2.4. CB2R-ECS mewn Sglerosis Ymledol

Mae sglerosis ymledol (MS) yn anhwylder hunanimiwn a nodweddir gan lid, niwroddirywiad, a dadfyeliad niwronau heb unrhyw therapi effeithiol [162], a dangosodd astudiaethau rôl CB2Rs mewn cyflyrau llidiol sy'n gysylltiedig ag MS [157,163]. Roedd gweithrediad microglial yn gysylltiedig â CB2R gorfynegiant mewn model anifail awtoimiwnedd-imiwnedd (EAE) o MS [164]. Fe wnaeth HU-308, yr agonist dethol CB2R, hefyd leihau'r symptomau EAE, colled echelinol, ac actifadu microglial yn ddramatig wrth ei weinyddu ar lafar [165]. Canfuwyd bod O-1966, agonist CB2R, hefyd yn lleihau ymlediad celloedd imiwnedd, yn lleihau treigl celloedd gwyn ac adlyniad i ficro-lestri ymennydd, ac yn gwella'r swyddogaeth niwrolegol yn dilyn sarhad ar ddilyniant EAE [166].

Dangosodd ymchwil ychwanegol a gynhaliwyd gan ddefnyddio modelau anifeiliaid EAE fod BCP yn atal celloedd microglial yn sylweddol, lymffocytau CD4+ a CD8+ T, a cytocinau, yn lleihau axonaldemyelination ac yn modiwleiddio cydbwysedd imiwnedd Th1/Treg trwy actifadu CB2Rs [167] . Mae Maresz et al. [164] hefyd fod y mynegiant CB2R gan gelloedd T encephalitogenic yn lleihau'r llid sy'n gysylltiedig ag EAE. Ymhellach, yn ystod EAE, dangosodd celloedd T diffygiol CB2R yn y CNS lai o apoptosis, mwy o ymlediad, a chynhyrchiad cynyddol o cytocinau llidiol, gan arwain at salwch clinigol difrifol. mae'r demyelination niwronaidd canolog sy'n digwydd mewn MS, yn fodel anifail arall o MS [168]. Mewn llygod TMEV-IDD, dangosodd agonyddion CB1R a CB2R fuddion clinigol gwell trwy fecanweithiau imiwnofodiwlaidd a gwrthlidiol [169,170], sy'n dystiolaeth arall ar gyfer rôl CB2Rs mewn MS. Roedd post mortem ac astudiaethau clinigol hefyd yn dangos bod CB2Rs yn cymryd rhan mewn MS. Canfuwyd cysylltiad rhwng polymorphism CB2R rs35761398 (Q63R) ac MS mewn astudiaeth a gynhaliwyd ar gyfanswm o 100 o gleifion IranianMS a 100 o reolaethau iach [171].

Mae tystiolaeth yn awgrymu bod cleifion MS yn dangos mynegiant CB2 sylweddol uwch mewn celloedd B, ond nid mewn celloedd T neu NK [172]. Yiangouet al. [173] nododd lefel uwch o gelloedd microglial mewn llinyn asgwrn cefn postmortem dynol. Datgelodd tystiolaeth y gwelwyd bod lymffocytau T, astrocytes, a chelloedd microglial perifasgwlaidd ac adweithiol hefyd yn mynegi CB2Rs mewn meinwe ymennydd post mortem gan roddwyr MS [174]. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod CB2Rs yn chwarae swyddogaeth niwro-amddiffynnol mewn patholeg MS, a gallai targedu CB2Rs helpu i reoli symptomau a materion niwrolegol mewn cleifion MS.

4.2.5. CB2R-ECS mewn Sglerosis Ochrol Amyotroffig

Mae sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) yn glefyd dirywiol sy'n effeithio ar y cortecs, coesyn yr ymennydd, a niwronau echddygol llinyn y cefn. Dirywiad y niwronau modur uchaf ac isaf yw prif nodwedd dilyniant afiechyd [121,175]. Mae cyfranogiad CB2Rs yn ALS wedi'i ddangos gan astudiaethau gwahanol. Gwelwyd gostyngiad mewn dirywiad niwronau motor a chadwraeth y swyddogaeth modur yn ALS ar ôl actifadu CB2Rs yn ddetholus mewn anifeiliaid [176-178]. Dangosodd astudiaethau sampl o lygod trawsgenig a postmortem TDP fod CB2Rs mewn celloedd microglia actifadu yn uwch-reoleiddio [173,179]. Dangosodd astudiaethau hefyd fod yr egwyl goroesi ar ôl cychwyn ALS wedi cynyddu 56% ar ôl gweinyddu'r agonist CB2R AM1241, a gychwynnwyd ar ddechrau'r symptom [176]. Yn ogystal, mae Kim et al. Nododd [177] ostyngiad yn arwyddion dilyniant afiechyd pan roddwyd AM1241 ar ôl i arwyddion mewn llygod trawsenynnol model llygoden anALS (hSOD1(G93A) ddechrau. , model arbrofol o ALS, yn dangos cynnydd sylweddol o CB2Rs [180].Mae'r holl dystiolaeth hon yn nodi bod CB2R yn chwarae rhan wrth atal dilyniant ALS.Felly, gellid ystyried CB2Rs yn darged addawol ar gyfer dulliau therapiwtig ALS.

4.2.6. CB2R-ECS mewn Epilepsi

Mae epilepsi yn salwch niwrolegol cyffredin, sy'n effeithio ar fwy na 70 miliwn o unigolion ledled y byd. Nid yw'r cyffuriau gwrth-epileptig sydd ar gael ar hyn o bryd yn gallu rheoli trawiadau epileptig yn y mwyafrif o gleifion [181], ac felly mae angen targedau therapiwtig newydd ar gyfer cyffuriau gwrth-epileptig effeithiol. Mae tystiolaeth ar rôl anepilepsi ECS [182,183], a dangosodd astudiaethau fod CBD yn effeithiol wrth drin trawiadau epileptig mewn astudiaethau preclinical [184] a chlinigol [185,186]. Mae rôl CB2Rs mewn ffitiau epileptig wedi'i dogfennu mewn astudiaethau eraill [33,187]. Dangosodd astudiaeth fod yr antagonydd dethol CB2R AM630 yn atal cynnydd a achosir gan palmitoyl ethanolamide (PEA) yn hwyrni cychwyn trawiad a lleihau hyd trawiadau mewn model trawiad llygod mawr pentylenetetrazol (PTZ) acíwt [188]. Yn ogystal, canfuwyd bod gweinyddu BCP yn gwella gweithgaredd atafaelu mewn model llygoden [189]. Er gwaethaf y dystiolaeth sy'n dangos rôl CB2Rs wrth reoli trawiadau mewn anifeiliaid, ychydig o astudiaethau a ganfuwyd cysylltiad posibl rhwng actifadu CB2Rs a rheoli trawiadau. Mewn astudiaeth gan ddefnyddio HU-308, ni ddangosodd agonist detholus CB2R, HU-308 effaith gwrth-teithio, a gwnaeth AM630 gynyddu difrifoldeb trawiad [190]. Ar ben hynny, cynyddodd yr agonist CB2R AM1241 ddwysedd trawiad mewn model PTZ [191], a gall AM630 a SR144528 gynyddu tueddiad trawiad [190]. Datgelodd astudiaethau sy'n defnyddio llygod a driniwyd yn enetig fod llygod taro CB2R yn dangos tueddiad epileptig gwell, ac roedd gostyngiad mewn gweithgaredd CB2R yn gysylltiedig â mwy o ragdueddiad [192]. Gyda'i gilydd, mae tystiolaeth gronnus yn cefnogi cyfranogiad CB2Rs yn y pathoffisioleg trawiadau epileptig. Mae mynegiant gwell o CB2Rs yn yr ymennydd yn ystod cyflyrau amrywiol o glefydau gan gynnwys epilepsi yn eu gwneud yn darged pwysig ar gyfer niwroamddiffyniad, ac felly gallai CB2Rs fod yn darged posibl ar gyfer trin epilepsi.

4.2.7. CB2R-ECS mewn Anafiadau Trawmatig i'r Ymennydd

Mae anaf trawmatig i'r ymennydd (TBI) yn cael ei achosi gan anaf mecanyddol i'r ymennydd sy'n arwain at ffurfio hematoma sydd yn y pen draw yn arwain at gymhlethdodau hirdymor a marwolaeth [193]. Mae tystiolaeth yn dangos bod CB2Rs yn ymwneud â modiwleiddio pathoffisioleg TBI. Dangosodd astudiaethau sy'n defnyddio'r agonydd CB2R, O-1966, mewn llygod â TBI fod gweinyddu O-1966 wedi gwanhau'r amhariad ar y rhwystr gwaed-ymennydd a niwro-ddirywiad [194], ac wedi achosi effeithiau niwro-amddiffynnol acíwt [195] , cefnogi rôl CB2Rs wrth reoli TBI. Mae adroddiadau hefyd yn dangos cynnydd yn y mynegiant o CB2Rs mewn llygod â TBI sy'n gysylltiedig â diffygion niwrolegol oedema. Yn yr astudiaeth honno, canfu'r awduron gydberthynas gadarnhaol rhwng mynegiant CB2Rs a TBI [59]. pathoffisioleg TBI mewn llygod, Magid et al. [196] dangos niwroprotection gwell ac adferiad niwro-ymddygiadol. Mewn astudiaeth ddiweddar, fe wnaeth yr agonist dethol CB2R, JWH133, amddiffyn anaf mater gwyn trwy signalau PERK mewn model llygod mawr o anaf ymennydd trawmatig [197].

5. Casgliadau a Safbwyntiau Therapiwtig yn y Dyfodol

Roedd chwalu'r myth mai dim ond yn yr "ymyl" ac absenoldeb effeithiau meddwol y derbynyddion hyn yn cynyddu'n sylweddol y diddordeb mewn ymchwilio i'r derbynyddion hyn fel targed therapiwtig mewn anhwylderau niwroseiciatrig a niwroddirywiol. Ar hyn o bryd, ni allwn fod yn gwbl fodlon â'r triniaethau rhannol effeithiol ar gyfer y rhan fwyaf o'r anhwylderau hyn, ac felly mae angen mwy o ymchwil ar gyfer targedau therapiwtig newydd gan ddefnyddio strategaethau newydd, gan gynnwys deallusrwydd artiffisial (AI), a allai fod â gwell rhagfynegiad a chanlyniadau therapiwtig gydag effeithiau andwyol lleiaf posibl.

Gall ffrwydrad cyflym ymchwil canabinoid hefyd drawsnewid y dirwedd bresennol trwy ddefnyddio technolegau in vitro ac in vivo a fydd yn gwella ein dealltwriaeth o rôl bosibl CBRs mewn anhwylderau niwroseiciatrig a niwroddirywiol. Er gwaethaf y cynnydd diweddar, mae tynnu'r atalydd FAAH yn ôl yn ystod treialon clinigol a'r effeithiau andwyol oherwydd yr antagonydd CB1R gwrth-ordewdra wedi arwain at ddulliau pwyllog mewn treialon clinigol. Mae'n galonogol bod treialon clinigol sy'n targedu CB2R, a chymeradwyaeth gan y Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau (FDA) o nabiximols ar gyfer trawiadau epileptig, yn troi cydrannau targedu'r CB2R-ECS yn strategaeth ffarmacotherapeutig.

Dangosodd y canfyddiadau a gynhwyswyd yn yr adolygiad hwn fod CB2Rs yn cael eu mynegi'n fawr mewn anhwylderau niwroseiciatrig a niwroddirywiol, a bod ligandau CB2R dethol yn cael effeithiau addawol ar reolaeth symptomatig yr anhwylderau hyn. Mae angen astudiaethau ychwanegol i werthuso cyfranogiad CB2Rs yn yr anhwylderau hyn gan ddefnyddio'r ystod lawn o offer sydd ar gael i astudio'r CB2Rs a'u ligandau dethol mewn modelau anifeiliaid yn ogystal ag mewn treialon clinigol rheoledig. Rhaid i astudiaethau o'r fath yn y dyfodol gynnwys proffiliau trosiadol a chlinigol a modelau in vivo ac in vitro sy'n mynegi CB2Rs dynol. Ymhellach, bydd gwerthusiad gofalus o'r sgîl-effeithiau sy'n gysylltiedig â thriniaeth gronig o ligandau CB2R yn rhoi mewnwelediad pellach i rôl bosibl CB2Rs wrth reoleiddio swyddogaethau niwroffisiolegol ac ymddygiadol. Diddordebau ymchwil cynyddol mewn eCBome, yr aflonyddwch yn ei reoleiddio, lefelau newidiol eCBs, a darganfyddiadau o amlffurfiau genetig cysylltiedig yn darparu targedau ar gyfer ymyrraeth therapiwtig mewn anhwylderau niwroseiciatrig a niwroddirywiol. Yn wir, mae dwysedd derbynyddion eCB a lefelau eCBs wedi'u hawgrymu fel biomarcwyr posibl mewn anhwylderau niwroseiciatrig.

Gyda'r dystiolaeth gynyddol bod CB2Rs yn ymwneud â'r ymennydd, mae angen ymchwilio ymhellach i rôl swyddogaethol echel niwro-imiwn CB2R mewn signalau pathoffisiolegol wrth ddatblygu anhwylderau seiciatrig. Mae hefyd yn werth nodi bod pennu strwythurau crisial CB1R a CB2R yn datgelu perthynas yin-yang a phroffil swyddogaethol o wrthwynebedd CB2R yn erbyn agoniaeth CB1R [43,133,198]. Mae hyn yn amlygu maes arall lle mae CB1R a CB2R yn debygol o weithio’n annibynnol a/neu’n gydweithredol, ac a fydd yn elwa o ddatblygu cymwysiadau meddygol critigol. Mae cyfyngiadau a phryderon ynghylch y defnydd o CB2Rmedication ar gyfer anhwylderau niwrolegol, gan eu bod yn cael eu mynegi'n helaeth yn y cyrion a gallant gael sgîl-effeithiau ymylol, tra gallant fod yn ddefnyddiol mewn anhwylderau CNS sy'n gysylltiedig â niwro-llid. 

Dylid pwysleisio y gallai triniaeth ffarmacolegol neu enetig uniongyrchol o'r ECS gynhyrchu effaith wahanol i'r rhai a gynhyrchir gan ffytocannabinoidau. Ymhellach, bydd ymchwil sy'n gwerthuso'r cyfansoddion niferus mewn canabis, ynghyd â terpenes a flavonoids, yn ychwanegu at ein dealltwriaeth o'r anhwylderau niwroseiciatrig a niwroddirywiol eCBomein naturiol hyn ac yn cyfrannu at fiofarcwyr ac asiantau therapiwtig newydd.

Cyfraniadau Awdur: Chwiliodd BGK y llenyddiaeth ac ysgrifennodd y drafftiau cyntaf a'r drafftiau dilynol o'r llawysgrif. Bu ESO yn goruchwylio ac yn diwygio'r llawysgrif. Cynorthwyodd HI ac YH gyda'r ymchwil llenyddiaeth ac ysgrifennu'r llawysgrif. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu: cefnogodd Prifysgol Yamanashi a Sefydliad Gwyddoniaeth Feddygol Fetropolitan Tokyo waith ac ymchwil ar y cyd gan Dr. Ishiguro a Dr. Horiuchi. Cefnogir yr ymchwil yng ngrŵp Dr. Onaivi ynghyd â Dr. Berhanu Kibret gan grant NIAAA-NIH AA027909, Prifysgol William Paterson, a Deon CoSH, Dr Venkat Sharma. Mae cyllid CoSH yn cefnogi myfyrwyr a'r cyfleuster Labordy Anifeiliaid.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Datganiad Argaeledd Data: Amherthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau: Mae’r awduron yn datgan nad oes unrhyw wrthdaro buddiannau posibl.

Byrfoddau

6-OHDA, 6-hydroxydopamin; AC, adenylyl cyclase; AD, clefyd Alzheimer; AEA, anandamid; AI, deallusrwydd artiffisial; ALS, sglerosis ochrol amyotroffig; AN, anorecsia nerfosa; APP, protein rhagflaenydd amyloid; ASD, anhwylder ar y sbectrwm awtistig; A , -amyloid; BCP, -caryophyllene;BN, bwlimia nerfosa; CB1R, derbynnydd math 1 cannabinoid; CB2R, derbynnydd math 2 cannabinoid; CBD, cannabidiol; CMS, straen ysgafn cronig; CNS, system nerfol ganolog; CPP, dewis lle cyflyredig; D1Rs, derbynyddion math 1 dopamin; EAE, enseffalomyelitis awtoimiwn; eCBome, endocannabinoidome; eCBs, endocannabinoids; ECS, system endocannabinoid; ERK, kinase 1/2extracellularsignal-reoleiddiedig; FDA, gweinyddu bwyd a chyffuriau; GIT, llwybr gastroberfeddol; GPCRs, derbynyddion cypledig protein-G; HD, clefyd Huntington; JNK, Jun N-terminal protein kinase; Kir, cywiro cerrynt potasiwm yn fewnol; LPS, lipopolysaccharid; MAPK, proteinkinase mitogen-activated; MDA7, 1-((3-bensyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) carbonyl) piperidine; MPTP,1-methyl-4-ffenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, sglerosis ymledol; NAc, niwclews accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosine; NMDA, N-methyl-D-aspartate; PD, clefyd Parkinson; PEA, palmitoylethanolamide; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PPI, ataliad cyn-pwls; PTZ, pentylenetetrazol; ROT, rotenone; TBI, anaf trawmatig i'r ymennydd; TH, tyrosine hydroxylase; TMEV- IDD, Theiler murineencephalomyelitis clefyd demyelinating a achosir gan firws; VTA, ardal tegmental fentrol; ∆9-THC,Delta{-9-tetrahydrocannabinol.

Cyfeiriadau

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.A.; Joshi, V. ; Subbanna, S. System endocannabinoid mewn anhwylderau niwroddirywiol. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Yr endocannabinoidome fel swbstrad ar gyfer gweithredu ffytocannabinoid nad yw'n ewfforig a microbiome perfedd dysfunctionin anhwylderau niwroseiciatrig. Deialogau Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Derbynyddion cannabinoid a'u ligandau. Leukot Prostaglandinau. Hanfod. Braster. Asidau 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ME; Gwydr, M. Mae'r system endocannabinoid yn darged ar gyfer trin clefyd niwro-ddirywiol. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Nodweddu moleciwlaidd derbynnydd ymylol ar gyfer cannabinoidau. Natur 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S. ; Mary, A.S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.A.; Shire, D.; LE Fur, G. ; Casellas, P.Mynegiant o Dderbynyddion Canabinoid Canolog ac Ymylol mewn Meinweoedd Imiwnedd Dynol a Isboblogaethau Leukocyte. Eur. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Clonio a nodweddu moleciwlaidd y derbynnydd cannabinoid llygod mawr CB2. Biochim.Bioffys. Strwythur Genynnau Acta (BBA). Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G. ; Wray, EJ; Tao, Q. ; McAllister, DC; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Gwerthusiad o'r antagonist derbynnydd cannabinoidCB2, SR144528: Tystiolaeth bellach ar gyfer absenoldeb derbynnydd cannabinoid CB2 yn y system nerfol ganolog llygod mawr. Eur. J. Ffarmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A. ; Huffman, JW Targedu'r derbynnydd cannabinoid CB2: Modelu a phenderfynyddion strwythurol CB2 ligandau dethol.Br. J. Ffarmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A. ; Tagliaferro, P. ; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptig lleoleiddio derbynyddion cannabinoid CB2 yn yr hippocampus llygod mawr.Synapse 2008, 62, 944-949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com