Trin Ffibrosis Newydd: Interleukin-33

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Rhan Ⅱ: Mae IL niwclear-33 yn atal trosi ffibroblastau yn gynnar yn ffenoteip allgellog sy'n cuddio matrics

FrancescaGatti, Sobuj Mia, Clara Hammarström & et al.

Interleukin(IL)Mae{0}} yn cytocin sy'n ymddangos fel pe bai'n cyfrynguffibrosistrwy signalu trwy ei dderbynnydd ST2 (IL-33(Interleukin-33)R/L1RL1). Mae hefyd, fodd bynnag, yn brotein sydd ar ôl synthesis yn cael ei ddidoli i gnewyllyn y gell, lle mae'n ymddangos ei fod yn effeithio ar blygu cromatin. Yma rydym yn disgrifio rôl newydd ar gyfer IL niwclear-33(Interleukin-33)wrth reoleiddio'r ffenoteip ffibroblast mewn aren murineffibrosiscael ei yrru gan rwystr wreteral unochrog. Proffil trawsgrifio o IL-33(Interleukin-33)-arennau diffygiol 24 awr ar ôl ligation datgelu mynegiant gwell o genynnau ffibrogenig a chyfoethogi setiau genynnau sy'n ymwneud â ffurfio matrics allgellog ac ailfodelu. Roedd y newidiadau hyn yn dibynnu ar effeithiau mewngellol IL-33(Interleukin-33)oherwydd na chawsant eu hatgynhyrchu trwy driniaeth â gwrthgorff niwtraleiddio i IL-33(Interleukin-33)sy'n atal signalau derbynnydd IL-33R/ST2L ac ni welwyd mohonynt ychwaith mewn arennau diffygiol IL-33R/ST2-. I archwilio ymhellach i swyddogaeth fewngellog IL-33(Interleukin-33), rydym wedi sefydlu proffiliau trawsgrifio o ffibroblastau dynol, gan arsylwi bod dymchwel IL-33(Interleukin-33)gwyro'r proffil trawsgrifio o ymfflamychol tuag at ffenoteip myofibroblast, a adlewyrchir mewn lefelau uwch o COL3A1. COL5A1 a phrotein trawsgelin, yn ogystal â lefelau mynegiant is o IL6, CXCL8, CLL7 a CCL8.I gloi, mae ein canfyddiadau'n awgrymu bod IL niwclear-33(Interleukin-33)mewn ffibroblasts yn llaith yr ymateb probrotig cychwynnol hyd nes y gall ysgogiadau parhaus, fel y'u gorfodir gan UUO, ddiystyru'r mecanwaith amddiffynnol hwn.

Triniaeth newydd o ffibrosis: Interleukin-33

CLICIWCH YMA I RAN Ⅰ

Trafodaeth

Ers ei ddarganfod, mae effaith eang IL sy'n deillio o feinwe-33(Interleukin-33)wedi'i ddangos mewn ailfodelu hypertroffig cardiaidd, ac mewnffibrosisyr ysgyfaint, y croen, a'r afu2. Mae'r effeithiau hyn i gyd yn cael eu cyfryngu trwy ryngweithio â'i dderbynnydd cytras sy'n rhwym i bilen ST2(IL33R/IL1RL1). Mae llawer llai o sylw wedi'i roi i botensial y cytocin mewnniwclear hwn i fodiwleiddio trawsgrifiad mewn celloedd stromal sy'n byw mewn meinwe, ac arwyddocâd swyddogaethol IL niwclear-33(Interleukin-33)yn parhau i fod yn anhysbys i raddau helaeth². Yma, fe wnaethom gyfuno dadansoddiadau o rwystr wreteral unochrog in vivo â dadansoddiadau o ffibroblastau dynol in vitro i ddatgelu rôl newydd i IL niwclear-33(Interleukin-33)yn repressor dyddodiad matrics cell-allgellog interstitial. Daethpwyd i'r casgliad hwn o arsylwi bod ymatebion pro-ffibrotic cynnar wedi'u mwyhau yn IL-33(Interleukin-33)-llygod diffygiol ond nid trwy niwtraleiddio IL-33(Interleukin-33)gwrthgyrff a roddir i lygod tebyg i wyllt ac arsylwi'r disbyddiad hwnnw o IL-33(Interleukin-33)mewn ffibroblastau dermol dynol ychwanegwyd mynegiant cydrannau matrics allgellog a gogwyddo ffibroblastau actifedig tuag at ffenoteip myofibroblastig prototeip.

Lleoleiddio niwclear IL-33(Interleukin-33)wedi'i arsylwi mewn celloedd yn y gofod rhyng-ranol arennol sydd, fel dilyniant i rwystr wreteral, yn datblygu'n SMA ynghyd â myofibroblastau ac mewn ffibroblastau dynol sylfaenol sy'n agored i symbyliadau probrotig. Ar ben hynny, mae'r trawsgrifiad colagen cynyddol a welwyd yn IL-33(Interleukin-33)-ni welwyd llygod diffygiol ychwaith mewn llygod math gwyllt o ystyried niwtraleiddio IL-33(Interleukin-33)gwrthgyrff nac mewn ST{0}}llygod diffygiol, sy'n dynodi bod IL-33(Interleukin-33)yn lleddfu mynegiant cydrannau matrics allgellog trwy ei swyddogaethau niwclear. Rydym, felly, yn cynnig bod IL-33(Interleukin-33)yn cyflawni swyddogaethau niwclear homeostatig gweithredol mewn ffibroblastau sy'n amddiffyn y gwesteiwr rhag ymatebion direswm. Yn y modd hwn, IL-33(Interleukin-33)a achosir gan yr amgylchedd llidiol gall weithredu fel atalydd naturiol genynnau probrotig, sy'n ymddangos yn cael eu cyflymu gan bresenoldeb cytocinau pro-ffibrotic fel TGF-. Mae'r model hwn yn cydberthyn yn dda â'r sylw diweddar bod niwclear, ond nid allgellog. IL-33(Interleukin-33) yn cael effeithiau buddiol ar wella clwyfau mewn llygod, trwy atal gweithgaredd NFkB mewn keratinocytes a chyfyngu ar lid gormodol.

Nid oedd y cynnydd cynnar mewn colagenau a genynnau matrics allgellog yn trosi i gynnyddffibrosisdatblygiad yn y model UUO. Esboniad tebygol am yr anghysondeb ymddangosiadol hwn yw bod y pwysau di-ildio a'r niwed dilynol i feinwe a achosir gan rwystr wreterol llwyr yn ddigon cryf i ddiystyru'r mecanwaith homeostatig a weithredir gan IL-33(Interleukin-33). O ystyried natur anwrthdroadwy UUO a'i effaith ddilynol ar swyddogaeth arennol, efallai nad yw hyn yn syndod. Dylid ystyried hefyd y gallai'r straen cellog a'r difrod a wneir gan UUO ar adegau diweddarach gyfryngu rhyddhau IL-33(Interleukin-33)i'r gofod allgellog713, gan leihau ei groniad yn y cnewyllyn ac, yn bwysicach efallai, galluogi signalau pro-ffibrotic trwy ei dderbynnydd ST2L. Yn wir, mae rôl pro-ffibrotic ar gyfer signalau IL-33-ST2L wedi'i nodi mewn llawer o organau, gan gynnwys yr aren. Fodd bynnag, ni welsom unrhyw dystiolaeth o rôl pro-ffibrotic ar gyfer IL-33(Interleukin-33)yn ein system hyd yn oed mewn ymdrechion i atgynhyrchu'r union amodau arbrofol a ddefnyddiwyd yn flaenorol i ddangos y ffenomen hon.

Mynegiant niwclear IL-33(Interleukin-33)mewn ffibroblasts yn cael ei achosi gan actifadu llidiol8.19, a datgelodd arbrofion gwella clwyfau fod yr anwythiad hwn yn gysylltiedig â chyflwr actifadu cynnar y gell. Effaith IL niwclear-33(Interleukin-33)felly'n annhebygol o gael ei roi ar y ffibroblast tawel, ond yn hytrach ar gam canolraddol actifadu. Ein sylw bod disbyddu IL-33(Interleukin-33)ychwanegu at fynegiant cydrannau matrics allgellog fel COL5Al a TGLN, ond lleihau mynegiant cytocin proinflammatory IL6 a chemokines CXCL8, CCL7 a CCL8, yn nodi bod y model sy'n cynnig gwahaniaeth rhwng llid (ILd-a-SMA) a myofibroblastig (IL6 gradd "a -SMA-2） ffenoteipiau ffibroblastig mewn canser pancreatig2 hefyd yn berthnasol iawn wrth ystyried swyddogaeth niwclear IL-33(Interleukin-33)mewn myofibroblasts diwylliedig. Dylid cadw effeithiau posibl ar lid meinweoedd mewn cof wrth ystyried effaith gyffredinol IL-33(Interleukin-33)-diffyg arffibrosisdatblygiad. Mae llid yn sbardun mawr iffibrosis. ac o leiaf yn yr ysgyfaint, mae secretion ffibroblast o cytocinau llidiol fel CCL8 yn cyfrannu at batholeg ffibrosis. Felly ni all rhywun gymryd yn awtomatig bod gogwydd tuag at y ffenoteip ffibroblastig ymfflamychol yn atal datblygiad hirdymorffibrosis.

Mae ein canfyddiadau o feithriniad celloedd yn dangos y gall myofibroblastau wedi'u trawsnewid yn llawn, dros amser, ddadreoleiddio IL niwclear-33(Interleukin-33). Er bod IL-33(Interleukin-33)yn cael ei isreoleiddio mewn diwylliannau ffibroblast gydag amlygiad hirfaith i TGF-B. mae effaith dihysbyddiad IL-33-yn parhau, yn fwyaf tebygol oherwydd cyfran uwch o myofibroblastau cwbl wahaniaethol yn y meithriniad. Mae'r arsylwad hwn hefyd yn cefnogi'r ddamcaniaeth bod effaith IL-33(Interleukin-33)Mae hyn o ganlyniad i fodiwleiddio trawsnewid ffenoteip yn hytrach na thrwy ryngweithio mewngellol uniongyrchol sy'n atal signalau pro-ffibrotic.

Dylid cynllunio arbrofion yn y dyfodol i ymchwilio i effaith IL niwclear-33(Interleukin-33)gweithredu mewn ffibroblastau o dan amodau gwahanol ac i nodi'r mecanweithiau moleciwlaidd dan sylw. Ymagwedd ddiddorol iawn fyddai mapio'r rhanbarthau cromatin a feddiannir gan I-33 mewn ffibroblastau actifedig trwy imiwnodiad cromatin ac yna dilyniannu dwfn ac i nodi partneriaid rhyngweithio yn ôl imiwnoddyddiad a sbectrometreg màs. Dull arall fyddai proffilio trawsgrifio un gell. Yn y cyd-destun hwn, mae hefyd yn haeddu sôn bod ein data murine in vivo wedi'u hategu gan arbrofion in vitro mewn ffibroblastau dynol. Gan nad yw diwylliannau celloedd cynradd o arennau dynol wedi bod ar gael yn hawdd i ni, fe wnaethom flaenoriaethu perthnasedd i gyflymder diddordeb dros berthnasedd i'r organ o ddiddordeb wrth ddewis archwilio ac ymestyn data in vivo mewn model in vitro mecanistig.

Mae ein canfyddiadau cyfunol yn ei gwneud yn demtasiwn i gynnig model lle mae actifadu celloedd mesenchymal/ffibrofflastig a achosir gan ddifrod cynnar i feinwe yn achosi ffenoteip ffibroblastig canolraddol gyda mynegiant uchel o IL niwclear-33(Interleukin-33)ac yn bennafymfflamycholNodweddion. Yn absenoldeb niwed pellach i feinwe, mae'r IL niwclear hwn-33(Interleukin-33)Gall weithredu i atal y trawsnewidiad llawn i ffenoteip myofibroblastig allgellog sy'n cynhyrchu matrics, a thrwy hynny atal craith gormodol rhag ffurfio a chadw swyddogaeth yr organau, Fodd bynnag, os bydd yr ysgogiad niweidiol yn parhau, fel yn UUO, swyddogaethau amddiffynnol IL{{2} }(Interleukin-33)yn cael eu diystyru, ac IL-33(Interleukin-33)gall hyd yn oed gael ei gyfrinachu o radd ffibroblastau wedi'i actifadu i gyflawni gweithredoedd pro-ffibrotic trwy actifadu ST2, Yn y cyd-destun hwn, ymyriad ffarmacolegol sy'n anelu at dargedu IL allgellog-33(Interleukin-33)ac felly gallai rhwystro signal pro-llidiol a pro-ffibrotic yr echelin IL-33-ST2L, fod yn fuddiol wrth drin clefydau llidiol a ffibrotig.

Cyfeiriadau

1.Rankin,ALet al.IL-33(Interleukin-33)yn achosi I{0}}ddibynnol croenolffibrosis.. Immunol.184,1526-1535 (2010).

2.McHedlidze, T.et al.Interleukin-33-dibynnol celloedd lymffoid cynhenid ​​cyfryngu hepatigffibrosis. Imiwnedd 39,357-371(2013).

3. Wynn, TA&Ramalingam, TR Mecanweithiau offibrosis: cyfieithiad therapiwtig ar gyfer clefyd ffibrotig.Nat. Med 18,1028-1040 (2012).

4. Chen, W. Y et al Upregulation ofrhyngleukin-33mewn anaf rhwystrol i'r arennau. Biocemeg.Bioffys. Res.Commun.473,1026-1032 (2016).

5. Liang, H.et al.Interleukin-33mae signalau yn cyfrannu at arennolffibrosisyn dilyn isgemia-reperfusion.Eur.J.Pharmacol.812,18-27 (2017).

6. Kuchler, AMet al. Niwclearrhyngleukin-33yn cael ei fynegi'n gyffredinol mewn endotheliwm gorffwys ond yn cael ei golli'n gyflym ar actifadu angiogenig neu prolidiol. Yn. J. Pathol.173,1229-1242 (2008).

7. Cayrol, C. & Girard, J, P, Yr IL-1-fel cytocin IL-33(Interleukin-33)yn cael ei anactifadu ar ôl aeddfedu gan caspase-1. Proc. Nat. Acad. Sci U.S.A. 106,9021-9026(2009).

8. Sponheim, J.et al. Clefyd y coluddyn llidiol sy'n gysylltiedigrhyngleukin-33yn cael ei fynegi'n ffafriol mewn myofibroblastau sy'n gysylltiedig â briwiau. Yn. I. Pathol.177,2804-2815 (2010).

9. Sundnes, O.et al. Mynegiant epidermaidd a rheoleiddiorhyngleukin-33yn ystod homeostasis a llid: Gwahaniaethau rhywogaethau cryf. J. Ymchwilio. Dermatol.135,1771-1780(2015).

10. Roussel, L., Erard, M., Cayrol, C.& Girard, JP Dynwared moleciwlaidd rhwng Ⅱ-33 a KSHV ar gyfer atodiad i chromatin trwy boced H2A-H2Bacidic.EMBO Rep. 9, {{6 }}(2008).

11. Ali, S.et al. Y cytocin swyddogaeth ddeuol IL-33(Interleukin-33)yn rhyngweithio â'r ffactor trawsgrifio NF-kappaB i leddfu trawsgrifiad genyn wedi'i ysgogi gan NF-kappaB. J. Immunol. 187, 1609-1616 (2011).

12. Shao, D.et al. Mae I{1}} niwclear yn rheoleiddio mynegiant derbynnydd ST2 hydawdd a mynegiant IL-6 mewn celloedd endothelaidd rhydwelïol dynol sylfaenol ac mae'n cael ei leihau mewn gorbwysedd rhydwelïol idiopathig pwlmonaidd. Biocemeg.Bioffys. Res Commun.451,8-14 (2014).

13. Bessa, J.et al. Lleoliad isgellog wedi'i newid o IL-33(Interleukin-33)yn arwain at lid angheuol nad yw'n datrys. J.Autoimmun.55,33-41(2014).

14.Lynch, MD&Watt,FMFbroblast heterogeneity:Goblygiadau clefyd forhuman.J. Clin.Ymchwilio.128,26-35 (2018).

15. Pakshir, P.& Hinz, B.Y pump mawr ynffibrosis: Macrophages, myofibroblasts, matrics, mecaneg, a miscommunication.Matrix Biol. 68-69,81-93(2018).

Nodyn:nid yw'r uchod yn rhestr gyfeirio lawn