Mae Enghreifftiau Nodedig O Ymdrechion Darganfod Cyffuriau Gwrth-heneiddio yn Cynnwys Triniaethau Ffarmacolegol O Sirtuins
Oct 18, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Cyflyrau sy'n gysylltiedig ag oedran yw prif achosion marwolaeth a chostau gofal iechyd. Byddai lleihau'r gyfradd heneiddio yn dod â manteision meddygol ac ariannol enfawr. Gwyddys bod myrdd o enynnau a llwybrau yn rheoleiddio heneiddio mewn organebau model, gan feithrin cnwd newydd o gwmnïau gwrth-heneiddio. Mae dulliau yn amrywio o ymdrechion darganfod cyffuriau i ddulliau data mawr a strategaethau uniongyrchol-i-ddefnyddiwr (DTC). Mae heriau a pheryglon masnacheiddio yn cynnwys dibynnu ar ganfyddiadau organebau model byrhoedlog, dealltwriaeth fiolegol wael o heneiddio, a rhwystrau wrth gynnal treialon clinigol ar gyfer heneiddio. Mae llawer o ymyriadau a thargedau posibl sy'n gysylltiedig â heneiddio yn bodoli, ond o ystyried yr amseroedd dilysu hir, dim ond cyfran fach y gellir ei harchwilio ar gyfer cymwysiadau clinigol. Os bydd hyd yn oed un cwmni yn llwyddo, fodd bynnag, bydd yr effaith yn enfawr.
Trin Afiechydon Lluosog sy'n Berthnasol i Oedran trwy Atal y Broses Heneiddio Mae'r freuddwyd o roi'r gorau i henaint mor hen â gwareiddiad dynol. O ystyried bod y boblogaeth yn heneiddio’n fyd-eang, mae datblygu ymyriadau sy’n cadw iechyd mewn henaint ac yn gohirio dechrau clefydau sy’n gysylltiedig ag oedran yn bwysicach nag erioed.flavonoids,Yn ogystal, rydym bellach yn gwybod ei bod yn bosibl atal heneiddio mewn modelau anifeiliaid. Dangoswyd bod ymyriadau genetig, dietegol a ffarmacolegol amrywiol yn cynyddu hyd oes, mewn rhai achosion yn ddramatig (deg gwaith yn fwy yw'r cofnod presennol), mewn organebau model tymor byr fel burum, mwydod, pryfed, lladd pysgod, llygod, a llygod mawr[{{1) }}]. Yn bwysig, nid yn unig y mae ymyriadau sy'n ymestyn bywyd yn cynyddu hirhoedledd ond gallant arafu dyfodiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan arwain at ymestyn rhychwant iechyd (hy, hyd yr amser y mae rhywun yn byw mewn iechyd da). Mae’r datblygiadau arloesol hyn ym mioleg heneiddio a’i effaith ar iechyd ac afiechyd, y cyfeirir ato gan rai fel ‘geroscience’, wedi arwain at yr addewid y byddwn yn gallu gohirio neu arafu heneiddio dynol, gan arwain at fanteision iechyd digynsail [4].
Prif achosion marwolaeth ledled y byd, ac yn arbennig mewn gwledydd diwydiannol, yw clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran fel clefydau cardiofasgwlaidd, canser, a chlefydau niwroddirywiol (Ffigur 1). Oherwydd y berthynas gref rhwng y broses heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [5,6], mae gan y buddion sy'n dod i'r amlwg o wyddoniaeth gwrth-heneiddio botensial enfawr. Gan ddefnyddio model o iechyd a gwariant yn UDA yn y dyfodol, byddai effaith oedi wrth heneiddio yn arwain at ddisgwyliad oes ychwanegol o 2.2 mlynedd yn arwain at US$7 triliwn mewn arbedion dros 50 mlynedd; tra byddai mynd i'r afael â phatholegau unigol megis canser a chlefyd y galon yn cynhyrchu llai, yn bennaf oherwydd risgiau cystadleuol [7].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Gellir diffinio heneiddio fel dirywiad graddol mewn swyddogaeth ffisiolegol ynghyd â chynnydd mewn bregusrwydd a marwolaethau gydag oedran [8. Yma, diffinnir therapïau gwrth-heneiddio fel y rhai sy'n gohirio dechrau patholegau lluosog trwy brosesau biolegol craidd sy'n gysylltiedig â dirywiad swyddogaethol sy'n gysylltiedig ag oedran. Er y gall rhai therapïau gael eu brandio fel patholeg sengl am resymau cyllid, busnes neu reoleiddiol, rydym yn eu cynnwys serch hynny os ydynt yn targedu prosesau sy'n gysylltiedig â heneiddio neu lwybrau a genynnau sy'n pennu hirhoedledd.
Ffigur 1. Prif Achosion Marwolaeth yn UDA.defnyddiau hesperidinRhwng y blynyddoedd 2010 a 2015 yn UDA, cofnodwyd cyfartaledd o 2 577 202 o farwolaethau y flwyddyn o faint poblogaeth blynyddol cyfartalog o 315 109 368 (0.818 y cant ). Mae'r siart yn dangos yr wyth achos cyffredinol mwyaf o farwolaethau, gyda'r prif gyfranwyr yn gysylltiedig ag oedran a chlefydau cronig fel canser, afiechydon y galon, strôc, a chlefyd Alzheimer. Cafodd y categorïau yn y siart cylch eu grwpio ar sail codau ICD fel a ganlyn: clefyd y galon (l00-l09, I11, I13, I20-I51); canser (C00-C97); clefydau anadlol is cronig (J{40-J47); strôc (I60-I69); anafiadau anfwriadol (O1-X59, Y{85-Y86); clefyd Alzheimer (G3O); diabetes (E{{{{2 577 202}E14);) a ffliw a niwmonia (J{09-J18).Data o'r Canolfannau Rheoli ac Atal Clefydau (CDC) Data Ar-lein Amrediad Eang ar gyfer Ymchwil Epidemiolegol (CDC WONDER) ( https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). O ystyried ei fanteision ariannol enfawr posibl, mae gan wyddoniaeth gwrth-heneiddio gyfleoedd masnachol aruthrol. Mae'r diwydiant gwrth-heneiddio wedi cael trafferth yn y gorffennol o ran enw da [9] ond wedi'i ysgogi gan ddatblygiadau gwyddonol mwy diweddar mae wedi bod yn tyfu'n sylweddol gyda nifer o gwmnïau ifanc yn cael eu cefnogi gan frandiau sy'n arwain y byd fel Google [10]. Yma rydym yn gyntaf yn adolygu cwmnïau a dulliau gweithredu mewn biotechnoleg gwrth-heneiddio (Tabl 1). Yna byddwn yn trafod rhai o'r heriau a'r peryglon mewn datblygu busnes yn seiliedig ar wyddoniaeth gwrth-heneiddio ac yn olaf yn darparu gweledigaeth ar gyfer sut y gall y maes ddatblygu yn y dyfodol.
Cwmnïau Biotechnoleg Gwrth-Heneiddio ac Agweddau at Dargedu Heneiddio Ffarmacoleg
Yn yr un modd â'r rhan fwyaf o glefydau, dulliau ffarmacolegol traddodiadol yw'r ffordd fwyaf syml ac a archwilir yn eang i dargedu heneiddio. Mae'r pwnc hwn wedi'i adolygu[1,4,11,12]ac felly dim ond yn fyr y caiff ei drafod yma (Blwch 1).
Blwch 1. Llawer o Dargedau Cyffuriau Posibl
Mae'r llu o enynnau, prosesau, a llwybrau sy'n modiwleiddio heneiddio mewn organebau model byrhoedlog yn darparu llu o dargedau posibl ar gyfer darganfod cyffuriau[1]. Mae cannoedd o enynnau sy'n modiwleiddio heneiddio a / neu hirhoedledd wedi'u nodi mewn organebau model [2], a gellir grwpio'r rhan fwyaf ohonynt yn llwybrau a phrosesau cyffredin fel signalau tebyg i inswlin / inswlin, awtoffagi, ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, a signalau TOR [6]. Mae tystiolaeth hefyd bod llwybrau sy'n ymestyn bywyd yn tueddu i gael eu cadw'n esblygiadol [62].Er enghraifft.cistanche ymerodraeth golldangoswyd bod tarfu ar y llwybr inswlin-IGF1 yn ymestyn oes mewn burum, mae mwydod, pryfed, a llygod ac IGF1Rmutations wedi bod yn gysylltiedig â hirhoedledd dynol [3]. Felly, mae genynnau a llwybrau sy'n ymestyn bywyd a warchodir yn esblygiadol yn dargedau pwysig ar gyfer darganfod cyffuriau [1].
Mae enghreifftiau nodedig o ymdrechion darganfod cyffuriau gwrth-heneiddio yn cynnwys triniaethau ffarmacolegol o sirtuins, sirtuin 1 (SIRT1) yn arbennig (wedi'i dargedu gan resveratrol), a TOR (wedi'i dargedu gan rapamycin), sy'n cael eu harchwilio ar hyn o bryd [1]. Mae ataliad TOR gan rapamycin yn arwain at fwy o oes o furum i famaliaid [1,13]. Mewn treial clinigol bach ond arloesol gan Novartis, fe wnaeth rapamycin wella swyddogaeth imiwnedd gwirfoddolwyr oedrannus [14]. Oherwydd bod gan rapamycin sgîl-effeithiau amrywiol, mae cwmnïau a labordai yn ceisio datblygu analogau mwy diogel, a elwir yn 'rapalogs'. Un cwmni sy'n canolbwyntio ar y llwybr TOR yw Navitor Pharmaceuticals, sy'n anelu at drin afiechydon heneiddio trwy reoleiddio'r llwybr mTOR yn ddetholus. Mae gan gwmni tebyg arall sy'n canolbwyntio ar rapalogs, Mount Tam Biotechnologies, hawliau trwyddedu byd-eang i asedau ymchwil Sefydliad Buck sy'n ymwneud â chlefyd awtoimiwn gan gynnwys y rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biowyddorau-targed-lwpws).
Roedd ymchwil ar resveratrol a sirtuins yn broffil uchel yn 2008 pan brynodd GlaxoSmithKline (GSK) y cwmni biotechnoleg sy'n canolbwyntio ar sirtuin Sirtris (yn seiliedig ar waith yn Ysgol Feddygol Harvard) am US$720 miliwn. Gellir dadlau bod brwdfrydedd dros resveratrol a sirtuins fel cyfansoddion gwrth-heneiddio wedi dirywio yn ystod y blynyddoedd diwethaf.ffracsiwn flavonoid puro micronedig 1000 mg yn defnyddioyn fyr, mae canlyniadau wedi bod yn siomedig i raddau helaeth ers hynny [1], gyda resveratrol yn methu ag ymestyn oes mewn astudiaethau mewn llygod [15] ymhlith dadleuon eraill [16]. Mae GSK wedi cau Sirtris, er bod ymchwil ar sirtuins ac ar endidau cemegol newydd y credir eu bod yn sirtuins gweithredol [17]yn dal i gael ei adrodd yn GSK (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -controversial-hirhoedledd-company.html). Er y dangosodd Sirtris y gallai cwmnïau biotechnoleg gwrth-heneiddio dyfu'n gyflym mewn gwerth a dod yn llwyddiant ariannol i sylfaenwyr a buddsoddwyr cynnar, gallai ei broblemau mwy diweddar fod wedi niweidio mentrau gwrth-heneiddio dilynol sy'n seiliedig ar wyddoniaeth trwy annog buddsoddwyr ac entrepreneuriaid i beidio.
Mae gwrthocsidyddion wedi bod yn ganolbwynt arwyddocaol yn y maes yn hanesyddol. Fodd bynnag, ar hyn o bryd, mae'r syniad bod llwybrau gwrthocsidiol yn chwarae rhan fawr wrth heneiddio yn cael ei herio [8,18,19], ac mae astudiaethau epidemiolegol wedi methu i raddau helaeth â chefnogi buddion tybiedig gwrthocsidyddion [20]. Er bod llawer o atchwanegiadau dietegol yn dal i ganolbwyntio ar gwrthocsidyddion, ychydig o gwmnïau yn y maes sy'n cynnal ffocws o'r fath. Un eithriad yw Antoxis, a sefydlwyd yn 2005, sy'n dylunio ac yn syntheseiddio gwrthocsidyddion therapiwtig.
Mae Telomeres, y strwythurau sy'n gysylltiedig â phrotein ar bennau cromosomau, yn byrhau gyda rhaniad celloedd ac, o leiaf mewn rhai meinweoedd, gydag oedran [8,21].oteflavonoidEr bod triniaethau genetig o telomerase mewn llygod wedi esgor ar ganlyniadau gwrthdaro [8,21, canfu un astudiaeth fod gorfynegiant telomerase mewn llygod oedolion wedi arwain at gynnydd o 24 y cant mewn oes canolrif tra nad yw'n cynyddu nifer yr achosion o ganser [23,24]. Felly, mae'r syniad o actifadu telomerase Asanti-heneiddio yn parhau i fod yn un pwerus, hyd yn oed yn arwain at un hunan-arbrawf gan ddefnyddio therapi genynnau gan BioViva [25]. Mae un cwmni nodedig sy'n gweithio ar actifadu telomerase, Sierra Science, yn honni ei fod wedi sgrinio 250 000 cyfansoddion. Mae cwmnïau eraill yn canolbwyntio ar glefydau penodol sy'n gysylltiedig ag oedran, megis Telocyte, sy'n gweithio ar actifadu telomerase ar gyfer clefyd Alzheimer.
Gall byrhau Telomere, yn ogystal ag amrywiol ffactorau sy'n achosi straen, achosi i gelloedd ymledol roi'r gorau i rannu a mynd i mewn i gyflwr synhwyro proinflammatory. Mae tystiolaeth bod celloedd senescent yn cronni gydag oedran, o leiaf mewn rhai meinweoedd [8,26]. Mewn astudiaeth bwysig, fe wnaeth clirio celloedd p16'nk4a-positif a achoswyd gan gyffuriau (marcwr o heneiddedd) unwaith yr wythnos o 1 oed ymestyn oes canolrifol dau fath arferol o lygod gan 24-27 y cant, er bod hyd oes uchaf wedi cynyddu (ychydig) mewn un straen yn unig. Cafodd tiwmorigenesis a dirywiad y galon a'r aren sy'n gysylltiedig ag oedran eu gohirio neu eu harafu [27]. O ganlyniad, mae Unity Biotechnology, cwmni a sefydlwyd gan ymchwilwyr yng Nghlinig Mayo sy’n ymwneud â’r gwaith uchod yn ogystal â Sefydliad Buck, wedi codi US$116 miliwn gan fuddsoddwyr gan gynnwys sylfaenydd Amazon Jeff Bezos i ddatblygu senolytig (.e., asiant sy'n dinistrio celloedd senescent) triniaethau. Mae ymchwil parhaus gan y cydsylfaenwyr wedi canolbwyntio ar gyfryngau senolytig, gan gynnwys lladd ffibroblastau senescent â pibydd linguine ac ABT-263 [28]. Yn ddiddorol, maent hefyd wedi caffael patent sy'n ymwneud â gwrthgorff cell senescent ar gyfer delweddu a chyflwyno asiantau therapiwtig [29].
Mae cwmnïau eraill sy'n canolbwyntio ar ddadansoddeg yn cynnwys Oisin Biotechnologies, er, yn ôl eu gwefan, mae'n ymddangos eu bod yn datblygu ymyriad wedi'i dargedu'n enetig i glirio celloedd senescent, gan awgrymu dull gwahanol nag Unity. Ar ben hynny, mae Everon Biosciences wedi dangos y gallai cyfran sylweddol o gelloedd â mynegiant p16nk4 fod yn is-ddosbarth o macrophage a elwir yn macroffagau cysylltiedig senescent (SAMs) [30]. Yn dilyn y darganfyddiad hwn, mae Everon wedi cyhoeddi y bydd yn canolbwyntio ar yr asiantau SAMolytig hyn. Yn olaf, mae Siwa Therapeutics'yn canolbwyntio ar ddatblygu gwrthgyrff yn erbyn marcwyr celloedd senescent sy'n gallu adnabod a thynnu celloedd senescent.
O ystyried y genynnau lluosog, prosesau, a llwybrau sy'n gysylltiedig â heneiddio, mae llawer o gyfleoedd i ddatblygu dulliau ffarmacolegol yn erbyn eich hoff darged (Blwch 1). Er enghraifft, mae'r syniad bod homeostasis protein yn bwysig yn ystod heneiddio wedi arwain at greu Proteostasis Therapeutics, sy'n anelu at ddatblygu cyffuriau sy'n rheoli homeostasis protein y corff, a allai arwain at therapïau yn erbyn anhwylderau genetig a dirywiol gan gynnwys sawl clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran.fitamin piwritaniaid cHefyd, mae Retrotope yn canolbwyntio ar ddatblygu cyffuriau ar gyfer adfer iechyd mitocondriaidd. Mae eu hymgeisydd cynnyrch cyntaf, RTO01, yn cael ei brofi'n glinigol yn ataxia Friedreich. Yn y cyfamser, mae gan Cohbar gynlluniau ar gyfer treialon cam yn 2018 ar gyfer analog o'r peptid MOTS-c mitocondriaidd, y dangoswyd ei fod yn atal ymwrthedd i inswlin sy'n dibynnu ar oedran mewn llygod [31]. Yn olaf, mae'r rhan fwyaf o'r ymdrechion a grybwyllwyd hyd yma yn seiliedig ar ddarganfyddiadau mewn organebau model, ac mae cyffuriau sy'n targedu genynnau dynol sy'n gysylltiedig â hirhoedledd hefyd yn addawol [1]. Er enghraifft, mae Androcyte yn canolbwyntio ar uwchganmlwyddiant - unigolion dros 110 oed yn y gobaith o nodi penderfynyddion unigryw'r allgleifion hirhoedledd dynol hyn y gellir wedyn eu targedu'n ffarmacolegol.
Daw'r erthygl hon o Trends in Biotechnology, Tachwedd 2017, Cyf. 35, Rhif 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Yr Awduron. Cyhoeddwyd gan Elsevier Ltd. Mae hon yn erthygl mynediad agored o dan drwydded CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
