Strategaethau Newydd mewn Neffroleg: Beth i'w Ddisgwyl o'r Dyfodol? Ⅱ

biofarcwyr RNA

moleciwlau sefydlog yw microRNAs (miRNA) a cheir sawl enghraifft o'u defnydd posibl yng nghyd-destunanaf i'r arennau, gan gynnwys a achosir gan gyffuriauanaf i'r arennau(DIKI) [56]. Roedd rhaglen draws-labordy i nodi patrymau miRNA wrinol sy'n gysylltiedig â DIKI cell- neu achos-benodol yn nodweddu biomarcwyr y tiwbyn glomerwlaidd, procsimol, aelod esgynnol trwchus (TAL) dolen Henle neu anaf dwythell gasglu (CD) mewn llygod mawr trwy ddatgelu nhw i tocsinau cell-benodol a chadarnhau lleoliad mynegiant cynyddol gan laser dal microdissection segmentau neffron [56]. Dynodwyd miR-192-5p wrinol fel tiwbyn-benodol procsimol o bosibl. Cynyddodd miR{8}}p, miR{9}}p, a miR-210-3p wrinol ar ôl dod i gysylltiad â thocsinau TAL, a miR-23a-3p yn dilyn y tocsin podocyte doxorubicin. Felly, gall paneli miRNA wrinol o wahanol ranbarthau neffron gyfrannu at archwilio potensial DIKI cyffuriau newydd [56]. DNA di-gell Mae dulliau DNA di-gell wedi cael eu defnyddio fwyfwy, ynghyd â dulliau eraill, yn enwedig ym maes haematoleg ac oncoleg i ganfod malaeneddau a gwerthuso ail-ddigwyddiadau. Yn yr un modd, mae ganddynt y potensial i'w defnyddio wrth ganfod carcinoma celloedd arennol [57]. Er ei bod yn rhy gynnar i ddod i gasgliadau, mae potensial i DNA di-gell gael ei ddefnyddio i ganfod gwrthodiad acíwt mewnderbynwyr trawsblaniad aren[58, 59]. Yn ogystal, roedd lefelau uchel o DNA di-gell yn gysylltiedig â chanlyniadau andwyol mewn un astudiaeth o 131 o gleifion CKD nad oeddent ar ddialysis ac mewn astudiaeth arall a gynhaliwyd ar 289 o gleifion ar haemodialysis [60, 61]. Yn ogystal, roedd DNA di-gell yn gysylltiedig ag AKI ar ôl llawdriniaeth gardiaidd neu mewn cleifion â syndrom cardiorenaidd math 1 [62, 63]. Fodd bynnag, dylid dilysu'r data hyn mewn astudiaethau clinigol aml-ganolfan ar raddfa fawr sy'n mynd i'r afael â'r budd ychwanegol ar reoli cleifion o asesu DNA di-gell.

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE LYFEYDDOL AR GYFER TRINIAETH CKD

DEWISIADAU THERAPEUTIG NOFOL

Mae dewisiadau therapiwtig newydd ar gyfer ESRD yn cynnwys gwisgadwyarennau artiffisial, senotrawsblaniadau, therapi bôn-gelloedd, ac arennau biobeirianyddol a bio-artiffisial. Dylid nodi mai un o brif amcanion y dulliau therapiwtig newydd hyn yw cynnal cleifion gartref ac osgoi canolfannau dialysis. Yn ogystal, mae meddyginiaethau newydd i atal dilyniant CKD neu drin cymhlethdodau CKD ar gamau datblygedig o ddatblygiad clinigol neu eisoes wedi'u cymeradwyo ar gyfer defnydd clinigol mewn rhai gwledydd (Ffig. 3).

Y prif nod ar gyfer datblygu marcwyr therapiwtig newydd yw creu amserlen ar gyfer triniaeth gynharach gyda'r posibilrwydd o wrthdroi afiechyd neu atal datblygiad afiechyd. Er bod y dewisiadau therapiwtig amgen presennol yn anfuddiol ar y cyfan yn hyn o beth, mae dulliau therapiwtig newydd wedi'u datblygu a'u profi ynghyd â'r dulliau diagnostig yn y gobaith o gyrraedd y nod hwnnw.

Arennau artiffisial gwisgadwy

Mae haemodialysis presennol yn driniaeth amherffaith. Mae'n ymwthiol yn gymdeithasol i'r claf, gan olygu bod angen iddo gymryd sawl diwrnod o'r wythnos i gael triniaeth hir gan ddefnyddio offer swmpus sydd angen cyflenwad sylweddol o ddŵr a thrydan. Hefyd, oherwydd mai dim ond 3 diwrnod yr wythnos y mae'n digwydd, mae ar y gorau yn frasamcan amherffaith iawn o'r parhaus.gweithredu arennau arferol[64]. Felly, ni ellir ystyried dulliau hemodialysis cyfredol yn dechnegau gwyrdd ac maent yn gysylltiedig â chanlyniadau digalon [6].

Mae'r aren artiffisial gwisgadwy (WAK) yn ddull arloesol o therapi amnewid arennol sy'n anelu at wella ansawdd bywyd claf trwy ganiatáu symudedd a chlirio tocsinau yn barhaus heb gronni yn ystod cyfnodau rhyng-dialysis, gyda gwell sefydlogrwydd hemodynamig, tebyg i arennau iach. Y gofynion sylfaenol ar gyfer system dialysis WAK yw systemau pwmpio, system adfywio dialysate, pilen dialysis, batris, a system monitro cleifion [65]. Roedd yr ymdrech gychwynnol ar gyfer ambulation yn ystod sesiynau haemodialysis yn cynnwys system WAK a oedd yn galluogi ambulation ar gyfer hyd at un rhan o dair o'r sesiwn dialysis [66]. Serch hynny, nid oedd ganddo ddigon o boendod ar gyfer triniaeth amser llawn ac roedd yn rhaid cysylltu cleifion â dyfais hemodialysis clasurol am o leiaf dwy ran o dair o hyd y sesiwn. Nesaf, datblygwyd system WAK arall a oedd â chetris bach yn cynnwys sorbent yn lle bod angen llawer iawn o ddeialysad; fodd bynnag, roedd y system hon wedi'i chyfyngu gan y gofyniad i newid cetris bach bedair gwaith y dydd, a chan risg uchel o haint oherwydd siyntiau/ffistwla rhydwelïol trawsgroenol [67]. Ni chynhaliwyd treialon clinigol ar ychydig o ddyluniadau WAK eraill dros y blynyddoedd [66, 68, 69]. Mae modelau WAK presennol yn pwyso llai na 5 kg ac mae ganddynt fatris bach parhaol sy'n osgoi'r angen am gysylltiad trydanol parhaus, pilenni athreiddedd gwell a deunyddiau hidlo uwch sy'n galluogi ailddefnyddio datrysiadau dialysate heb fod angen llawer iawn o ddŵr fel mewn haemodialysis confensiynol [70] . Ymhlith y pum model WAK gwahanol sy'n cael eu datblygu ar hyn o bryd, mae tri yn seiliedig ar ddialysis peritoneol, un ar haemodialysis ac mae un yn fodel cyfun [71, 72].

Ffigur 3: Dewisiadau therapiwtig newydd mewn neffroleg. G-CSF: ffactor sy'n ysgogi cytref granulocyte. ynghyd ag arwydd: manteision; arwydd minws: anfanteision/cyfyngiadau (wedi'u nodi mewn lliw coch).

Dim ond un treial clinigol dynol (darpar, heb ei wneud ar hap) sy'n cynnwys 10 pwnc gyda hyd o 24 h sydd wedi'i gynnal o ran effeithlonrwydd ac effeithiau andwyol WAK [73]. Ni welwyd unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol fel ansefydlogrwydd hemodynamig a chyflawnwyd clirio tocsin yn gyffredinol, ond daeth y treial i ben oherwydd datblygiad gormod o swigod aer carbon deuocsid. Cyflawnwyd y cyfraddau uwch-hidlo wedi'u targedu gyda chyfradd llif gwaed cymedrig o 42 ± 24 mL/munud a chyfradd llif dialysate cymedrig o 43 ± 20 mL/munud. Yn ogystal, roedd boddhad triniaeth hunan-gofnodedig ac ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig â thriniaeth yn uwch nag ar gyfer sesiynau haemodialysis traddodiadol. Y cyfyngiadau mawr yn ogystal â swigod carbon deuocsid oedd yr amrywiadau sylweddol yng nghyfraddau llif y gwaed a dialysad ac o ran clirio tocsinau. Yn ogystal, dangosodd astudiaeth beilot gydag wyth claf ganlyniadau tebyg [74]. Cyflawnwyd cyfraddau uwch-hidlo wedi'u targedu gyda llif gwaed cymedrig o 58.6 ± 11.7 mL/munud a llif dialysad cymedrig o 47.1 ± 7.8 mL/min heb effeithiau andwyol hemodynamig sylweddol. Profodd dau glaf geulo yn y mynediad fasgwlaidd er gwaethaf y defnydd o heparin tebyg i sesiynau haemodialysis. I grynhoi, mae systemau WAK yn addawol ond dylid gwella a chadarnhau eu hansawdd mewn astudiaethau hirach a mwy

Senodrawsblaniad: ailedrych ar hen gysyniad

Rhagosodwyd senotrawsblaniadau gyntaf ym 1667. Fodd bynnag, cafodd treialon clinigol ar ddechrau'r 20fed ganrif eu difetha gan lwyddiant cyfyngedig oherwydd cyfraddau gwrthod uchel, cymhlethdodau thrombotig a haint [75-77]. O ystyried y rhestrau aros cynyddol ar gyfer trawsblannu aren, sydd bellach yn fwy na 100 000 o gleifion o gymharu â nifer llawer is (∼35 000) o gleifion blynyddoltrawsblaniadau arenperfformio yn UDA, mae'r cysyniad o xenotransplantation wedi ail-ennill sylw clinigol ac ymchwil [78]. Mae CRISPR/Cas9 a datblygiadau ym maes biobeirianneg wedi caniatáu senotrawsblannu ar draws rhywogaethau nad ydynt yn ddynol gyda llwyddiant uwch a chyfraddau cymhlethdod is [79]. Moch yw'r dewis cyffredin fel ffynhonnell ar gyfer arennau oherwydd eu cyfnod aeddfedu byr, risg isel o xenozoonosis, cynnydd mewn astudiaethau biobeirianneg, a ffisioleg gymharol a thebygrwydd maint i bobl. Mae dau adroddiad clinigol 2022 wedi bod yn addawol [80, 81]. Mewn claf ymennydd-marw, trawsblannwyd y ddwy aren o foch gyda 10 addasiad genetig gyda'r nod o atal gwrthod. Er gwaethaf y diffyg gwrthodiad hyperacíwt ac allbwn wrin sefydlog am 72 h tan ddiwedd y treial, nid oedd yr arennau a drawsblannwyd yn gallu ysgarthu creatinin ar lefelau ffisiolegol a datgelodd archwiliad histolegol dystiolaeth ar gyfer microangiopathi thrombotig heb unrhyw dystiolaeth o wrthod cellog neu ddyddodiad gwrthgorff neu ategu proteinau [80]. Mewn dau achos pellach o drawsblaniadau arennau mochyn-i-ddyn a addaswyd yn enetig, fe wnaeth GFR wella'n sylweddol o fewn munudau ar ôl trawsblannu [81]. Ni ddatgelodd biopsïau arennau a berfformiwyd ar y 6ed, 24ain, 48ain, a 54ain awr ar ôl trawsblannu unrhyw arwyddion o adwaith gwrthod hyperacíwt neu wrthgyrff. Fodd bynnag, roedd y cyfnod dilynol wedi'i gyfyngu i 54 h [81]. Yn gyffredinol, mae'r achosion hyn yn dangos ei bod yn bosibl atal gwrthodiad hyperacíwt trwy gyfrwng gwrthgyrff. Fodd bynnag, mae marwolaeth ddiweddar derbynnydd y trawsblaniad calon cyntaf erioed o foch a addaswyd yn enetig, yn debygol o firws mochyn ac ar ôl llwyddiant ymddangosiadol cychwynnol y driniaeth, yn ychwanegu nodyn o ofal at gyfyngiadau presennol ein dealltwriaeth o'r driniaeth. a'i gymhlethdodau.

Byddai strategaeth amgen yn golygu cynhyrchu organau dynol mewn anifeiliaid y mae maint eu horganau, anatomeg a ffisioleg yn agosach at fodau dynol (ee mewn moch) [82].Gyda dangos y potensial i gynhyrchu organau rhyngrywogaethol gyda'r defnydd o fôn-gelloedd lluosog xenogenig, fel y dangosir gan bôn-gelloedd lluosog llygod mawr sy'n deillio o lygod ag anabledd organogenesis trwy ddull ategu blastocyst, mae rôl bosibl senotrawsblannu wedi'i gwestiynu ar gyfer pynciau dynol heb unrhyw astudiaeth glinigol na chyn-glinigol yn y maes hwnnw. Beth bynnag, mae'r materion moesegol a achosir gan senotrawsblaniadau yn parhau i fod yn ddadleuol.

Therapi bôn-gelloedd: dull amgen sydd ar gynnydd

Daeth therapïau bôn-gelloedd yn boblogaidd ar ôl i Yamanaka a chydweithwyr ddarganfod bôn-gelloedd lluosog ysgogedig yn 2006 [83]. Mae gan fôn-gelloedd pluripotent y potensial i wahaniaethu i bron pob math o gelloedd yn y corff ac maent yn deillio o gelloedd somatig trwy gyflwyno ffactorau Yamanaka (ffactorau trawsgrifio amgodio pedwar genyn penodol, sef Oct3/4, Klf4, Sox2, a Myc) [84 ]. Mae therapïau bôn-gelloedd wedi bod ar gynnydd yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf. Celloedd stromal amlalluog yw'r dewis hyd yn hyn ac maent yn deillio o fêr esgyrn (BM-MSCs), hylif amniotig (AFSCs), wrin (USCs) neu linyn bogail (UC-MSCs) [85]. Dangoswyd bod bôn-gelloedd mesenchymal yn gwahaniaethu i gelloedd mesangial pan fyddant yn cael eu meithrin â chelloedd mesangial anafedig in vitro [86]. Y prif fecanweithiau coesyntherapi celloedd mewn clefydau'r arennauyn cynnwys dadreoleiddio awtoffagi, priodweddau gwrth-apoptotig, signalau paracrin, a phriodweddau gwrthlidiol. Gall fesiglau allgellog sy'n cael eu rhyddhau o fôn-gelloedd atal calcheiddio fasgwlaidd uchel a achosir gan ffosfforws mewn cleifion CKD a gallant atal ffibrosis a'r CKD canlyniadol mewn rhwystr wreteral unochrog trwy fecanweithiau paracrine [87, 88]. Mae therapi bôn-gelloedd yn amddiffyn rhag neffrowenwyndra a achosir gan cisplatin, AKI, neffropathi diabetig, a straen ocsideiddiol trwy actifadu awtoffagi [89, 90]. Mae priodweddau gwrth-apoptotig a gwrthlidiol bôn-gelloedd yn fuddiol ar gyfer trin rhabdomyolysis neu AKI a achosir gan gromiwm neu adriamycin, neffropathi diabetig, stenosis rhydweli arennol, syndrom cardiorenaidd, neffritis lupws, ac AKI a achosir gan ordewdra [91-100] . Ychydig o dreialon clinigol sydd eto i ymchwilio i ddiogelwch, effeithlonrwydd a chymhwysedd therapi bôn-gelloedd mewn pynciau dynol â CKD, er bod canlyniadau'n ymddangos yn addawol fel y dangosir gan dreial clinigol a reolir gan placebo a gynhaliwyd ar 200 o gleifion Tsieineaidd â CKD ac eGFR o dan 60 mL/munud /1.73 m2 yn dangos effeithiolrwydd therapi bôn-gelloedd mesenchymal sy'n deillio o fêr esgyrn fel trwyth mewnwythiennol o ran creatinin serwm, cystatine C a rhywogaethau ocsigen adweithiol ar ôl 8 wythnos o therapi [101].

Gall organoidau arennau gael eu cynhyrchu o fôn-gelloedd lluosog. Mae protocolau biobeirianneg effeithlon yn gwahaniaethu bôn-gelloedd lluosog dynol yn ehedyddion neffron amlalluog a, gobeithio yn y pen draw, yn arennau gweithredol.Organoidau arennaua ffurfiwyd yn y driniaeth hon yn cael eu trefnu yn strwythurau tebyg i neffron a marcwyr cyflym ar gyfer podocytes, tiwbiau procsimol, dolenni Henle a thiwbiau distal [102-104]. Gellir ystyried organoidau hefyd i ddatblygu modelau clefyd yr arennau. Am y tro, ni allant aeddfedu y tu hwnt i gyfnod yr ail dymor. Yn y pen draw, mae cynnydd yn y maes hwn wedi'i anelu at gyfrannu at therapïau amnewid arennol yn y dyfodol.

Yn olaf,adnewyddu arennaumae strategaethau wedi'u rhagweld gan ddefnyddio ffactorau Yamanaka in vivo (ee trwy gathetreiddio rhydweli'r arennau) neu ex vivo (ee ar gyfer arennau gan roddwyr trawsblaniadau hŷn) [105].

Arennau biobeirianneg a bio-artiffisial

Mae'r cysyniad o biobeirianneg aren artiffisial wedi'i astudio ers o leiaf dri degawd [106]. Roedd y Dyfais Cymorth Arennol bio-artiffisial (RAD) yn system hybrid lle roedd actor biore aml-ffibr yn cynnwys y ffibrau gwag synthetig o cetris hemofiltration fflwcs uchel ynghyd â chetris epithelial tiwbaidd cynradd mochyn [107]. Cynhaliodd yr RAD gludiant gweithredol (ailamsugno a secretiad gwahaniaethol) yn ogystal â swyddogaethau metabolaidd ac endocrin [108], a gwell perfformiad haemodialysis mewn cŵn uremig acíwt [109]. Mewn dau dreial clinigol yn y lleoliad uned gofal dwys, cynhaliodd yr RAD hyfywedd, gwydnwch, ac ymarferoldeb yn y lleoliad clinigol, a pherfformiodd weithgaredd metabolig ac endocrinaidd [108]. Gwellodd pob un ond un claf a gafodd driniaeth 1–7 diwrnod yn dilyn therapi, a goroesodd 6 o’r 10 claf y 30 diwrnod diwethaf. Bu farw un claf o fewn 12 h o RAD oherwydd tynnu'n ôl yn wirfoddol o gynnal bywyd anadlu a daeth tri chlaf arall i ben oherwydd cymhlethdodau cyd-forbidrwydd nad oeddent yn gysylltiedig â therapi AKI neu RAD. Gostyngodd triniaeth â RAD cymarebau ffactor ysgogi cytrefi granulocyte (G-CSF), interleukin (IL)-6, IL-10 ac IL-6/IL-10 [108]. Cymharodd ail astudiaeth hemofiltration gwythiennol parhaus ynghyd â RAD mewn 40 o gleifion â therapi ail-leoli arennol parhaus confensiynol (CRRT) yn unig mewn 18 o gleifion, gan arsylwi cyfradd marwolaethau o 33% yn y grŵp RAD a 61% yn y grŵp CRRT ar Ddiwrnod 28 [110]. Ar ben hynny, roedd goroesiad trwy Ddiwrnod 180 yn sylweddol uwch yn y grŵp RAD ac roedd y risg ar gyfer marwolaeth oddeutu 50% o hynny yn y grŵp CRRT [110].

Y RAD yw'r unig ddyfais arennau bio-artiffisial a brofir mewn pobl. Roedd cyfyngiadau i'w ddefnydd eang ar gyfer clefydau'r arennau megis cyrchu celloedd, amseroedd a chostau gweithgynhyrchu dyfeisiau, gofynion storio, a phroblemau'n ymwneud â dosbarthu [107]. Mae'r System Celloedd Epithelial Arennol Bioartificial (BRECS) yn dechnoleg amgen, sy'n seiliedig ar garbon wedi'i orchuddio â niobium a polycarbonad cryopreserve wedi'i hadu â chelloedd epithelial tiwbaidd arennol dynol sy'n deillio o gelloedd epil oedolion [111-113]. Dangosodd BRECS ganlyniadau addawol mewn model sioc septig mochyn [113] ac mewn model defaid aneffrig [114]. Fodd bynnag, nid yw BRECS wedi'i brofi eto mewn treialon dynol ond nid oes unrhyw gyhoeddiadau ers 2017.

Mae arennau bioartiffisial mewnblanadwy (iBKs) yn cyfuno profiadau blaenorol â biobeirianneg RAD a datblygiadau newydd mewn technoleg miniaturization [115]. Yn debyg i arennau artiffisial gwisgadwy, mae iBK o bosibl yn gallu darparu dialysis parhaus trwy gydol y dydd [116]. Mae'r iBK yn cynnwys hidlydd gwaed mecanyddol wedi'i wneud â philen silicon a bio-adweithydd sy'n cynnwys celloedd epithelial tiwbaidd arennol wedi'u peiriannu gan ei gwneud yn ddyfais hybrid sy'n gallu clirio tocsin cynyddol gyda gwell sefydlogrwydd cardiofasgwlaidd ac ansawdd bywyd uwch. Mae'r bioreactor yn gyfrifol am gydbwysedd electrolyte yn ogystal â swyddogaethau metabolaidd ac mae'r bilen silicon yn darparu hidliad tebyg i glomerwlws. Bwriedir i'r inc gysylltu â chylchrediad systemig y claf gan ganiatáu i'r gwastraff wedi'i hidlo gael ei symud yn uniongyrchol i'r bledren, gan ddileu'r angen am bympiau trydanol [116]. Mae'r iBK mewn profion rhag-glinigol ar hyn o bryd. Roedd y cetris silicon yn batent heb bwmp trydanol na gwrthgeulyddion am hyd at 1 mis mewn modelau cwn [116, 117]. Un o brif anfanteision iBK fyddai gwydnwch a cheulo'r hidlydd gwaed, gan ei gwneud yn ofynnol i gleifion gael llawdriniaethau aml i drin neu newid y ddyfais. Yn ogystal, byddai angen i'r celloedd tiwbaidd gynnal sefydlogrwydd a hyfywedd yn erbyn y grym cneifio gwaed uchel a fyddai'n dod ar eu traws mewn defnydd clinigol [115]. Gallai'r aren artiffisial bio-beirianneg, er gwaethaf ei chyfyngiadau a'i hanfanteision, ddod yn ddewis arall posibl yn lle therapi amnewid arennol a thrawsblannu.

Mae organ-ar-sglodyn yn blatfform meithrin celloedd microhylifol sy'n dynwared gweithgareddau, mecaneg a ffisioleg organau dynol byw. Mae'r system microfluidics yn cynnig microamgylchedd cell ffisiolegol sy'n caniatáu meithrin hirdymor tra'n cynnal ffenoteipiau celloedd [116]. Mae'r dechnoleg organ-ar-sglodyn wedi darparu datblygiad strwythurau lefel organ tri-dimensiwn (3D) mwy datblygedig in vitro ac ymgorffori signalau mecanyddol a chemegol deinamig [107]. Fe'i defnyddiwyd i ddyblygu strwythurau tiwbaidd neu glomerwlaidd. Mae modelau glomerwlws-ar-a-sglodyn a thiwbyl-ar-sglodyn amrywiol wedi'u defnyddio ar gyfer modelu clefydau, profion sgrinio cyffuriau, a chymwysiadau meddygaeth adfywiol in vivo [116]. Mae'r glomerulus-ar-a-sglodyn yn modelu'r rhwystr hidlo glomerwlaidd gan y gellir modiwleiddio grymoedd ffisegol ac ysgogiadau cemegol sy'n dylanwadu ar swyddogaethau celloedd glomerwlaidd [107]. Yn y tiwbyn-ar-a-sglodyn, mae celloedd tiwbaidd sy'n cael eu meithrin mewn sianel 3D yn cynrychioli micro-amgylchedd tiwbiau arennau dynol a'u swyddogaethau o adamsugniad a secretiad [107].

Mae'r dechnoleg sy'n seiliedig ar sglodion wedi helpu i gynnal arbrofion i ddeall swyddogaethau glomerwlaidd a thiwbaidd yn well. Mae angen astudiaethau yn y dyfodol i gynhyrchu sglodion cenhedlaeth nesaf sy'n cyfuno elfennau glomerwlaidd a thiwbaidd i gynhyrchu neffron swyddogaethol sy'n ymgorffori hidlo ac adamsugniad [116].

Nod technoleg biobeirianneg arall yw cynhyrchu sgaffald arennau cyfan gyda geometreg 3D a fasgwlaidd [118]. Ar ôl dadgellogi aren a gasglwyd oddi wrth glaf â CKD, gallai ailgellu'r sgaffald â chelloedd eginblanhigyn penodol i'r claf arwain at gynhyrchu organ newydd y gellir ei thrawsblannu [118]. Ceir sgaffaldiau sy'n deillio o arennau trwy broses o'r enw 'dadgelloli' lle mae glanedyddion ac ensymau yn tynnu'r cydrannau cellog heb effeithio ar y matrics allgellog (ECM) [107, 119, 120]. Yna mae ail-gellio matrics agellog yr aren yn cael ei berfformio trwy wahanol brosesau hadu celloedd [107]. Mae sgaffaldiau biolegol yn caniatáu cyfnewid signal rhwng y matrics a'r celloedd gan arwain at sefydlu mudo, amlhau a gwahaniaethu [107]. Fodd bynnag, mae nifer y celloedd rhoddwr yn gyfyngedig, ac mae gweithrediad meinwe/organ priodol yn gofyn am ddatblygiadau mewn technoleg ail-gellio [107]. Felly, mae ailboblogi ac aliniad cywir biliynau o gelloedd ar gyfer gweithrediad cywir yr arennau yn dal i fod yn ei gamau cynnar o ddatblygiad.

Mae'r defnydd o naill ai celloedd epithelial mewn cyfuniad â chelloedd endothelaidd neu fôn-gelloedd lluosog sydd â'r potensial i wahaniaethu i bob math arall o gelloedd wedi arwain at y canlyniadau mwyaf addawol ar gyfer ail-gellio arennau [107]. Cân et al. adroddodd bod trwyth celloedd endothelaidd gwythiennol bogail dynol a chelloedd arennau newyddenedigol llygod mawr mewn sgaffald aren llygod mawr yn dangos canlyniadau addawol [96]. Ar ôl dadgellogi llygod mawr, mochyn ac arennau dynol gan lanedyddion, fe wnaeth yr awdur hadu sgaffaldiau aren llygod mawr gyda chelloedd epithelial ac endothelaidd a darlifo'r lluniadau hyn mewn bio-adweithydd organ gyfan i adfywio meinwe swyddogaethol. Cynhyrchodd y strwythur newydd hwn wrin elfennol in vitro ac in vivo yn dilyn trawsblannu i lygod mawr [121].

Er bod Song et al. ac mae nifer o awduron eraill [122, 123] wedi adrodd am ganfyddiadau addawol, mae cyfieithu sgaffaldiau sy'n deillio o arennau i'r clinigau yn dal i fod angen datblygiadau technolegol pellach megis gwelliannau mewn dulliau dadgellogi i osgoi tarfu ar y matrics sy'n weddill a strategaethau i atal y ymateb imiwnolegol gwesteiwr i'r sgaffald dadgellog [107].

Meddyginiaethau ar gynnydd

Yn ogystal ag effeithiau arennau a chardio-amddiffynnol atalyddion SGLT2 ac agonyddion derbynyddion GLP1, mae cyffuriau newydd wedi'u cymeradwyo'n ddiweddar neu wedi darparu canlyniadau addawol mewn treialon clinigol ar gyferamddiffyn yr arennau(MRAs ansteroidal, antagonists derbynyddion endothelin), trin canlyniadau CKD [sefydlwyr ffactor hypocsia-anwythol (HIF)] neu achosion penodol o CKD, megis voclosporin ar gyfer neffritis lupws (Tabl 1).

MRA ansteroidal

Mae Finerenone yn MRA dethol ansteroidal sydd wedi dod i'r amlwg fel meddyginiaeth amddiffynnol arennau a chardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd yr arennau diabetig ar atalyddion ensymau trosi angiotensin (ACEi) / atalyddion derbynyddion angiotensin (ARB) a allai hefyd ychwanegu amddiffyniad at yr hyn a gynigir gan SGLT2 atalyddion [124]. Mae treial clinigol dwbl-ddall gyda chyfnod dilynol canolrif o 3.4 blynedd a gynhaliwyd ar 7437 o bynciau â diabetes melli tus math 2 a CKD gydag eGFR o 25-90 mL / mun / 1.73 m2 a microalbuminuria yn dangos bod finerenone wedi gwella canlyniadau cardiofasgwlaidd gan gynnwys mynd i'r ysbyty ar gyfer methiant y galon, cnawdnychiant myocardaidd, strôc a marwolaeth o achos cardiofasgwlaidd [125]. Yn ogystal, mae'r risg ar gyfer dilyniant CKD wedi'i leihau gydag enone manylach [126, 127]. Cadarnhaodd dadansoddiadau pellach effaith fuddiol enone manach ar broteinwria, dilyniant CKD a chanlyniadau cardiofasgwlaidd [128, 129]. Yn wir, mae finerenone wedi'i gymeradwyo gan FDA yr Unol Daleithiau a'r Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA) ar gyfer trin CKD G3 a G4 gydag albwminwria mewn diabetes math 2 mewn oedolion [130]. O ystyried mecanwaith gweithredu enone manach, disgwylir i'w effaith fuddiol ymestyn y tu hwnt i glefyd diabetig yr arennau i fathau eraill o CKD. Yn ogystal, mae MRAs dethol ansteroidal eraill, megis paratenon (MT-3995), KBP-5074 ac AZD9977, yn cael treialon clinigol tra bod eplerenone (CS3150) yn cael ei gymeradwyo yn Japan ar gyfer trin pwysedd gwaed uchel [ 131]. Mae'n werth nodi, fel gydag asiantau eraill sy'n gwrthdaro â hyperkalemia system renin-angiotensin-aldosterone, mae risg a dylid ei gadw mewn cof wrth ddefnyddio'r meddyginiaethau hyn.

Ymchwiliwyd i atalyddion synthase aldosterone, yn bennaf atalydd ensym aldosterone synthase neu CYP11B2, am eu rôl bosibl wrth drin methiant y galon, gorbwysedd, aafiechydon yr arennau[132, 133]. Dangoswyd bod LCI699, yr atalydd aldosterone synthase (ASI) cyntaf a weinyddir ar lafar, yn arwain at ostyngiad mewn crynodiad aldosterone plasma ynghyd â chynnydd mewn crynodiad renin plasma a deoxycortisol [134]. Yn ogystal, dangoswyd ei fod yn fuddiol wrth drin gorbwysedd sylfaenol. Gwelwyd effeithiau tebyg gydag ASIau eraill fel fadrozole a RO6836191 mewn treialon clinigol cam 1 a 2 [135, 136]. Mae angen hap-dreialon clinigol dynol ar raddfa fawr yn y dyfodol er mwyn cael gwell dealltwriaeth o effeithiau clinigol ASI ac integreiddio posibl i ymarfer clinigol.

Gwrthwynebwyr derbynyddion endothelin

Mae gan wrthwynebwyr derbynyddion endothelin (ERAs) aeffaith amddiffynnol arennauar CKD a phroteinwria ond yn cael eu difetha gan gadw sodiwm a gorlwytho cyfaint fel materion diogelwch allweddol. Mae Bosentan ac atrasentan yn gyffuriau ERA hŷn a oedd yn arddangos rhaigweithredoedd amddiffyn yr arennaumewn cleifion â CKD [137-139]. Fodd bynnag, mae'r treial cam 3 canolog o atrasentan ar gyferclefyd yr arennau diabetigei derfynu, ac er gwaethafamddiffyn yr arennau, nid oedd yn cynnig yr amddiffyniad cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig ag ataliad SGLT2 er bod cleifion yn cael eu dewis yn ofalus i leihau effaith andwyol cadw sodiwm [139, 140]. Mae Sparsentan yn atalydd endothelin receptor-A ac yn atalydd derbynnydd angiotensin ac roedd yn well nag irbesartan wrth leihau proteinwria mewn cleifion â sglerosis glomerwlaidd segmentol ffocal, heb unrhyw effaith andwyol sylweddol [141]. Mae treial clinigol mewn imiwnoglobwlin A neffropathi yn parhau (NCT03762850). Gostyngodd Sitaxentan broteinwria a chyflymder tonnau pwls o'i gymharu â plasebo mewn cleifion nad ydynt yn diabetig â phroteinwria [142]. Dangosodd treial clinigol arall yn ymchwilio i zibotentan mewn cleifion â scleroderma effeithiau buddiol ar ddilyniant clefyd yr arennau [143]. Gan mai'r prif bryder ar gyfer ERA yw cadw sodiwm, gellir damcaniaethu y gallai cyd-weinyddu ag atalyddion SGLT2 wella'r proffil diogelwch ac o bosiblgwella amddiffyniad yr arennau. Yn wir, mae treial clinigol cam 2 o zibotentan a dapagliflozin ar gyfer trin CKD (Treial ZENITH CKD) yn parhau (NCT04724837). Mae cadw sodiwm yn broblem fawr yn ERA, fodd bynnag, adroddir bod cleifion ar y meddyginiaethau hyn yn ymateb yn dda i therapi diuretig. Mae'n bwysig deall bod y cadw sodiwm a arsylwyd - a dŵr - gan ddefnyddio ERA yn cael ei briodoli i effaith gwarchae ERA-B a bod rhwystrwyr ERA-A dethol yn annetholus ar y lefelau brig. [144, 145] Efallai mai gwarchae ERA-A mwy dewisol yw'r dyfodol ac mae'n destun ymchwiliad ar hyn o bryd.

sefydlogwyr HIF

Mae atalyddion prolyl hydroxylase HIF, a elwir hefyd yn sefydlogwyr HIF, yn gyfryngau llafar i drin anemia sy'n gysylltiedig â CKD. Yn wir, eu prif fantais dros analogau erythropoietin (EPO) yw'r llwybr llafar o weinyddu yn lle pigiadau isgroenol. Mae rhai ohonynt yn cael eu defnyddio'n glinigol yn Tsieina a Japan, a chymeradwywyd roxadustat yn ddiweddar gan yr EMA. Fodd bynnag, yn ddiweddar, gwrthododd yr FDA roxadustat a vadadustat yn seiliedig ar bryderon diogelwch. Nid yw'n ymddangos bod sefydlogwyr HIF yn cadw swyddogaeth yr arennau ac mae eu record diogelwch cardiofasgwlaidd wedi bod yn amhendant o ran effeithiau pwysedd gwaed a hypertroffedd cardiaidd. Er y rhagdybiwyd i ddechrau, trwy ddarparu lefelau EPO mwy sefydlog ac is, y gallent fod yn fwy diogel na deilliadau EPO cyfredol, mae'n ymddangos bod diogelwch cardiofasgwlaidd yn dibynnu ar y boblogaeth sy'n cael ei hastudio a'r math o sefydlogwr HIF sy'n cael ei ddefnyddio am resymau aneglur eto. Felly, gall roxadustat fod yn fwy diogel hyd yn oed na deilliadau EPO mewn cleifion nad ydynt yn ymwneud â dialysis a dialysis [cymhareb perygl (cyfwng hyder 95%) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) a 0.78 (0.57, 1.05) ar gyfer digwyddiadau cardiofasgwlaidd andwyol mawr (MACE), MACE+ a marwolaethau pob achos, yn y drefn honno] [146] tra bod y treialon clinigol cam 3 mwyaf diweddar mewn cleifion dialysis a nondialysis ar hap i naill ai daprodustat neu driniaeth asiantau ysgogol erythropoiesis chwistrelladwy (ESA) yn tystio i ddylanwad y rhanbarth daearyddol o ran diogelwch cardiofasgwlaidd: daprodustat yn fwy diogel nag ESA yng Ngorllewin Ewrop ac Asia [147, 148]. Fe wnaeth y treial dialysis hapseilio 2964 o gleifion dialysis i naill ai daprodustat neu driniaeth ESA chwistrelladwy a dangosodd nad oedd daprodustat yn israddol i naill ai darbepoetin alfa neu epoetin alfa o safbwynt effeithiolrwydd [147]. Mae canfyddiadau tebyg hefyd wedi'u sefydlu yn ystod ychydig o dreialon clinigol ar raddfa fawr eraill [149-152]. Mewn 3872 o gleifion CKD nad oeddent yn cael dialysis, dangosodd treial clinigol ar hap gyda chanolrif dilynol o 1.9 mlynedd nad oedd daprodustat hefyd yn israddol i darbepoetin alfa ar gyfer trin anemia heb unrhyw newid cyffredinol mewn risg digwyddiad cardiofasgwlaidd mawr [148]. Mae canfyddiad o'r fath wedi'i ddilysu mewn treial clinigol arall [153]. Mae sefydlogwyr HIF yn gyfryngau newydd y mae angen ymchwilio iddynt ymhellach gydag astudiaethau ar raddfa fawr yn cwmpasu gwahanol boblogaethau.

Voclosporin

Ar hap-dreial clinigol cam 3 dwbl-ddall a dan reolaeth plasebo, hapiwyd 357 o bynciau gyda neffritis lwpws gweithredol dosbarth III-IV-V a brofwyd gan fiopsi i dderbyn naill ai plasebo neu voclosporin, atalydd calsinwrin newydd, gyda mycophenolate mofetil cefndir (MMF) ac yn gyflym. corticosteroidau dos isel taprog. Darparodd Voclosporin ganlyniadau arennau gwell gan gynnwys cymhareb protein wrin i creatinin ac eGFR heb effeithiau andwyol ychwanegol [154]. Dilysodd treial clinigol arall y canlyniadau arennau uwch (rhyddhad arennol cyflawn) mewn grwpiau voclosporin dos isel ac uchel (23.7 mg neu 39.5 mg, ddwywaith y dydd, yn y drefn honno) a MMF (2 g y dydd) o gymharu â plasebo ynghyd â MMF, tra gan ddangos risg uwch ar gyfer digwyddiadau andwyol gan gynnwys marwolaethau [155]. Yn syndod, gwelwyd mwy o farwolaethau yn y dos isel nag yn y grwpiau plasebo neu ddos ​​uchel (11.2%, 1.1% a 2.3%, yn y drefn honno). Yn ddiweddar, daeth Voclosporin y cyffur cyntaf a gymeradwywyd gan yr FDA gydag arwydd o neffritis lupws gweithredol.

CASGLIAD

I gloi, mae datblygiadau lluosog mewn sawl maes yn y frwydr yn erbyn clefyd yr arennau yn debygol o arwain at ddiagnosis ac ymyrraeth gynharach, cynyddu'r siawns o lwyddiant hirdymor, dulliau mwy cynaliadwy a chyfeillgar i gleifion o therapi amnewid arennau, ac ymyriadau newydd i oedi. Dilyniant CKD a gwella rheolaeth cymhlethdodau CKD. Hyd at ddatblygu modelau newydd ar gyfer diagnosteg a therapiwteg, mae'n hanfodol diffinio a nodi'r grwpiau targed a'r cleifion yn y grwpiau hynny. Credwn, gyda datblygiad a defnydd clinigol o farcwyr diagnosteg, y gall cleifion gael diagnosis yn gynharach yn ystod y clefyd, o bosibl mewn cyflwr cildroadwy. At hynny, mae gan ddewisiadau therapiwtig newydd y potensial i arafu datblygiad clefyd penodol a lleihau cymhlethdodau clefyd cronig yn yr arennau a'r angen am therapi amnewid arennol neu drawsblannu aren. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau clinigol pellach ar raddfa fawr gyda chanlyniadau credadwy cyn defnydd clinigol o ddulliau therapiwtig a diagnostig o'r fath ac mae'n anodd nodi amserlen ar gyfer datblygiadau o'r fath.

CYFEIRIADAU

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Un rhifar gyfer eiriolaeth a chyfathrebu ledled y byd yn fwymae gan dros 850 miliwn o unigolion glefydau arennau.NephrolTrawsblaniad Deialu2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.Data Arennol yr Unol DaleithiauAdroddiad data blynyddol System 2020: epidemioleg yr arennauclefyd yn yr Unol Daleithiau.Am J Arennau Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.Yr Arennol EwropeaiddCymdeithas - Cymdeithas Dialysis a Thrawsblaniadau Ewropeaidd(ERA-EDTA) adroddiad blynyddol y gofrestrfa 2015: crynodeb.Clin Arennau J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Tueddiadau cyfredol mewn epidemioleg arennol Ewropeaidd.Clin Arennau J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 blynyddoladroddiad data: aren.Am J Trawsblaniad2021;21 Cyflenwad 2:21–137. http://dx.doi.org/10.111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), Cleifion Arennau Ewropeaidd'Ffederasiwn (EKPF) RICORS2040: yr angen am gydweithioymchwil mewn clefyd cronig yn yr arennau.Clin Arennau J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.Y cyflwr presennoldialysis peritoneol.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112