Sirtuins Niwclear A Heneiddio'r System Imiwnedd Rhan 2
Sep 26, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
4. Monocytes a Macrophages
Mae Macrophages yn byw ym mhob meinwe'r corff [59]. Maent yn hanfodol ar gyfer homeostasis meinwe yn ystod datblygiad swyddogaethau cyd-destun penodol, fel yn achos macroffagau alfeolaidd yn yr ysgyfaint neu gelloedd microglial yn y system nerfol ganolog.
Yn ogystal â'u rolau meinwe-benodol, mae macroffagau hefyd yn adnabyddus am eu gallu i phagoocyte pathogenau, sy'n arwain at gyflwyniad antigen a llid. Mae Macrophages yn tarddu o ragflaenwyr erythro-myeloid yn ystod datblygiad embryo cynnar, neu o ymdreiddio monocytau pan fyddant yn oedolion. Mae macroffagau sy'n deillio o embryonau a monocyte ill dau yn gallu cynnal eu helaethrwydd trwy hunan-adnewyddu pan fo angen. Mae Macrophages yn ymateb i'r amgylchedd, gan arwain at gaffael sbectrwm o gyflyrau swyddogaethol. Ar ôl ysgogi antigen, mae macroffagau'n actifadu a pho-lareiddio i ffenoteip pro- neu wrthlidiol, yr hyn a elwir yn Ml a weithredir yn glasurol a macroffagau M2 amgen, yn y drefn honno. Mae macroffagau Ml yn cyflawni swyddogaethau proinflammatory sytotocsig a difrod i feinwe, tra bod macroffagau M2 yn bwysig ar gyfer ail-ddatrys llid ac atgyweirio meinwe. Mae swyddogaeth Macrophage yn cael ei newid mewn gwesteiwyr oedrannus, gan arwain at ganlyniadau gwael ar ôl heintiau a dirywiad meinwe [60]. Gall nodweddion ffenoteipaidd macroffagau oedrannus amrywio yn dibynnu ar y boblogaeth macrophage, ond mae llawer o astudiaethau'n dangos bod macroffagau o hen westeion wedi amharu ar allu phagocytig a'u bod yn gogwyddo tuag at ffenoteip mwy pro-llidiol. Mae dirywiad macrophage mewn llygod oedrannus o dan weinyddiaeth imiwnotherapi yn gysylltiedig â llai o gynhyrchu cytocinau proinflammatory a goroesi [61]. Yn yr un modd, mae targedu macrophage mewn llygod oedrannus yn gwella strwythur nerf ymylol a pherfformiad cyhyrol [62]. Gyda'i gilydd mae'r data hwn yn dangos bod dadreoleiddio macrophage gydag oedran yn cyfrannu'n fawr at heneiddio organebau yn gyffredinol.
Mae gwahanol linellau tystiolaeth yn dangos bod sirtuins niwclear yn cefnogi swyddogaethau gwrthimiwnedd ac ymatebion cysylltiedig â M2- (Ffigurau 2 a 4). Er enghraifft, mae mynegiant SIRT6 yn cynyddu mewn macroffagau BM llygoden o dan amodau pegynu M2- [55]. Yn yr un modd, mae mynegiant SIRT2 yn lleihau mewn microglia llygoden ar ysgogiad LPS, sy'n cymell polareiddio Ml [56].colesterol cistancheMae Sirtuins yn cefnogi bioleg macrophage ar sawl lefel, gan gynnwys ei wahaniaethu cellog, hunan-adnewyddu, polareiddio, ac actifadu. Mae lefelau protein SIRT1 a SIRT2 yn cynyddu yn ystod gwahaniaethu monocytau dynol i macroffagau, ac mae eu hataliad â chanabinol (Tabl 1) neu ddiffyg yn ysgogi datblygiad ffenoteip proinflammatory[46]. Mae SIRT1 a SIRT2 yn atal mynegiant cynamserol o enynnau proinflammatory trwy reoli eu strwythur cromatin. Yn fecanyddol, mae SIRTl a SIRT2 yn rhyngweithio ag ensym DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) i hyrwyddo methylation DNA yn ogystal â chyfyngu dyddodiad H3K4me3 a H3K27ac [47]. Mae macroffagau sy'n deillio o BM o lygod Sirt6W LysM-Cre, lle mae'r genyn SIRT6 yn cael ei ddileu yn benodol mewn celloedd myeloid, wedi cynyddu lefelau mynegiant cytocinau prolidiol, gan gynnwys interleukin (IL)-6, ffactor necrosis tiwmor (TNF- ) , ac interfferon (IFN- ), a mwy o alluoedd mudo o'i gymharu â rheolaethau WT, ond ni wyddys a yw hyn oherwydd nam ar y gwahaniaethu cellog[55].
Mae gweithgareddau SIRT1, SIRT2, SIRT6 a SIRT7 hefyd yn bwysig ar gyfer cydbwysedd polareiddio macrophage (Ffigur 4), sy'n dibynnu ar ysgogiadau penodol a digwyddiadau signalau i lawr yr afon [66]. Mae polareiddio M1 yn digwydd mewn ymateb i sbardunau sluch fel LPS neu IFN-y ac mae'n dibynnu'n gryf ar y ffactor trawsgrifio ffactor niwclear-kB (NF-KB), prif reoleiddiwr llid a llwybrau cysylltiedig ag oedran [13,66]. Mae polareiddio M2 yn cael ei achosi gan ysgogiadau megis IL-4 neu ⅡL-10 ac mae'n defnyddio signalau rhaeadru gwahanol, gan gynnwys trawsddygiadur signal ac actifadu trawsgrifiad 6(STAT6) ac actifadu derbynnydd ymledol peroxisome (PPARy). Mae llawer o astudiaethau wedi dangos bod SIRT1, SIRT2 a SIRT6 yn cyfyngu ar lid macrophage trwy reoliad NF-kB [55,57,58]. Mae macroffagau BM SIRT1, SIRT2, a SIRT6 knockout yn dangos hyperacetylation o'r is-uned NF-kB p65, sy'n codi ei weithgarwch trawsgrifio, a mynegiant cynyddol o genynnau targed NF-kB, gan gynnwys IL-6, TNF-a, ac IL{ {34}} . Mae cydadwaith biocemegol a swyddogaethol SIRT1, SIRT2, a SIRT6 â NF-kB wedi'i ddogfennu'n dda mewn llawer o fathau o gelloedd [13,65,67], gan awgrymu y gallai mecanweithiau tebyg o reoleiddio NF-kB fodoli mewn macroffagau. Mewn celloedd HeLa, mae SIRT6: yn tawelu mynegiant NF-kB yn targedu genynnau trwy ddad-asetylu H3K9ac [13].sgîl-effeithiau cistanche deserticolaYn ogystal, yn 293Fcells, mae SIRT6 yn hyrwyddo mynegiant y gwrthwasgydd NF-KB, IkBa (ffactor niwclear o kappa golau polypeptide enhancer genyn mewn atalydd celloedd B,), trwy fecanwaith sy'n cynnwys monoubiquitination cystein o'r histone methyltransferase SUV39H1, sy'n arwain at ganlyniadau. yn ei ddaduniad o hyrwyddwr genynnau IkBa ac, o ganlyniad, activation genynnau [68]. Mewn ffibroblastau embryonig llygoden, mae SIRT2 yn dadacetylates yn uniongyrchol yr is-uned p65 o NF-kB yn lysin 310, gan atal ei weithgaredd trawsgrifio [67]. Mae SIRT2 yn dadacetylates H4K16ac yn ystod y cyfnod pontio G2 / M, ond nid yw p'un a yw SIRT2 yn rheoleiddio NF kB yn targedu genynnau yn epigenetig yn ystod llid neu o dan amodau tebyg wedi'i archwilio. Yn olaf, adroddwyd bod mynegiant SIRT7 yn lleihau mewn modd sy'n dibynnu ar oedran mewn leukocytes gan gleifion iach. Yn y llinell gell monocytig THP-1, mae gwahaniaethu monocyte-i-macrophage wedi'i gyfryngu gan PMA yn cynyddu mynegiant SIRT7, tra bod gorfynegiant SIRT7 yn cynyddu marcwyr gwahaniaethu mewn celloedd THP{-1 heb eu symbylu [64].
Mae SIRTI a SIRT2 hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn actifadu microglia a llid yr ymennydd, sydd â goblygiadau sylweddol ar gyfer anhwylderau niwroddirywiol sy'n dibynnu ar oedran [56,69]. Mae gorfynegiant SIRT1 mewn celloedd microglial hefyd yn amddiffyn celloedd niwral rhag marwolaeth a achosir gan amyloid-peptid, llwybr niwrowenwynig sy'n gysylltiedig â pathogenesis clefyd Alzheimer[69]. Mae gan gelloedd microglial Sirt2/llygod a SIRT2 KD sy'n cael eu herio â LPS ymateb proinflammatory microglial cryfach, gan gynnwys lefelau uwch o secretiad cytocin a chynhyrchu radical-rhydd, a marwolaeth cell [56]. Ar y lefel foleciwlaidd, mae SIRT1 a SIRT2 yn cyflawni eu priodweddau gwrthlidiol trwy ddadreoleiddio gweithgaredd NF-kB. Mae galluoedd enzymatig SIRT2 yn cael eu modiwleiddio gan ffosfforyleiddiad, ac mae absenoldeb yr addasiad ôl-gyfieithu hwn ar serine S331 o SIRT2 yn atal asetyleiddiad NF-kB mewn celloedd microglial. Yn wir, mae gorfynegiant y mutant SIRT2 S331A sy'n gwrthsefyll ffosffor, ond nid o'r mutant ffosffo-mimetic SIRT2 S331D, mewn microglia yn arwain at lai o asetyliad is-uned p65 yn lysin 310, gan achosi distewi genyn targed NF-kB o bosibl.
Er bod macrophages yn gelloedd sydd wedi'u gwahaniaethu'n derfynol, mae ganddynt y gallu i hunan-gynnal trwy amlhau lleol yn annibynnol ar wahaniaethu rhagflaenydd hematopoietig, nodwedd sydd fel arfer yn gysylltiedig â bôn-gelloedd [70]. Mae SIRTl yn cymryd rhan mewn hunan-adnewyddu macrophage trwy reoli dilyniant ac amlhau cylchred celloedd [42].dos cistanche redditMae macroffagau SIRT1 KD yn llai effeithlon mewn profion ffurfio cytrefi ac yn arddangos arestiad cylch cell Gl sy'n gysylltiedig ag is-reoleiddio Myc, ffosfforyleiddiad amhariad o ffactor E2 (E2F), a thrawsleoli niwclear cynyddol o ffactor trawsgrifio FOXOl. Yn unol â hynny, mae diffyg SIRT1 yn arwain at dawelu genynnau ar y llwybrau Myc ac E2F, sy'n chwarae rhan bwysig mewn hunan-adnewyddu, ac uwchraddio'r llwybrau hynny sy'n ymwneud â ffactorau FOXO, y gwyddys eu bod yn achosi arestiad cylchred celloedd. Gwelir ffenoteip tebyg mewn macroffagau sy'n cael eu trin â NAM (Tabl 1), sy'n codi'r posibilrwydd bod sirtuins eraill hefyd yn rhan o'r broses hunan-adnewyddu.
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Er gwaethaf rolau gwrthlidiol sefydledig sirtuins, dim ond un astudiaeth sydd wedi mynd i'r afael â'u cyfraniad at heneiddio macrophage a datblygiad anhwylderau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae presenoldeb celloedd senescent mewn meinweoedd oedrannus yn hyrwyddo polareiddio ac actifadu macrophage M1, gan arwain at lid meinwe a chyfaddawdu signalau inswlin [71] Yn wir, mae llid gradd isel cronig yn yr henoed yn gysylltiedig ag ymwrthedd i inswlin a diabetes [72]. Yn hyn o beth, dangoswyd bod myeloid SIRT2 yn amddiffyn rhag anoddefiad glwcos trwy reoli llid sy'n gysylltiedig ag oedran [63]. Mae sut mae SIRT2 yn rheoleiddio'r broses hon yn cael ei esbonio gan ei gydadwaith swyddogaethol â'r inflammasome NLRP3 (Ffigur 4), fel yr adroddwyd hefyd mewn HSCs. Mewn macroffagau, mae SIRT2 yn rhyngweithio ac yn dadacetylates y protein sgaffald NLRP3 i atal cynulliad inflammasome NLRP3 a gweithgaredd. Yn bwysig, mae lefelau SIRT2 yn gostwng gydag oedran mewn macroffagau ar y cyd â mwy o asety-lation ac actifadu NLPR3. Yn ogystal, mae meinwe adipose gwyn a gyd-ddiwyllir yn flaenorol â macroffagau oedrannus yn arddangos signalau inswlin â nam o'u cymharu â rheolyddion ifanc, y gellir eu hachub â hen facroffagau a drosglwyddwyd â SIRT2 neu â ffurf NLPR3 wedi'i dadasetylu yn gyfansoddiadol. Mae'r astudiaeth hon yn amlygu echel SIRT2-NLPR3 mewn macroffagau fel targed diddorol ar gyfer gwrthdroi llid sy'n gysylltiedig ag oedran a gwella homeostasis glwcos.
5. Eosinophils
Mae eosinoffiliau yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn rhag heintiau parasitiaid helminth a llid alergaidd, megis rhinitis alergaidd ac asthma. Mae rolau eraill yn cynnwys metaboledd cellog, thermogenesis, ac ymatebion antitumoral. Cynhyrchir eosinoffiliau ym mêr yr esgyrn ym mhresenoldeb IL-5, proses sy'n dibynnu'n hollbwysig ar ffactor trawsgrifio GATA-1 [73]. Mewn bodau dynol a llygod, mae tystiolaeth ddiweddar yn dangos bod amlder eosinoffiliau yn lleihau ym meinwe adipose gwyn gwesteiwyr oedrannus [74]. Mae'r gostyngiad hwn sy'n dibynnu ar oedran mewn helaethrwydd eosinoffilia yn cydberthyn â'r achosion o lid a datblygiad gwahanol gyflyrau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys eiddilwch ac ymateb imiwn â nam i imiwneiddio. Yn bwysig, mae trosglwyddo eosinoffiliau ifanc i dderbynwyr llygod oedrannus yn lleihau llid systemig gradd isel, yn gwella perfformiad corfforol, a gwahaniaethu imiwnedd a gweithgaredd, gan amlygu rôl eosinoffiliau ifanc fel cyfryngau adfywio.
Mae ein gwybodaeth am rôl sirtuins ac eosinoffiliau yn gyfyngedig iawn (Ffigurau 2 a 5). Dim ond un adroddiad sy'n disgrifio'r cydadwaith swyddogaethol rhyngddynt (Ffigur 5A)[75]. Fodd bynnag, mae rhywfaint o dystiolaeth yn awgrymu bod sirtuins yn chwarae rhan anhysbydd mewn bioleg eosinoffilig. Er enghraifft, mae'r ymateb difrod DNA yn broses sydd â chysylltiad cryf â gweithgaredd sirtuin niwclear [76], a gwyddys ei bod yn fwy cadarn mewn eosinoffiliau nag mewn celloedd imiwnedd cynhenid eraill[77]. Mae SIRT6 yn bwysig ar gyfer gwahaniaethu a swyddogaeth eosinoffilia [75]. Mae gwahaniaethu in vitro rhwng celloedd BM yn eosinoffiliau yn cael ei newid yn absenoldeb SIRT6. Yn ogystal, mae polareiddio macrophage M2 wedi'i gyfryngu gan eosinoffil, proses sy'n dibynnu ar secretion eosinophiil IL5, hefyd yn cael ei amharu ym mhresenoldeb eosinoffil Sirt67. Mae SIRT6 yn rheoleiddio helaethrwydd a gweithgaredd GATA-1, ffactor trawsgrifio sy'n ofynnol ar gyfer ymrwymiad llinach eosinoffil a gwahaniaethiad [73]. Yn ddiddorol, mae SIRT6 yn hyrwyddo gweithgarwch trawsgrifio GATA-1 yn annibynnol ar ei weithgarwch ensymatig. Mae SIRT6 yn ffurfio cyfadeilad teiran gyda GATA-1 a p300 i reoleiddio gweithgarwch GATA-1 yn gadarnhaol, felly mae'n bosibl bod SIRT6 yn gweithredu fel sgaffald protein i recriwtio acetyltransferase p300 i'r cyfadeilad hwn. Yn debyg i'r hyn sy'n digwydd mewn gwesteiwr oedrannus, ar ôl dod i gysylltiad â'r oerfel, mae llygod myeloid.Sirt yn llai aml o eosinoffiliau yn y meinwe adipose gwyn na llygod WT. Mae thermogenesis addasol yn gofyn am gynhyrchu cytocinau, gan gynnwys IL-4 gan eosinoffiliau, sy'n arwain at polareiddio macrophage M2 ac yn ei dro yn hwyluso brownio adipocytes gwyn a chynhyrchu gwres. Er i'r astudiaeth hon fynd i'r afael â rôl eosinophil SIRT6 mewn gweithgaredd adipocyte brown, mae'n werth nodi bod depos meinwe adipose brown a dirywiad swyddogaeth yr henoed [78], gan awgrymu llwybrau newydd ar gyfer deall mecanweithiau heneiddio organig a'u perthynas bosibl ag eosinoffilig SIRT6 .
gwahaniaethu, o bosibl trwy sefydlogi ac actifadu GATA [75]. (B) Mae SIRT2 yn gwella sytowenwyndra celloedd NK yn erbyn celloedd carcinoma hepatogellog, ond mae'r mecanwaith rnolecwlaidd sylfaenol yn parhau i fod yn anhysbys ar y cyfan [79]. (C) Mewn DCs, mae SIRT1 yn rheoleiddio mynegiant cytocin gyda chanlyniadau pwysig ar gyfer gwahaniaethu Th dilynol [80-82]. Mae SIRT1 yn hyrwyddo gwahaniaethu Treg trwy gynhyrchydd TGF mewn modd dibynnol ar HIF{1-. Mae SIRT1 hefyd yn hyrwyddo gwahaniaethu Th17 trwy ddadacetyliad IRF1, gan gyfyngu ar ei rwymo i'r hyrwyddwr il-27p28 a thawelu ei fynegiant. Ar ben hynny, mewn ymateb i zymosan, mae SIRT1 yn cael ei recriwtio i'r hyrwyddwr genynnau i atal ei fynegiant a chyfyngu ar wahaniaethu Th1. (D) Mae angen SIRT6 ar gyfer gwahaniaethu DC ac aeddfedu, ond nid yw'r mecanweithiau moleciwlaidd dan sylw wedi'u harchwilio [48].
Celloedd 6.NK
Mae celloedd NK yn lymffocytau sytotocsig gyda rolau pwysig mewn imiwnedd cynhenid yn erbyn celloedd a thiwmorau sydd wedi'u heintio â firaol. Mae celloedd NK yn secretu perforinau a gransymau ac yn mynegi ligandau marwolaeth celloedd ar eu harwyneb i gymell apoptosis celloedd targed. Yn ogystal, mae celloedd NK yn secretu amrywiaeth o cytocinau pro-llidiol, gan gynnwys TNF-x ac IFN-, sydd â rolau pwysig wrth gynnal a chwyddo ymatebion imiwn trwy actifadu celloedd macrophage a dendritig. Mewn pobl oedrannus, mae adran celloedd NK yn gysylltiedig â chynnydd mewn celloedd NK aeddfed sy'n cylchredeg ers amser maith[83]. Er gwaethaf y cynnydd hwn, amharwyd ar sytowenwyndra celloedd NK, gan gynnwys diogelwch gronynnau a lladd trwy dderbynnydd marwolaeth, gan arwain at ymatebion gwael i firysau a chynnydd mewn datblygiad canser Ychydig o ymchwil a ymchwiliwyd i rôl sirtuins yn swyddogaeth celloedd NK (Ffigurau 2 a 5). Mae lefelau mynegiant SIRT1 dynol yn uchel mewn celloedd NK oed [84].Yn benodol, mae lefel mynegiant SIRT1 yn sylweddol uwch mewn celloedd NK dynol o bynciau hŷn na 85 oed nag mewn pobl hŷn a phobl ifanc ag oedrannau cyfartalog o 75 a 21 oed, yn y drefn honno. Yn yr un modd, mae lefelau protein sioc gwres 70 (HSP70), protein â rolau pwysig mewn plygu protein ac effaith i lawr yr afon o weithgaredd SIRT1 wrth reoli ansawdd protein [85], hefyd yn uchel mewn pobl hŷn dros 85 oed. Yn yr un grŵp, mae superoxide dismutase 2 (SOD2), ensym gwrthocsidiol mawr a reoleiddir gan SIRT1 mewn llawer o gelloedd [86], hefyd wedi'i fynegi'n gryf mewn celloedd NK wedi'u actifadu.buddion echdynnu cistancheGallai ymchwiliad pellach ein helpu i ddeall rôl SIRT1 mewn celloedd NFK oedrannus a dangos a oes gan SIRT1 berthynas swyddogaethol â HSP70 a SOD2.
Mae SIRT2 yn hybu gweithgaredd celloedd NK yr iau mewn ymateb i garsinoma hepatogellog (Ffigur 5B) (HCC)[79]. Mae mynegiant SIRT2 yn benodol yn cynyddu yng nghelloedd NK yr iau o HCC. llygod ysgogedig, lle mae'n hyrwyddo gweithgaredd celloedd NK. Mae gorfynegiant celloedd NK SIRT yn secretu cytocinau prolidiol uwch, gronynnau sytotocsig, ac mae ganddynt weithgarwch tiwmorladdol gwell, tra bod SIRT2 KD yn amharu ar weithgarwch cellcytotocsig NK. Mae gweithgaredd SIRT2 yn cydberthyn â mwy o ffosfforyleiddiad o kinase allgellog rheoledig 1/2 (Erk1/2) a p38, dau lwybr signalau sy'n bwysig ar gyfer gweithgaredd celloedd NK. Er gwaethaf pwysigrwydd SIRT2 i ymateb gwrth-diwmoraidd celloedd NK yr afu, nid yw rôl y sirtuin hwn yn heneiddio celloedd NK wedi'i harchwilio eto. Celloedd 7.Dendritig
Mae celloedd dendritig (DCs) yn gelloedd cyflwyno antigen sydd â rolau pwysig mewn imiwnedd addasol a chynnal hunan-oddefiad. Mewn cyflwr cyson, mae celloedd dendritig yn ffagocytig iawn ac yn cyflwyno hunan-antigenau yn barhaus i gyfyngu ar adweithedd celloedd T. Ar ôl cael eu heintio, mae DCs yn aeddfedu, gan arwain at fynegiant cynyddol o dderbynyddion symbylol, gan gynnwys moleciwlau CD80, CD86, a MHC-II, secretion cytocinau prolidiol, ac mewn preimio celloedd T. Mae isdeipiau dendritig mawr yn cynnwys celloedd dendritig confensiynol (cDCs), o darddiad myeloid, a chelloedd dendritig plasmacytoid (pDCs), sy'n tarddu o ragflaenydd lymffoid. Mae heneiddio yn achosi newidiadau mawr mewn gweithgaredd DC. Yn gyffredinol, er bod DCymateb i bathogenau yn lleihau, mae mwy o adweithedd i hunan-antigesau a mynegiant cynyddol o cytocinau proinflammatory, sy'n cyfrannu at fethiant goddefgarwch a llid[87].
Er bod SIRTl yn anhepgor ar gyfer gwahaniaethu ac aeddfedu DC, mae DC SIRTl yn bwysig iawn wrth gynnal cydbwysedd ymatebion imiwn T-gyfryngol (Ffigurau 2 a 5). Yn wir, mae mynegiant SIRT1 yn cynyddu mewn DCs ar ysgogiad derbynnydd tebyg i Doll (TLR) mewn bodau dynol a llygod, ac mae ei ddileu mewn llygod yn arwain at bolareiddio celloedd T wedi'i newid [80,81] Fodd bynnag, mae sawl grŵp ymchwil wedi nodi rolau cyferbyniol i SIRTl yn hyn o beth. math o gell (Ffigur 5C). Canfu Yang a chydweithwyr fod DC SIRT1 yn cyfarwyddo cynhyrchu celloedd Th17, is-set cell T gyda phriodweddau llidiol, trwy atal cynhyrchu IL-27, cytocin gwrthlidiol sy'n atal gwahaniaethu Th17 . Yn wir, mae gan lygod creadur CD Sirt10, lle mae SIRTl yn cael ei ddileu yn benodol mewn DCs, ganrannau is o gelloedd Th17. Ar y lefel foleciwlaidd, mae SIRTl yn rhyngweithio â ffactor rheoleiddio interfferon 1 (IRF1) ac yn ei ddadsetylu, ffactor trawsgrifio sy'n gysylltiedig â mynegiant IL-27. Mae IL{19}} yn heterodimer protein sy'n cynnwys is-unedau p28 a genyn a achosir gan Epstein-Barr 3(EBI3)SIRT1-dadacetylation IRF1 dibynnol yn lleihau rhwymiad IRF1 i hyrwyddwr genyn il-27p28, o ganlyniad yn ei dawelu, gan arwain at lai o gynhyrchu IL-27 a hyrwyddo gwahaniaethu Th17. Gan ddefnyddio model llygoden tebyg o ddileu Sirt1 mewn DCs, adroddodd Liu a chydweithwyr fod DC SIRT1 yn pennu cydbwysedd cynhyrchu celloedd Thl a rheoleiddiol T (Treg) ar ysgogiad DC, heb unrhyw newid yn y llinach Th17. Mae gan lygod gyda Sirt1/DCs ganrannau uwch o gelloedd IFNyt T a secretiad IFNy a chanrannau is o gelloedd FOXP3 ynghyd â T a lefelau FOXP3 mRNA. Yn yr astudiaeth hon, mae SIRT1 yn rheoleiddio cynhyrchu IL-12 a TGF{{40} }, dau sytocin nodweddiadol ar gyfer gwahaniaethu Thl a Treg, yn y drefn honno mewn modd sy'n dibynnu ar ffactor hypocsia-anwythol a (HIFla). Mewn DCs dynol, mae SIRTl hefyd yn cyfyngu ar gynhyrchu IL{-12p70 mewn ymateb i zymosan, ysgogiad TLR2 sy'n ymwneud ag imiwn-oddefgarwch a is-reoleiddio cytocin Thl [82]. Mae IL-12p70 yn heterodimer o is-uned p35 a p40, sy'n cael eu hamgodio gan y genynnau IL-12a ac IL-12b, yn y drefn honno. Yn fecanyddol, mae zymosan yn annog recriwtio SIRTl i'r IL-12hyrwyddwr genynnau, gan arwain at gywasgiad cromatin yn niwcleosom 1 a diacetylation histone, sy'n cyfyngu ar fynegiant IL{{80t35). Yn gyffredinol, mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod SIRTl yn brif reoleiddiwr cynhyrchu cytocin mewn DCs a bod ganddo oblygiadau pwysig ar gyfer cynhyrchu is-setiau celloedd T dilynol.
Mewn bodau dynol a llygod, mae SIRT6 yn cymryd rhan mewn gwahaniaethu ac aeddfedu celloedd dendritig (Ffigur 5D)[48]. O'i gymharu â rheolaethau WT, mae gan Sirt6/llygod lai o ragflaenwyr CDC yn eu mêr esgyrn. Yn ogystal, amharir ar wahaniaethu in vitro ac aeddfedu DCs llygoden o gelloedd BM yn absenoldeb SIRT6. Cafwyd canlyniadau mwy trawiadol mewn model dynol o genhedlaeth CDC, lle mae ataliad SIRT6 ag atalydd S6 (Tabl 1) yn amharu'n ddifrifol ar wahaniaethu monocyte i DCs. O safbwynt ffenotypig, mae DCau sy'n deillio o lygoden Sirt6// BM yn llai aeddfed, fel y'i mesurir gan fynegiant llai o CD86, CD80, a MHCII, mwy o gapasiti endocytig, a llai o allu i ysgogi ymlediad lymffocytau. Yn bwysig, mae ymgysylltiad TLR ag LPS mewn DCs sy'n deillio o Sirt6/BM yn arwain at ganrannau uwch o gelloedd cynhyrchu TNF-o-ac IL-6-, sy'n awgrymu bod SIRT6 yn tiwnio cynhyrchu cytocin yn y celloedd hyn. Yn gyffredinol, mae'r astudiaeth hon yn tynnu sylw at rôl bwysig SIRT6 mewn DCs ac yn awgrymu y gallai diffyg SIRT6 mewn DC oed fod yn rhannol gyfrifol am yr ymatebion imiwnedd gwael a'r llid. Imiwnedd 8.Adaptive
Er bod y system imiwnedd gynhenid yn cydnabod motiffau ailadroddus penodol isel sy'n bresennol mewn ystod eang o bathogenau a chelloedd lletyol wedi'u difrodi, mae'r system imiwnedd addasol yn rhyfeddol am ei lefel uchel o benodolrwydd antigen. Mae lymffocytau B a T, y ddau aelod cellog o imiwnedd addasol, yn cael eu cynhyrchu ym mêr yr esgyrn (Ffigur 2), er bod epilyddion celloedd T wedyn yn mudo i'r thymws i gwblhau eu haeddfediad. Mae celloedd B a T aeddfed yn cylchredeg yn y llif gwaed a'r system lymff, ac mae'r ddau yn mynegi derbynyddion celloedd B (BCRs) neu dderbynyddion celloedd T (TCRs) yn eu pilenni sy'n cael eu codi i adnabod bron unrhyw antigenau alldarddol neu falaen tra'n goddef hunan-antigenau. Felly mae amrywiaeth clonal penodoldeb antigen yn gonglfaen i'r system imiwnedd addasol. Ar ôl cydnabod asiantau heintus, mae celloedd B a T yn cael eu hactifadu a'u gwahaniaethu i gelloedd effeithydd neu gelloedd cof hir-fyw. Mae lymffocytau effeithydd naill ai'n chwyddo'r ymateb imiwn cynhenid trwy dargedu pathogenau yn benodol neu drwy secretiad cytocin, neu'n achosi marwolaeth celloedd lletyol heintiedig a malaen, neu'n dod â'r ymateb imiwn i ben unwaith y bydd yr her wedi'i dileu. Yng nghyd-destun immunosenescence, mae amrywiaeth clonal celloedd B a T yn cael ei beryglu, a gwelir gostyngiad sylweddol yn y gallu i ymateb i frechlynnau ac asiantau pathogenig newydd. 9.T Celloedd
Mae lymffocytau T yn cael eu hisrannu'n gelloedd cynorthwyydd CD4t T a CD8t T sytotocsig ac yn cael eu hactifadu gan antigenau TCR-benodol mewn proses sy'n cynnwys cysylltiadau cell-i-gell. Mae celloedd CD8t T sytotocsig yn adnabod celloedd malaen neu gelloedd heintiedig ac yn eu targedu ar gyfer marwolaeth celloedd trwy amrywiol fecanweithiau, gan gynnwys cynhyrchu gransymau a pherforinau, dau ffactor pro-apoptotig mawr. Mae gan gelloedd Helper CD4 ynghyd â T swyddogaethau imiwnofodwlaidd ac fe'u rhennir ymhellach yn nifer o is-setiau, gan gynnwys Th1, Th2, Th9, Th17, a Treg, ac mae gan bob un ohonynt grŵp nodedig o dargedau celloedd imiwnedd a phatrwm mynegiant cytocin (Ffigur 2)[88, 89].
Er y credir bod rhywfaint o gynhyrchiad celloedd T naïf yn cael ei gynnal tan henaint, derbynnir bod y prif gronfa Tr cell wedi'i sefydlu'n gynnar mewn bywyd. Yn ystod atroffi thymws sy'n gysylltiedig ag oedran, mae gostyngiad cynyddol mewn cellogedd thymig a cholled amlwg o bensaernïaeth meinwe. Mae hyn yn cyd-fynd â gostyngiad esbonyddol mewn thymopoiesis, gyda hanner oes o 16 mlynedd mewn bodau dynol [9]. Mae'r gostyngiad mewn cynhyrchu celloedd T newydd gydag oedran yn arwain at ganlyniadau i'r pwll celloedd T naïf sy'n bodoli eisoes ac i weddill y system imiwnedd.
Ar y naill law, mae celloedd T naïf oed yn dod yn gyfrifol am gynnal y compartment yn absenoldeb cynhyrchiad celloedd T sylweddol, sy'n eu gwneud yn mynd i mewn i gyflwr tebyg i goesyn [91]. Ar y llaw arall, mae amlygiad parhaus i bathogenau newydd ac ymddangosiad anhwylderau hunanimiwn a heintiau cronig yn arwain at gronfa fwy o gelloedd T cof ehangu clonaidd ar draul y pwll celloedd T naïf ymylol. Mae hyn yn y pen draw yn cyfyngu ar amrywiaeth TCR, yn lleihau gallu'r system imiwnedd ymaddasol i fynd i'r afael â heriau newydd a rhai sy'n bodoli eisoes, ac mae'n ddilysnod imiwneddiaeth [3,92]. Mae heneiddio celloedd T yn cyd-fynd â chyfres o ddiffygion celloedd T sy'n cynnwys lludded celloedd T, newidiadau genetig ac epigenetig helaeth, signalau TCR â nam a cholli proteostasis a homeostasis mitocondriaidd [92].cistanche genghis khanMae sirtuins yn cyfrannu at fioleg celloedd T (Ffigur 6) ac at gadw'r rhychwant iechyd yn y compartment cell T ar lefelau lluosog: mae gan SIRT1 rôl gymhleth yn rheoleiddio ymatebion celloedd T wedi'u cyfryngu gan TCR, heneiddedd, a polareiddio cell T cynorthwy-ydd; Mae taro Sirt6 mewn celloedd T yn cynhyrchu llid systemig mewn llygod, ac mae lefelau uchel o fynegiant SIRT7 mewn canser y fron yn gysylltiedig â gorludded celloedd T. Mae gweithrediad cymesurol celloedd T yn ystod yr ymateb imiwn yn dibynnu'n llwyr ar drothwy mewn signalau TCR sy'n pennu a yw celloedd T wedi'u hysgogi yn ymateb imiwn effeithiol neu a ydynt yn dod yn anergig. Mae'r trothwy hwn yn hanfodol i atal hunanimiwn a gall gael ei ddadreoleiddio yn ystod heneiddio [93,94]. Mae signalau TCR yn cael eu rheoli'n ofalus gan dderbynyddion cyd-symbylol neu gyd-repressor yn y bilen plasma, a chan fodiwlau mewngellol sy'n mireinio dwyster signalau TCR. Mae SIRTl wedi dod i'r amlwg fel ffactor pwysig ar gyfer addasu ymatebion celloedd T trwy reoleiddio terfynu signalau TCR (Ffigur 6A a Thabl 1). Yn absenoldeb SIRT1, caniateir gweithrediad celloedd T â gwrthgyrff gwrth-CD3 waeth beth fo'r cyd-symbyliad CD28. Mewn llygod, mae celloedd Sirtl'T a ysgogir gan TCR yn amlhau'n anghymesur, yn cynhyrchu lefelau uwch o IL-2, ac yn methu â mynd i mewn i nergedd, gan awgrymu bod SIRTl yn rheoleiddio signalau TCR in vivo yn negyddol [40,95]. Yn ei dro, mae hyn yn arwain at golli goddefgarwch yng nghelloedd Sirt1-/T. Yn wir, er bod celloedd T naïf ac actifedig yn dangos lefelau mynegiant SIRT1 tebyg, mae lefelau T anergig yn sylweddol uwch. Yn fecanyddol, mae terfyniad cyfryngol SIRT o signalau TCR yn cynnwys y ffactor trawsgrifio AP-1, y mae'n rhaid iddo fod yn weithgar yn drawsgrifiadol er mwyn i ymatebion effeithyddion cell T fod yn effeithiol [95]. Mae angen asetylu aelod c-Jun o'r heterodimer AP-1 er mwyn iddo fod yn actif, ac mae SIRT1 yn rheoleiddio asetyliad c-Jun yn ddeinamig yn ystod actifadu TCR [95-97]Felly, ar ysgogiad TCR, pan fydd c -Mae asetyleiddiad Mehefin yn cyrraedd ei anterth, mae SIRTl yn rhyngweithio â c-Jun i leihau ei lefelau asetyliad a thrwy hynny i ddileu'r ymateb TCR cyfryngol AP Gan ddarparu tystiolaeth bellach bod SIRT1 yn gweithredu fel modulator adborth o actifadu celloedd T ac anergedd, dangosodd un astudiaeth fod Mae IL-2, sy'n gallu gwrthdroi anergedd mewn celloedd T, yn atal mynegiant SIRTI trwy atal FOXO3a rhag rhwymo'r hyrwyddwr Sirtl. Mae hyn yn cynrychioli mecanwaith credadwy ar gyfer adennill sensitifrwydd TCR [98].
(B) Mewn celloedd B mae diffyg SIRTI yn arwain at lefelau is o MHC-II, sy'n arwain at groes-gyflwyniad amhariad i gelloedd CD4 * T [104]. Mae SIRTl hefyd yn bwysig ar gyfer ailgyfuniad newid dosbarth, gan ei fod yn atal mynegiant AID trwy ddadacetylation H3K9Ac a H3K14Ac yn yr hyrwyddwr AID [46]. I'r gwrthwyneb, mae celloedd Sirt7-/splenic B yn dangos ailgyfuniad newid dosbarth diffygiol [18]. Mae llinellau pylu yn dynodi colli gweithrediad sy'n gysylltiedig ag oedran, ac mae sylwadau mewn coch yn nodi newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran. Ffigur wedi'i greu gyda BioRender.com. Mae diffyg SIRT1 yn arwain at lefelau is o MHC-Ⅱ, sy'n arwain at groes-gyflwyniad amhariad i gelloedd CD4 ynghyd â T [104]. Mae SIRT1 hefyd yn bwysig ar gyfer ailgyfuno newid dosbarth, gan ei fod yn atal mynegiant AID trwy ddadacetyliad H3K9Ac a H3K14Ac yn hyrwyddwr theAID[46]. I'r gwrthwyneb, mae celloedd Sirt7-/splenic B yn dangos ailgyfuniad newid dosbarth diffygiol [18]. Mae llinellau pylu yn dangos colli gweithrediad sy'n gysylltiedig ag oedran, ac mae sylwadau mewn coch yn nodi newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran. Ffigur wedi'i greu gyda BioRender.com.
Mewn celloedd T oed, mae astudiaethau gwrthgyferbyniol gwahanol wedi nodi cynnydd a gostyngiad mewn lefelau protein SIRTl a mRNA, gan ddangos bodolaeth rhwydwaith signalau cymhleth sy'n rheoli gweithgaredd SIRT1 yn y cyd-destun hwn (Ffigur 6A). Yn ystod gwahaniaethu celloedd T CD8t, mae ysgogiad IL-12 yn cynyddu asetyleiddiad histone a'r ffactor trawsgrifio ffactor trawsgrifio sylfaenol tebyg i leucine zipper ATF (BATF). Mae BATF yn cydweithredu â c-Jun i atal trawsgrifiad o'r genyn SIRTI, gan sicrhau lefel uchel o asetyleiddiad histone yn yr hyrwyddwr T-bet i yrru mwy o gynhyrchiad ATP a gwahaniaethu celloedd T yn gelloedd effeithydd [99]. Mae lefel mynegiant BATF yn uwch mewn hen gelloedd CD4 ynghyd â T, ac mae hygyrchedd motiffau rhwymo BATF yn cynyddu wrth i gelloedd CD8 ynghyd â T oed [105]. Mae'r arsylwadau hyn yn dangos y gall is-reoleiddio SIRT1 gyplysu actifadu celloedd T â heneiddio celloedd T[106]. Mewn cytundeb â'r model hwn, mae Sirtl/llygod yn datblygu hunanimiwnedd digymell sy'n nodi y gallai rôl SIRT1 wrth gynnal goddefgarwch ymylol fod yn bwysig i atal y patrwm hwn o imiwnedd T [107]. Mewn unigolion oedrannus dynol, mae mynegiant SIRT1 yn cael ei leihau'n sylweddol mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol ond ni wyddys a yw hyn oherwydd rheoliad epigenetig afreolaidd y locws SIRT1 ac a yw'n cael effaith sylweddol ar ymatebolrwydd celloedd T [108].
Yn ystod heneiddio celloedd T, disgrifiwyd hefyd bod is-reoleiddio'r microRNA miR-18la mewn celloedd naïf oed a chof T yn effeithio ar lefelau SIRT1. miR-18la mân-lawerau gweithrediad celloedd T drwy reoleiddio mynegiant proteinau sy'n effeithio ar ddwysedd a chanlyniad signalau TCR. Mewn celloedd T dynol oed, mae is-reoleiddio miR-18la yn gwella mynegiant nifer o reoleiddwyr adborth negyddol o signalau TCR, gan gynnwys SIRT1 gan godi'r trothwy o actifadu celloedd T a lleihau sensitifrwydd celloedd T [100]. Yn nodedig, mae ataliad neu dawelu SIRTl wrth feicio celloedd T dynol oed nid yn unig yn adfer dilyniant cylchred celloedd ond hefyd yn lleihau eu straen atgynhyrchu [109]. Mae hyn yn wahanol i arsylwadau mewn ffibroblastau llygoden cynradd, lle mae absenoldeb SIRTl yn gysylltiedig ag atgynhyrchu DNA annormal [110].
Yn gyffredinol, mae'r astudiaethau hyn yn nodi bod mynegiant SIRTI wedi'i raddnodi'n llym i sicrhau ymatebion celloedd T cywir ac y gallai dadreoleiddio SIRT1 mewn celloedd T oed naill ai ragdueddiad i ymatebolrwydd T uwch yn achos is-reoleiddio SIRT1 ac ymatebion celloedd T gwael yn achos dadreoleiddio SIRT1 .
Mae cronni celloedd CD8 * CD28 T sydd â gwahaniaeth terfynol yn nodwedd arall o imiwnedd, ac mae SIRT1 wedi'i gysylltu â heneiddio'r celloedd hyn [1,112]. Yn absenoldeb cyd-ysgogiad CD28, mae celloedd T CD8 * CD28 T yn sytotocsig iawn, yn mynegi cytocinau prolidiol ac yn caffael nodweddion heneiddedd atgynhyrchu [113]. Yn ystod heneiddio, mae SIRT1 yn dioddef diraddio awtoffagy-gyfryngol mewn organau murine lluosog, gan gynnwys y ddueg a thymws. Mewn celloedd T cof CD8 a CD28 oed, mae SIRTl yn cael ei isreoleiddio ar y lefel protein, gyda thrawsgrifiad SIRT1 heb ei newid, ac mae ataliad diraddiad awtoffagig yn adfer helaethrwydd SIRTl [49]. Cafwyd canfyddiadau tebyg gan Jeng a chydweithwyr, a sylwodd fod celloedd CD8 dynol ynghyd â chelloedd cof T ac, yn fwy amlwg, celloedd CD8* CD28 T gwahaniaethol terfynol yn dangos gostyngiad dramatig yn lefelau protein SIRT1 (ond nid SIRT6 neu SIRT7), heb unrhyw newid mewn ei fynegiant genyn. Yn fecanyddol, mae colli SIRT1 yn gwella diraddiad proteasomal ei darged FOXOl a thrwy hynny yn cynyddu cynhwysedd glycolytig a swyddogaethau effeithydd sytotocsig y celloedd T cof hyn (Ffigur 6A)[102]. Yn wir, adroddwyd yn ddiweddar bod FOXOl yn atal heneiddedd ac yn rheoleiddio actifadu a gwahaniaethu terfynol yn negyddol mewn celloedd CD8 ynghyd â T [114]. Felly, gallai colled SIRT1 yn ystod camau diweddaraf gwahaniaethu CD8 ynghyd â Tcell gyfrannu at chwyddo llid trwy hyrwyddo cronni celloedd CD8t T gweithredol a hynod sytotocsig. Mewn cyferbyniad â'r rolau gwrthlidiol a briodolir yn gyffredinol i sirtuins, dangoswyd bod SIRT1 yn cyfrannu at ffenoteip pro-llidiol cyffredinol trwy atal gweithgaredd Treg. Mae hyn yn berthnasol oherwydd bod Tregs actifedig yn cronni ar yr ymylon mewn unigolion oedrannus, yn ôl pob tebyg oherwydd y cyd-destun pro-llidiol a osodir gan oedran [45,15,16]. Mae diffyg hylifedd FOXP3 gan SIRT1 yn ei gwneud yn fwy tueddol o ddiraddio proteasomal, a thrwy hynny leihau swyddogaeth atal Treg mewn profion ataliad in vitro. I'r gwrthwyneb, mae ataliad sirtuin â NAM yn cynyddu'n sylweddol amledd celloedd Treg a swyddogaeth in vitro (Tabl 1)[43,44]. At hynny, mae dileu Sirtl yn benodol yn FOXP3 ynghyd â chelloedd yn cynyddu lefelau FCXP3 a swyddogaeth Treg in vivo, a thrwy hynny wella goroesiad mewn trawsblaniadau alograft [118]. Fel tystiolaeth bellach bod SIRTl yn hyrwyddo ffenoteipiau celloedd T pro-llidiol, canfuwyd bod SIRT1 yn ymwneud â gwahaniaethu celloedd Th17. Celloedd CD4 plws T yw'r rhain sydd â swyddogaeth ymfflamychol bwysig mewn heintiau bacteriol a ffwngaidd ac sydd wedi'u cysylltu â nifer o glefydau sy'n gysylltiedig â llid. yn atal gwahaniaethu a swyddogaeth Th17 [101]. I'r gwrthwyneb, mae 5SIRT1 yn rheoleiddio asetyleiddiad STAT3 i bennu ei ddosbarthiad cellog. Mae actifadu SIRT1 gyda gwahanol agonyddion (Tabl 1) yn lleihau trawsleoli STAT3 i'r cnewyllyn ac yn ei dro yn amharu ar drawsgrifio targed STAT3 RORC (sy'n codio ar gyfer RORy), a thrwy hynny yn rhwystro gwahaniaethu Th17 [41]. Yna mae SIRT1 yn rheoleiddio lefelau RORy yn negyddol wrth gynyddu ei weithgaredd trawsgrifio. Nid ydym wedi ymchwilio o hyd i weld a oes angen cydbwyso'r ddwy swyddogaeth wrthgyferbyniol hyn i reoli cynhyrchu Th17 ac a yw hyn yn dibynnu ar y cyd-destun. Yn olaf, mae SIRT1 hefyd wedi'i ddisgrifio fel un sy'n rheoleiddio gwahaniaethu celloedd T CD4t yn negyddol i gelloedd Th9 trwy darged mecanistig o fecanwaith dibynnol rapamycin (mTOR)-HIF [103]. Er nad yw rôl effeithydd SIRT1 mewn celloedd cynorthwy-ydd T yn ystod heneiddio wedi cael ei ymchwilio eto, mae pwysigrwydd sefydledig SIRT1 mewn penderfyniadau tynged yn ystod gwahaniaethu cell cynorthwyydd T yn awgrymu bod mynegiant a gweithgaredd dadreoleiddiedig SIRT yn ôl pob tebyg yn effeithio ar yr anghydbwysedd yn CD4 a T. isboblogaethau celloedd a welir ar ddechrau heneiddio ac afiechyd.
Mewn papur sy'n astudio'r newidiadau mynegiant genynnau sy'n digwydd yn ystod immunosenesce mewn llygod mawr, canfuwyd bod lefelau protein SIRT2 wedi gostwng yn sylweddol yn y ddueg ac, yn fwy amlwg, yn nhymws llygod mawr oedrannus. Roedd hyn mewn cyferbyniad â'r ffaith bod hen thymws hefyd yn dangos lefelau is o darged SIRT2 H4K16Ac [18]. Yn fwy cyffredinol, mae hypoacetylation H4K16Ac wedi'i gysylltu'n flaenorol â heneiddedd atgynhyrchu a chanfuwyd ei fod yn gymharol wan mewn meinweoedd murine sawl oed. Cynigiodd yr awduron esboniad credadwy am lefelau is SIRT2 a H4K16Ac, lle'r oedd cysylltiad gwannach MOF, y prif H4K acetyltransferase, â'r lamina niwclear yn gyfrifol am hypoacetylation H4K16 [119].
Newidiadau mewn methylation DNA a cholli rhanbarthau heterochromatin tawel yn ystod heneiddio, ac, yn benodol, mewn imiwnedd yw'r anhwylderau epigenetig y cydnabyddir yn fwyaf cyffredin eu bod yn ymddangos gydag oedran cynyddol. Yn y cyd-destun hwn, mae'n hysbys bod y marc heterochromatin H3K9me3 yn wannach mewn bodau dynol oedrannus. Er ei bod yn ymddangos bod ei newidiadau sy'n dibynnu ar oedran yn ddibynnol ar gyd-destun a rhywogaethau, mae lefelau is o H3K9me3 hefyd i'w gweld yn y dueg o lygod mawr oed, sy'n dangos gostyngiad cydredol yn lefelau'r H3K9 methyltransferase SUV39H1 [118]. Yn wir, mae cnocio dwbl o Sua39hl a Suv39h2 yn ailadrodd llawer o ddiffygion imiwnoddenoldeb mewn llygod, gan gynnwys mewnlifiad thymig, llai o gynhyrchu lymffocytau, cymhareb cof uwch/celloedd naïf a mwy o ragflaenu HSC tuag at y llinach myeloid. At hynny, dangoswyd bod rheoleiddio H3K9me3 gan SUV39H1 yn pennu penderfyniadau tynged mewn celloedd CD8 a T naïf. Yn absenoldeb SUV39H1 CD8 plus T nid yw celloedd yn gallu atal rhaglenni trawsgrifio cof ac felly'n amharu ar y gallu i gaffael swyddogaethau effeithydd. Yn lle hynny, mae canran uwch o gelloedd CD8 ynghyd â T yn datblygu'n gelloedd cof T, sy'n arwain at oroesiad parhaus a mwy o gof hirdymor. Felly, mae'n ymddangos bod SUV39H wedi cyfryngu H3K9me3 yn bwysig ar gyfer tawelu rhaglenni cof wrth actifadu mewn celloedd T, gan ddylanwadu o bosibl ar y gostyngiad yn y repertoire naïf a welwyd yn ystod heneiddio [120].
O'r rolau niferus y mae sirtuins yn eu chwarae wrth gynnal heterochromatin mewn celloedd di-imiwn, mae SUV39Hl yn un o dargedau allweddol SIRT6 a SIRT1, sy'n awgrymu y gallent hefyd fod yn bwysig ar gyfer rheoleiddio H3K9me3 mewn celloedd imiwn. Mae SIRT6 yn cyfryngu monoubiquitination SUV39H1, sy'n atal ei rwymo i chromatin a thrwy hynny ei weithgaredd H3K9methylation [68]. I'r gwrthwyneb, mae SIRT1 yn rheoleiddio swyddogaeth SUV39H1 yn uniongyrchol trwy ddadsetylu. Yn absenoldeb SIRT1, mae gweithgaredd SUV39H1 yn cael ei amharu'n ddramatig, gan arwain at golli ffocws protein H3K9Ac a heterochomatin 1 (HPlo) ac, yn ei dro, ansefydlogi heterochromatin [11].
Yn olaf, mae SIRT6 hefyd yn ymwneud ag imiwnedd a llid gan ei fod yn rheoleiddio ymatebion llidiol celloedd T. Dangosodd astudiaethau seminaidd o rôl SIRT6 mewn heneiddio fod Sirt6/llygod yn arddangos ffenoteip progeroid difrifol yn cynnwys lymffopenia dwys a bu farw o fewn mis cyntaf bywyd. Fodd bynnag, datblygodd Sirt6/lymffocytau fel arfer mewn profion trawsblannu cystadleuol, gan nodi ffenoteip cell-extrinsic [25]. Nododd astudiaeth ddilynol llid aml-organ enfawr yn Sirt6/llygod, yn fwyaf amlwg yn eu iau. Roedd dadansoddiad histolegol yn dangos ymdreiddiad cryf o gelloedd CD3 ynghyd â T ac, i raddau llai, F4/80 ynghyd â macroffagau [121]. Yn yr astudiaeth hon, roedd dileu targedig o Sirt6 mewn celloedd T neu yn y llinach myeloid, ond nid mewn hepatocytes, yn ailadrodd y ffenoteip llidiol a ffibrotig yn yr afu, gan nodi bod SIRT6 yn rheoleiddio llid mewn modd imiwn-gell-ymreolaethol. Er nad yw SIRT7 wedi'i astudio'n benodol yng nghyd-destun imiwneddrwydd, dywedodd Huo a chydweithwyr fod lefelau uchel o fynegiant SIRT7 mewn celloedd canser y fron yn cydberthyn â phrognosis gwael, gorludded celloedd T, ac ymdreiddiad math M{{{1-) pro-lidiol macrophages[122], sy'n awgrymu y gallai gweithgaredd SIRT7 gyfrannu at lidio a bod yn niweidiol i homeostasis celloedd T yn ystod heneiddio.
Daw'r erthygl hon o Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes
