Imiwnofirotherapi Oncolytig ar gyfer Gliomas Gradd Uchel: Nofel Ac Opsiwn Therapiwtig sy'n Datblygu

Glioblastoma yw un o'r mathau mwyaf heriol o diwmor i'w reoli, gan fod ganddo afiachusrwydd a marwolaethau uchel gyda'r therapïau sydd ar gael (llawdriniaeth, radiotherapi a chemotherapi). Mae asiantau imiwnotherapiwtig fel Firysau Oncolytig (OVs), Atalyddion Pwynt Gwirio Imiwn (ICI), celloedd T Derbynnydd Antigen Chimerig (CAR), a therapïau celloedd Lladdwr Naturiol (NK) bellach yn cael eu defnyddio'n helaeth fel therapïau arbrofol wrth reoli glioblastoma.

Mae glioblastoma yn diwmor ymennydd cyffredin sy'n aml yn dod ag anghyfleustra i fywydau cleifion, yn enwedig pan fydd yn taro, gan achosi cyfres o symptomau niwrolegol. Felly, ar gyfer trin glioblastoma, mae angen inni ystyried ffactorau amrywiol, ac un ohonynt yw imiwnedd.

Mae imiwnedd yn cyfeirio at fecanwaith amddiffyn y corff, a all wrthsefyll goresgyniad ffactorau patholegol megis firysau, bacteria a thiwmorau. Ar gyfer cleifion glioblastoma, os yw imiwnedd y corff yn wan, gall effeithio ar yr effaith triniaeth a chyflymder adferiad. Felly, mae angen inni wella imiwnedd cleifion mewn amrywiol ffyrdd fel y gallant oresgyn y clefyd yn well.

Yn gyntaf oll, mae diet rhesymol a maeth cytbwys yn bwysig iawn ar gyfer gwella imiwnedd. Dylai cleifion ddewis bwydydd â chynnwys protein uwch, fel pysgod, cig, cynhyrchion llaeth, ac ati, a bwyta mwy o ffrwythau a llysiau i sicrhau cymeriant digonol o fitaminau a mwynau yn y corff.

Yn ail, gall gorffwys digonol a gweithgaredd corfforol iawn hefyd helpu i hybu imiwnedd. Gall cleifion gymryd rhan mewn rhywfaint o ymarfer corff ysgafn, megis cerdded, ioga, Tai Chi, ac ati, i leddfu blinder corfforol a gwella eu himiwnedd.

Yn olaf, mae hwyliau hapus hefyd yn chwarae rhan bwysig wrth wella imiwnedd. Dylai cleifion geisio lleihau pryder a thensiwn, cynnal hwyliau hapus, ac ymlacio'n naturiol, i leihau straen corfforol a gwella imiwnedd.

Yn fyr, mae glioblastoma yn glefyd hollbresennol, ac mae angen i gleifion wella eu himiwnedd mewn gwahanol ffyrdd i frwydro yn erbyn y clefyd yn fwy effeithiol. Dylem fod yn gadarnhaol a darparu cymorth a chefnogaeth i gleifion o bob agwedd fel y gallant ddisgleirio gyda golau bywyd. Gellir gweld bod angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd bod cig yn gyfoethog mewn amrywiaeth o sylweddau gwrthocsidiol, megis fitamin C, carotenoidau, ac ati Gall y cynhwysion hyn chwilota radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, Gwella ymwrthedd y system imiwnedd.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Mae firotherapi oncolytig yn ffurf sy'n dod i'r amlwg o therapi gwrth-ganser, sy'n cyflogi asiantau natur i dargedu a dinistrio celloedd glioma. Mae sawl firws oncolytig wedi dangos y gallu i heintio a lyse celloedd glioma trwy ysgogi apoptosis neu ysgogi ymateb imiwn gwrth-tiwmor. Yn yr adolygiad bach hwn, rydym yn trafod rôl therapi OV (OVT) mewn gliomas malaen, gan ganolbwyntio ar dreialon clinigol parhaus ac wedi'u cwblhau a'r heriau a'r safbwyntiau dilynol mewn adrannau dilynol.

GEIRIAU ALLWEDDOL:

Immunovirotherapy, firws oncolytig, gradd uchel, gliomas, imiwnedd gwrth-tiwmor.

Rhagymadrodd

Glioblastoma (GBM) yw'r tiwmor ymennydd cynradd oedolion mwyaf cyffredin a nodweddir gan ymddygiad ymosodol, dilyniant hollbresennol, a chanlyniadau angheuol yn y rhan fwyaf o gleifion er gwaethaf strategaethau triniaeth ymosodol sy'n ymgorffori llawfeddygaeth, radiotherapi, a chemotherapi (1).

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae dulliau imiwnotherapiwtig soffistigedig, personol ac wedi'u targedu wedi dod i'r amlwg fel therapiwteg newydd yn yr armamentariwm yn erbyn glioblastoma. Mae hyn wedi digwydd oherwydd erydiad graddol rhagdybiaeth canonaidd yr ymennydd fel organ breintiedig imiwnedd (2). Mae triniaethau imiwnotherapi a ddefnyddir yn eang yn cynnwys gwrthgyrff monoclonaidd, atalyddion blocâd pwynt gwirio, brechlynnau canser, trosglwyddo celloedd mabwysiadol, brechlynnau celloedd dendritig, a chelloedd CAR-T. Fodd bynnag, mae gliomas fel arfer yn arddangos llofnodion oer imiwnolegol gyda chelloedd imiwnedd cyfyngedig sydd eu hangen ar gyfer ymosodiad imiwn ar y tiwmor (3). O ganlyniad, nid yw'r data calonogol cychwynnol wedi'i drosi'n fuddion goroesi mewn hap-dreialon (4) ac nid yw optimistiaeth gychwynnol wedi'i thymheru'n sylweddol. Mae'r rhwystrau hyn yn ysgogi datblygiad dulliau imiwnotherapiwtig mwy newydd gan daro'r cydbwysedd cywir rhwng effeithiolrwydd a gwenwyndra. Mae Firotherapi Oncolytig (OVT) yn un ymagwedd newydd gyffrous ar y gorwel mewn therapi glioma personol.

Firysau oncolytig

Mae firysau oncolytig yn firysau gwanedig a dyfir mewn labordy sy'n dangos y gallu i dargedu a dileu celloedd tiwmor wrth ddynwared prosesau twf naturiol. Gwnaethpwyd firws cymwys atgynhyrchu wedi'i wanhau'n artiffisial yn ymarferol trwy weithredu cydlifiad strategaethau modern gan gynnwys peirianneg moleciwlaidd, cellog a chlonio gyda gwell dealltwriaeth o gyfansoddiad genetig firysau (5).

Gyda gwelliannau parhaus mewn proffiliau effeithiolrwydd a diogelwch, gellir defnyddio firysau i drin canser. Mae'r firysau hyn sydd wedi'u crefftio'n arbennig wedi'u cynllunio i fod yn an-pathogenig a gallant fynd i mewn i'r amgylchedd lletyol trwy dderbynyddion a thargedu celloedd canser yn benodol. Ar ôl y mynediad, mae ymatebion imiwnedd gwrthganser a lysis tiwmor yn cael eu gweithredu (Ffigur 1). Gall y firysau hyn anfon signalau rhybuddio sy'n annog system imiwnedd y corff i lansio ymatebion gwrth-tiwmor. Mae natur ex-vivo imiwnofodiwleiddio, ynghyd ag argaeledd fectorau addas â niwrootropiaeth yn gwneud gliomas yn opsiwn deniadol i OVT. Yn ogystal, mae gan OVT fanteision ychwanegol dros therapïau glioma cyfredol gan gynnwys y gallu ar gyfer goresgyniad celloedd niwral uniongyrchol, lysis celloedd apoptosis-annibynnol, actifadu, a recriwtio celloedd imiwnedd i'r ymennydd. Bydd yr adrannau dilynol yn trafod yn fyr sawl agwedd ar OVT a safbwyntiau presennol ac yn y dyfodol yn hyn o beth.

Firysau oncolytig ar gyfer therapi gwrth-glioma wedi'i dargedu

Mae firysau sy'n gallu atgynhyrchu yn cael eu defnyddio ar hyn o bryd mewn therapi gwrth-glioma. Mae firysau sy'n gallu dyblygu yn cael eu heffaith therapiwtig trwy weithredu uniongyrchol trwy lysis celloedd tiwmor neu drwy weithredu anuniongyrchol trwy fodiwleiddio llwybrau apoptotig sy'n gysylltiedig â glioma (6). Ar ben hynny, mae firysau sy'n gymwys atgynhyrchu yn cael eu peiriannu'n enetig i atgynhyrchu ac ymhelaethu yn amodol yn unig yn y gell tiwmor heb haint cynhyrchiol mewn celloedd arferol (Ffigur 1A). Yn ogystal, mae gan yr OVs sy'n gallu atgynhyrchu effeithlonrwydd trawsgludo uchel (7).

Mae nodweddion amlwg firws oncolytig yn eu gwneud yn ymgeisydd deniadol ar gyfer imiwnotherapi gwrth-glioma

Mae gan firysau oncolytig (OVs) rai nodweddion cynhenid ​​​​sy'n eu gwneud yn opsiynau deniadol fel imiwnotherapi de-novo yn GBM. Mae'r nodweddion hyn yn cynnwys:

1. Natur nad yw'n bathogenaidd gyda phroffil diogelwch ffafriol fel fector addasu genetig.

2. Heintrwydd celloedd tiwmor eang.

3. Goddefgarwch claf da gyda gallu uchel ar gyfer atgynhyrchu intratumoral.

4. Cymhwysedd eang ar draws mathau lluosog o diwmor.

5. Effeithiau synergyddol a chronnus gyda dulliau confensiynol a dulliau imiwnotherapiwtig eraill.

5. Rhwyddineb addasu ar gyfer gwelliant therapiwtig.

6. Addasiad ffafriol o Microamgylchedd Tiwmor (TME).

7. Targedu ffocws tiwmor lluosog ar yr un pryd fel therapi lleol a systemig.

Synthesis ac ychwanegiad o OVs

Mae gan firysau sy'n digwydd yn naturiol DNA neu RNA fel deunydd genetig gyda llinynnau sengl neu ddwbl. Mae maint y deunydd genomig yn amrywio o 2 i 300 kbps gyda llinynnau synnwyr cadarnhaol neu negyddol. Mae hyn yn ei alluogi i ddal neu integreiddio'r trawsgenau o rywogaethau eraill fel micro-organebau, bodau dynol neu murine, ac ati. Mae'r trawsgen yn amrywio'n fawr o ran maint o 100 o barau sylfaen i sawl pâr kilobase i roi priodweddau apelgar ychwanegol i wella eu cymhwysedd ym maes oncoleg.

Yn bennaf, mae firysau oncolytig yn cael eu peiriannu, eu haddasu, a'u hailraglennu'n enetig i wella'r tropism tiwmor-benodol a gwella osgoi imiwn ac effeithiolrwydd gwrth-tiwmor gyda tharged anelu at y celloedd tiwmor heintiedig a heb eu heintio heb achosi unrhyw niwed i'r boblogaeth celloedd gwylio arferol (8 ).

Mecanwaith gwrth-ganser milfeddygon swyddogol

Mae mecanwaith gwrthganser yr OV yn cynnwys oncolysis uniongyrchol ac oncolysis anuniongyrchol (Ffigurau 1B, C). Trwy oncolysis uniongyrchol, mae firysau Oncolytig yn ailadrodd yn ddetholus mewn celloedd canser ac yn achosi llid a hyd yn oed marwolaeth celloedd canser, gan arwain ymhellach at ymatebion imiwn lletyol oherwydd datguddiad antigen sy'n gysylltiedig â chanser (9) (10). Gall y mecanwaith gwrth-neoplastig anuniongyrchol gael ei achosi gan effeithiau gwylwyr sy'n arwain at ddinistrio pibellau gwaed neu drwy fodiwleiddio imiwnedd o fewn y tiwmor (Ffigur 2) (11).

Gweithredu uniongyrchol gan glioma cell lysis

Mae angen amgylchedd addas neu amodau penodol ar gyfer atgynhyrchu firws mewn celloedd neoplastig. Unwaith y bydd y firysau integreiddio o fewn y gell glioma, maent yn newynu y gell tiwmor eu maetholion twf trwy ddal y ffatri protein celloedd tiwmor. Wedi hynny, mae prosesau ffisiolegol arferol y gell tiwmor yn cael eu dinistrio. Nodweddir celloedd neoplastig heintiedig gan elfennau signalau IFN math I camweithredol a lefelau isel o kinases protein R (PKR). O dan yr amgylchiadau hyn, mae'r firws yn atgynhyrchu'n fwyaf effeithlon mewn celloedd tiwmor. Yn ystod lysis celloedd tiwmor, mae moleciwlau amrywiol gan gynnwys antigenau tiwmor hydawdd a ffactorau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â pherygl yn cael eu rhyddhau. Mae'r ffactorau hyn yn gwella imiwnedd tiwmor-benodol ymhellach trwy gychwyn celloedd imiwnedd (12).

Gweithredu anuniongyrchol: Modiwleiddio ymatebion imiwn gwesteiwr OVsmediated

Mae gan firysau oncolytig y potensial i ail-lunio tiwmorau tawel neu oer imiwnolegol yn diwmorau poeth a thrwy hynny wella sensitifrwydd strategaethau triniaeth (13). Gellir cyflawni hyn trwy actifadu'n swyddogaethol gylchred lytig y firws oncolytig sy'n cynnwys, dadelfennu'r matrics allgellog, amharu ar ficro-amgylchedd y tiwmor, a rhyddhau antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAAs), ac yna actifadu imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol. ymatebion imiwn (Ffigur 2). Mae actifadu synwyryddion patrwm moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau a derbynyddion tebyg i dollau yn ennyn celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​gan gynnwys celloedd lladd naturiol (NK), granulocytes, neutrophils, a chelloedd cyflwyno antigen (APCs), fel ymateb sylfaenol. Mae'r system imiwnedd addasol hefyd yn cael ei sbarduno gan gelloedd dendritig wedi'u preimio â TAAs. Ar ben hynny, mae ymdreiddiad celloedd T yn y tiwmor hefyd yn cael ei hwyluso trwy ryddhau'r antigenau tiwmor-benodol (14, 15). Gall y necrosis a achosir gan OVs hefyd achosi rhyddhau patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs), sy'n ysgogi celloedd dendritig ac ymatebion imiwnedd caffaeledig (16).

Mae firysau oncolytig yn trin micro-amgylchedd tiwmor gwrthimiwnedd, yn achosi dinistrio celloedd tiwmor, yn helpu i gyflwyno antigen sy'n gysylltiedig â thiwmor i gelloedd dendritig, a masnachu mewn pobl a goroesiad celloedd effeithydd T ar safle'r tiwmor, a thrwy hynny ysgogi ymateb gwrth-tiwmor de-novo. celloedd T ac yn ail-ysgogi'r system imiwnedd gynhenid ​​​​ac addasol (17). Mae'r OV yn defnyddio strategaethau amrywiol i ddinistrio'r amgylchedd imiwnedd-ataliol trwy arfogi â genynnau modylu imiwnedd gan gynnwys atalyddion amgodio genynnau o bwyntiau gwirio imiwnedd, antigenau tiwmor, a thargedau ar gyfer celloedd derbynyddion antigen T, i wella ymhellach ymatebion imiwn cyffredinol, yn enwedig ar gyfer imiwnolegol." oer" tiwmorau. Gellir peiriannu OVs i fynegi moleciwlau modiwlaidd sy'n targedu strwythur micro-amgylchedd y tiwmor i ddinistrio celloedd tiwmor ac amharu ar y gefnogaeth ar gyfer twf y tiwmor.

Ychwanegiad gan fynegiant trawsgen

1. Mae mynegiant trawsgenau immunomodulatory fel IL-2, yn gwella effeithiolrwydd a goroesiad antitumor (18). Yn ogystal, mae IL-12 hefyd yn meddu ar weithgarwch gwrth-ganser ac yn atal angiogenesis tiwmor. Mae cytocinau amgodio firws oncolytig yn cael eu peiriannu ar gyfer eu cynhyrchiad lleol, fodd bynnag, nid yw'r cytocinau hyn sy'n mynegi firws yn effeithiol fel monotherapi. Ymhellach, mewn modelau llygoden, cyfuniad deuol o OHSV G47D yn mynegi murine IL-12 (G47D-mIL12) ynghyd â'r gwrthgyrff i bwyntiau gwirio imiwnedd (CTLA-4, PD-1, PD-L1) ), yn dangos buddion goroesi mewn llygod. Fodd bynnag, roedd y cyfuniad triphlyg o G47D-mIL12 gwrth-CTLA-4, a gwrth-PD-1 wedi gwella'r rhan fwyaf o'r llygod mewn dau fodel glioma. Felly, mae angen dull cyfunol, gan ddefnyddio OVs i amgodio cytocinau ac imiwnotherapi gan gynnwys atalyddion pwynt gwirio imiwnedd i wella effeithiolrwydd gwrth-tiwmor (19-21).

2. Perfformir mynegiant cytolytig, ac immunomodulatory transgenesIL-15 cyflwyniad i gyfryngu lysis celloedd tiwmor, gan leihau ymhellach maint tiwmor a chymell ymatebion imiwnedd effeithydd cynhenid ​​ac addasol (22).

3. Mynegiant o symbylyddion imiwnedd Defnyddir OX40 a ffactor sy'n ysgogi cytrefi granulocyte-macrophage (GM-CSF) i bwysleisio'r ymateb imiwn yn erbyn y tiwmor (23-25).

Gweithredu anuniongyrchol: Targedu fasgwleiddiad y tiwmor mewn glioblastomas

Gall OVs hefyd ddinistrio pibellau gwaed tiwmor, gan leihau neu hyd yn oed amharu ar gyflenwad gwaed tiwmor, gan arwain at hypocsia tiwmor a diffyg maetholion (26, 27). Mae rhyngweithio uniongyrchol OV â phibellau gwaed tiwmor yn bennaf yn arwain at farwolaeth celloedd enfawr. Mae'r lladd canlyniadol o fewn y tiwmor yn cael ei nodweddu gan ddifrod anadferadwy fasgwlaidd tiwmor a achosir gan gychwyn cronni ffibrin a microthrombi o fewn pibellau gwaed a ysgogwyd gan neutrophils. Mae'r farwolaeth celloedd helaeth a achosir gan ffurfio clotiau yn gyfyngedig i'r gwelyau tiwmor. Dangosodd astudiaeth rôl ffurfio clotiau mewnfasgwlaidd wrth gychwyn effeithiolrwydd gwrth-tiwmor cadarn trwy apoptosis celloedd tiwmor a chyda chyfradd amlhau celloedd is (28).

Mae milfeddygon swyddogol yn annog cemocinau sy'n cael eu hysgogi gan interfferon sydd yn eu tro yn actifadu celloedd endothelaidd ac yn caniatáu i gelloedd imiwnedd fynd i mewn i'r rhwystr gwaed-ymennydd (29). Mae synergedd llwybrau gwrth-tiwmor lluosog yn awgrymu y gall milfeddygon swyddogol gymryd rhan yn effeithiol mewn gweithgaredd gwrth-glioma a ffurfio cydran o strategaethau gwrth-glioma cyfunol dwys.

Roedd firysau oncolytig yn cyfryngu treialon clinigol ar gyfer trin gliomas gradd uchel

Mae firysau oncolytig wedi'u cyflogi i drin tiwmorau solet, yn bennaf glioblastoma gyda chanlyniadau calonogol cychwynnol. Mae dosbarthiadau mawr o firysau a ddefnyddir ar gyfer triniaeth GBM yn cynnwys adenovirws, firws herpes simplex (HSV), a poliofeirws. Crybwyllir nifer o dreialon therapi firws oncolytig wedi'u cwblhau a pharhaus ar gyfer adenofirws, HSV, a Poliofeirws (Tabl 1). Mae OV yn cael ei weithredu fel monotherapi a hefyd yn cael ei ddefnyddio fel dull cyfunol gyda therapïau eraill, i wella effeithiolrwydd a gweithgaredd gwrth-tiwmor ymhellach. Yma, rydym yn trafod yn fyr ychydig o nodweddion diddorol, statws clinigol, a chanlyniadau rhai milfeddygon swyddogol ar gyfer glioblastomas (Tabl 2).

Canlyniadau calonogol cychwynnol firotherapi oncolytig

DNX{0}}

Mae Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD wedi hwyluso datblygiad adenofirws o'r enw DNX-2401 (D-24-RGD, neu tasadenoturev) ar gyfer cleifion â glioma malaen oherwydd prinder opsiynau triniaeth hyfyw yn atglafychol neu'n gynyddol. clefyd. Mae'r firws wedi dileu 24 pâr sylfaen mewn genyn hanfodol E1A a gosod motiff Arg-Gly-Asp (RGD) mewn protein capsid firaol, a thrwy hynny wella penodoldeb targedu celloedd tiwmor a chyda gwell affinedd ar gyfer aV integrin. Dangosodd DNX-2401 fecanwaith wedi'i gyfryngu gan firws o necrosis celloedd tiwmor (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Gostyngiad o 95 y cant ym maint tiwmor gyda goroesiad hirdymor ar ôl triniaeth gyda DNX2401 (49). Cafwyd canlyniadau cynnar calonogol ar y cyd ag ICIs hefyd (50). Cafwyd canlyniadau calonogol hefyd ar y cyd â Radiotherapi (RT) mewn Pontine Glioma Cynhenid ​​Gwasgaredig Pediatrig (DIPG) gyda goroesiad canolrifol o 17.8 mis er gyda baich gwenwyndra nodedig y bydd angen ei liniaru.

Roedd y digwyddiadau andwyol mwyaf cyffredin a arsylwyd yn cynnwys dirywiad niwrolegol, cur pen, a chwydu mewn 9 claf yr un, blinder mewn 8 claf, a thwymyn mewn 6 claf. Roedd mwyafrif y digwyddiadau a arsylwyd yn Radd-1 o ddifrifoldeb (digwyddiadau 14/19), roedd 4/19 o ddigwyddiadau o Radd-2 o ddifrifoldeb tra bod digwyddiadau anffafriol gradd-3 wedi'u harsylwi mewn 1 claf yn unig . Ni welwyd gradd-4 a 5 digwyddiad anffafriol yn yr astudiaeth (51). Mae treialon clinigol parhaus lluosog yn archwilio ei effeithiolrwydd mewn therapïau cyfuniad, ac mae ymchwilwyr yn rhannu llawer o optimistiaeth yn hyn o beth.

PVSRIPO

Ymchwiliodd ymchwilwyr ym Mhrifysgol Dug i werth therapiwtig PVSRIPO, brechlyn poliofeirws math 1 (Sabin) gwanedig chimerig byw. Dosbarthwyd PVSRIPO i 61 o gleifion o glioma malaen gradd IV uwch-reolaidd a dos diogel o 5.0 x 107 TCID50 o'r treial cam II. Mae hemorrhage mewngreuanol gradd -4 wedi'i arsylwi fel digwyddiad andwyol sy'n cyfyngu ar ddosau ar lefel dos (1010 TCID50). Er mwyn cyrraedd y dos gorau posibl yng ngham II, cafodd y dos ei ddad-ddwysáu i leihau llid loco-ranbarthol y tiwmor. Profodd 19 y cant o'r cleifion ddigwyddiad andwyol gradd 3 neu uwch yn gysylltiedig â PVSRIPO yn ystod y cyfnod ehangu dos. Mewn apwyntiad dilynol o 24 mis, cyflawnodd cleifion a gafodd PVSRIPO gyfradd oroesi gyffredinol (OS) o 21 y cant (95 y cant CI-11-33), a barhaodd hyd at 36 mis. Pan gafodd PVSRIPO ei drwytho mewn tiwmor, ni fu unrhyw adroddiadau o golli firaol na newidiadau niwropathogenig (52).

G207

Dangosodd G207, Firws Herpes Simplex (HSV) math 1 a beiriannwyd yn enetig ar y cyd â dosau isel o RT ymatebion calonogol, mwy o ymdreiddiad celloedd imiwn, a gwenwyndra ffafriol mewn Glioma Gradd Uchel Pediatrig (PHGG) rheolaidd neu gynyddol. Fe wnaeth treial cam I o G207 recriwtio deuddeg o gleifion yn y grŵp oedran pediatrig a’r glasoed (7 i 18 oed) gyda thiwmor ar yr ymennydd ailadroddol a chynyddol cynyddol a brofwyd gan fiopsi. Roedd gan yr astudiaeth cam hon -I bedair carfan dos. Rhoddwyd G207 (107 neu 108 o unedau ffurfio plac) yn fewngreuanol trwy drwyth rheoledig am 6 awr. O fewn 24 awr i weinyddu G207, derbyniodd carfannau 3 a 4 radiotherapi (5 Gy) i'r cyfaint tiwmor gros. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth absenoldeb unrhyw wenwyndra sy'n cyfyngu ar ddosau neu ddigwyddiadau andwyol sylweddol yn ymwneud â G207. Cafodd ugain o ddigwyddiadau gradd anffafriol a briodolwyd i G207 eu dogfennu. Ni welwyd unrhyw arwyddion o golli firaol. Dangosodd un ar ddeg o gleifion ymatebion radiograffeg, niwropatholegol a chlinigol. Yr AO canolrifol oedd 12.2 mis (95 y cant CI-8-16.4 mis) ac roedd 4 allan o 11 claf yn fyw am fwy na 18 mis ar ôl therapi G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), mutant triphlyg a firws oncolytig trydedd genhedlaeth, gyda dileu genyn a47 a hyrwyddwr US11 sy'n gorgyffwrdd oddi wrth riant G207, HSV oncolytig ail genhedlaeth-1 gyda dileadau yn y ddau gopi o'r genyn g34.5 ac anactifadu'r genyn ICP6 (54). Hwn oedd y firws oncolytig cyntaf yn y byd i gael ei gymeradwyo ar gyfer cleifion â glioblastoma gweddilliol neu gylchol. Dangosodd tystiolaeth rag-glinigol fod G47D yn effeithiol trwy ddau fecanwaith gwahanol: effaith oncolytig uniongyrchol, effaith uniongyrchol a achosir gan luosi firws, ac effaith oedi sy'n dangos imiwnedd gwrth-tiwmor. Arweiniodd annog canlyniadau cyn-glinigol i ymchwilwyr wneud astudiaeth gyntaf-mewn-dynol o arllwysiadau intratumoral lluosog G47D (ddwywaith o fewn pythefnos), mewn cleifion a gafodd ddiagnosis o glioblastoma rheolaidd. Dadansoddwyd y proffil diogelwch a barnwyd bod G47D OV yn ddiogel. Wedi hynny, mewn astudiaeth ar wahân, rhoddwyd yr HSV oncolytig{-1 hwn i 19 o gleifion oedd yn oedolion â glioblastoma uwchariannol gweddilliol neu gylchol. Rhoddwyd delytact yn fewntiwmoraidd am hyd at chwe chylch, yn dilyn triniaeth arbelydru a themozolomid. Dangosodd canlyniadau'r treial cyfnod-2 ymateb ardderchog gyda 1-y goroesiad cyffredinol mewn 84 y cant o gleifion a chanolrif goroesiad cyffredinol o 20.2 mis ar ôl cychwyn OVT (16.8-23.6) (55). Roedd y driniaeth hefyd yn gysylltiedig â phroffil diogelwch ffafriol (56).

Asiantau addawol eraill

ParvOryx

Gall ParvOryx ledaenu yn y tiwmor trwy groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd. Ar ben hynny, mae'n actifadu'r ffurfiant gwrthgyrff mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​gan arwain at ymatebion celloedd T. Astudiwyd parfofeirws H-1 oncolytig (ParvOryx) mewn 18 o gleifion â GBM rheolaidd mewn treial cam I/IIa sy'n cynyddu dos. Ym mraich 1 gan gynnwys grwpiau 1 a 3, cafodd ParvOryx ei chwistrellu'n intratumorally fel y dos cyntaf ar gyfer y driniaeth. Ym mraich 2 gyda grŵp 2, rhoddwyd pum dos mewnwythiennol o'r firws i gleifion rhwng 1 a 5 diwrnod o drwyth. Cafodd cleifion o'r holl grwpiau echdoriad tiwmor ar ddiwrnod 10 ac yna trwyth firws o amgylch y ceudod echdoriad. Dangosodd dadansoddiad ffarmacocineteg bresenoldeb genomau firaol (Vg) a gronynnau heintus mewn gwaed ar grynodiadau mesuradwy. Gwelwyd cynnydd parhaus yn lefelau Vg gwaed yn ystod pob trwyth ôl-fewnwythiennol. Ar ôl 22 awr ar ôl y trwyth, gostyngodd lefelau Vg o ddau orchymyn maint. Canfuwyd trawsgrifiadau ParvOryx yn y tiwmorau a echdorwyd mewn 4 allan o 6 o gleifion a oedd yn derbyn ParvOryx mewnwythiennol, sy'n awgrymu gallu'r firws i groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd/tiwmor. Arsylwyd AO canolrif o 15.5 mis beth bynnag oedd y llwybr cyflwyno. Yn ogystal, llwyddodd celloedd CD8 plus a CD4 plus T i ymdreiddio i diwmorau fel yr astudiwyd mewn samplau biopsi gan 6 chlaf (57).

Toca 511

Mae Vocimagene amiretrorepvec, firws lewcemia murine yn mynegi genyn burum sy'n amgodio cytosine deaminase sy'n trosi cyffur gwrthffyngaidd, 5-fluorocytosine (5-FC) yn 5-fluorouracil, cyffur gwrth-fetabolit. Cafodd cleifion â HGG a ddaeth yn ôl ar ôl derbyn therapi safonol echdoriad llawfeddygol yn yr astudiaeth cam I dos esgynnol hon o Toca 511 (NCT01470794). Chwistrellwyd Toca 511 i wal geudod yr echdoriad, ac yna cymerwyd cylchoedd Toca FC ar lafar. Gwelwyd ymatebion gwydn mewn 21 y cant o gleifion a dangosodd ymatebwyr gwydn oroesiad cadarn o 33.9 i 52.2 mis ar ôl trwyth Toca 511 (58). Ar gyfer treialon cam II/III amlganolog a gynhaliwyd ar draws 58 o ganolfannau, cofrestrwyd 403 o gleifion i astudio'r effeithiolrwydd, a chofrestrwyd 400 o gleifion ar gyfer astudiaethau diogelwch. Chwistrellwyd Toca 511 i wal geudod echdoriad y cleifion yn ystod llawdriniaeth, ac yna dos geneuol Toca FC am chwe wythnos ar ôl llawdriniaeth. Ni ellid cyflawni pwynt terfynol sylfaenol OS gwell y treial. Roedd yr OS yn 11.1 mis. Fodd bynnag, dangosodd yr astudiaethau diogelwch ei broffil diogelwch. Nid oedd yn darparu buddion goroesi ychwanegol o gymharu â gofal neu driniaeth safonol (59).

Firws y frech goch antigen carcinoebryonig dynol

Mae straen Edmonston o'r Frech Goch wedi'i beiriannu i fynegi amgodio transgene gohebydd yr antigen carcinoembryonic dynol. Mewn cam, rwy'n astudio mewn 23 o gleifion, dangosodd MV CEA a weinyddwyd trwy lwybr intratumoral a priori cyn echdoriad tiwmor en bloc neu yn y ceudod echdoriad AO canolrif o 11.4 a 11.8 mis, yn y drefn honno (60).

Rhwystrau wrth weithredu therapi firws oncolytig yn glinigol mewn gliomas gradd uchel

Mae therapi firws oncolytig ar gyfer gliomas yn esblygu, mae astudiaethau clinigol cyn-glinigol a cham II yn dangos effeithiolrwydd sylweddol a phroffiliau diogelwch ffafriol. Er gwaethaf nifer o dreialon clinigol yn archwilio'r defnydd o OV's mewn gliomas, mae heriau sylfaenol penodol o hyd o ran cyfieithu'r canlyniadau addawol mewn treialon clinigol cynnar. Mae'r heriau hyn yn cynnwys;

1. Modylu ymateb imiwnedd gwesteiwr OVs-mediated ac ymateb gwrth-tiwmor hir-barhaol.

2. Absenoldeb nodweddion craff ymateb radiograffig i ffug-ddilyniant a achosir gan therapi OV o ddilyniant clefyd gwirioneddol.

3. Dod o hyd i farcwyr priodol ar gyfer effeithiolrwydd therapiwtig.

4. Goresgyn y rhwystrau presennol o ran danfon Milfeddygon Swyddogol gyda gweinyddiaeth leiaf ymledol.

5. Mae rhwystrau corfforol yn ac o amgylch y micro-amgylchedd tiwmor yn atal dyblygu aneffeithiol o'r firws yn y tiwmor gan arwain at ladd celloedd tiwmor yn aneffeithlon. gall proteinau trafnidiaeth a ffactorau gwrthimiwnedd gynhyrchu ymatebion imiwn (69).

Bydd treialon clinigol wedi'u cynllunio'n dda, gan gynnwys cyfuniad synergaidd o OVT ac imiwnotherapi, yn paratoi'r ffordd ar gyfer triniaethau glioma OV effeithiol a phenodol.

Casgliad

Mae firysau wedi amlygu eu bod yn caffael mecanweithiau lladd tiwmor amlochrog. Maent bellach yn dod i'r amlwg fel asiantau addawol i fodiwleiddio'r ymateb imiwn o fewn y tiwmor trwy weithredu'r strategaethau i ddefnyddio firysau gyda'r gallu i groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd a / neu drwy chwistrelliad tiwmor yn uniongyrchol i wella diogelwch, atgynhyrchu tiwmor-benodol ac i rhoi hwb i'r system imiwnedd trwy ddefnyddio amrywiol strategaethau golygu genynnau. Mae angen addasiadau hefyd nid yn unig i leihau'r effeithiau andwyol, a gwenwyndra sy'n gysylltiedig â thriniaeth, ond hefyd i wella cyfraddau rhyddhau cleifion glioma.

Mae amryw o astudiaethau preclinical a chlinigol wedi'u cynllunio gan ddefnyddio therapïau firws oncolytig fel monotherapi neu fel dull cyfunol, gan gynnwys atalyddion pwynt gwirio imiwnedd neu therapi celloedd mabwysiadol, neu sytocinau. Mae'r strategaethau cyfunol hyn yn cael eu harchwilio mewn amrywiol astudiaethau clinigol i wella'r canlyniadau goroesi mewn gliomas gradd uchel. Dylid archwilio'r posibilrwydd o gymhwyso milfeddygon swyddogol naill ai fel monotherapi neu therapi cyfunol yn drylwyr mewn treialon clinigol i weld eu heffeithiolrwydd clinigol a'u proffil diogelwch mewn gliomas gradd uchel er mwyn trosi'r llwyfan triniaeth newydd hwn yn ymarfer clinigol arferol.

Cyfraniadau awdur

SA ac AC - cysyniadol, ysgrifennodd yr erthygl ac adolygodd yr erthygl. JG – cyfrannu’n sylweddol at y cysyniadu, ysgrifennu, a golygu’r erthygl. Cyfrannodd SY a GC at dablau a ffigurau. Goruchwyliodd RP, cysyniadodd, a golygodd yr erthygl. Cyfrannodd pob awdur at yr erthygl a chymeradwyo'r fersiwn a gyflwynwyd.

Gwrthdaro buddiannau

Mae'r awduron yn datgan bod yr ymchwil wedi'i gynnal yn absenoldeb unrhyw berthnasoedd masnachol neu ariannol y gellid eu dehongli fel gwrthdaro buddiannau posibl.

Nodyn y cyhoeddwr

Mae’r holl honiadau a fynegir yn yr erthygl hon yn eiddo i’r awduron yn unig ac nid ydynt o reidrwydd yn cynrychioli rhai eu sefydliadau cysylltiedig, na rhai’r cyhoeddwr, y golygyddion, a’r adolygwyr. Nid yw unrhyw gynnyrch y gellir ei werthuso yn yr erthygl hon, neu honiad y gall ei wneuthurwr, ei warantu na'i gymeradwyo gan y cyhoeddwr.

For more information:1950477648nn@gmail.com