Straen Ocsidiol ac Isgemia/Anafiadau Atdlifiad mewn Trawsblannu Arennau: Ffocws ar Ferroptosis, Mitophagi a Gwrthocsidyddion Newydd

Crynodeb:Er bod cynnydd technegol a ffarmacolegol wedi bod ynmeddyginiaeth trawsblannu arennau, efallai y bydd rhai cleifion yn proficymhlethdodau acíwt ar ôl trawsblannu. Ymhlith y mecanweithiau sy'n gysylltiedig â'r amodau hyn,isgemia/adlif (I/R)anafGall fod â phrif rôl pathoffisiolegol gan ei fod yn un o brif achosion oedi gweithrediad impiad (DGF), adferiad araf o swyddogaeth arennol gyda'r angen am ddialysis (yn gyffredinol yn ystod yr wythnos gyntaf ar ôl trawsblannu). Mae DGF yn cael effaith gymdeithasol ac economaidd sylweddol gan ei fod yn gysylltiedig â chyfnod hir yn yr ysbyty a datblygiad cymhlethdodau difrifol (gan gynnwys gwrthodiad acíwt). Yn ystod anaf I / R, mae straen ocsideiddiol yn chwarae rhan fawr wrth actifadu sawl llwybr gan gynnwysferroptosis, marwolaeth celloedd sy'n cael ei yrru gan haearn a nodweddir gan groniad haearn a perocsidiad lipid gormodol, a mitophagy, diraddiad detholus o mitocondria wedi'i ddifrodi gan awtophagi. Gall feroptosis gyfrannu at niwed i'r arennau, tra gall mitophagi fod â rôl amddiffynnol trwy leihau rhyddhau rhywogaethau ocsigen adweithiol o mitocondria camweithredol. Gallai dealltwriaeth ddofn o'r ddau lwybr gynnig y posibilrwydd o nodi biofarcwyr anfewnwthiol diagnostig cynnar newydd o DGF a chyflwyno strategaethau ffarmacolegol newydd y gellir eu cyflogi'n glinigol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r holl wybodaeth berthnasol yn y maes hwn ac yn trafod strategaethau ffarmacolegol gwrthocsidiol cyfredol a allai gynrychioli, yn y dyfodol, driniaethau posibl ar gyfer anaf I / R.

Geiriau allweddol: anaf isgemia/atlifiad;straen ocsideiddiol; ferroptosis;mitoffagi;trawsblannu aren

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE LYLYSYDDOL AR GYFER YR AREN

1. Rhagymadrodd

Trawsblannu arennauyn cynrychioli'r dull mwyaf cost-effeithiol o therapi amnewid arennol ar gyfer cleifion â methiant yr arennau cronig na ellir ei wrthdroi (clefyd arennol cam olaf, clefyd yr arennau cronig cam 5) [1]. Fodd bynnag, er gwaethaf cynnydd technegol a fferyllol parhaus mewn meddygaeth trawsblannu, mae rhai cleifion yn datblygu cymhlethdodau acíwt cynnar ar ôl trawsblannu ac yn profi adferiad araf o'r swyddogaeth arennol gyda'r angen am ddialysis (yn gyffredinol yn ystod yr wythnos gyntaf ar ôl trawsblannu). Mae'r cyflwr clinigol hwn, sef oedi wrth weithrediad impiad (DGF), yn cael effaith gymdeithasol ac economaidd sylweddol gan ei fod yn gysylltiedig â mynd i'r ysbyty am gyfnod hir [2], dulliau aml-ffarmacolegol (yn enwedig ym mhresenoldeb gwrthodiad alografft acíwt cydredol) [3], a goroesi impiad byrrach [4]

Mae'r risg o DGF yn uwch mewn organ benodolrhaglenni trawsblannu gan ddefnyddio arennaugan roddwyr nad ydynt yn curo'r galon, yr henoed, aml-forbid (ee, diabetes, gorbwysedd), derbynwyr â methiant alografft blaenorol a/neu bob un wedi'u sensiteiddio, ac organau a ddifrodwyd gan anaf acíwt i'r arennau ac isgemia oer hir [5,6]

Yn arbennig, yn ystod isgemia, gall y gostyngiad sylweddol yn y cyflenwad ocsigen a'r newid cellog o ganlyniad i metaboledd aerobig i anaerobig, leihau cyfradd cynhyrchu ATP [7] ac achosi cronni lactad (gan arwain at asidosis). O ganlyniad, gall pympiau Na+/K+ ATPases, Na+/H+ a Ca2+-ATPase ddod yn gamweithredol, ac mae sodiwm, hydrogen, a chalsiwm yn cronni yn y cytoplasm gyda gor-osmoledd o ganlyniad, cynnydd mewn trafnidiaeth dŵr ar draws cellbilenni, a chwydd cellog [8].

Yn ystod reperfusion, gall y cynnydd cyflym o ocsigen a pH normaleiddiogwella calsiwm cytosoligcrynodiad yn actifadu proteasau cystein (ee, calpains, caspases) ac yn sbarduno'r llwybr apoptotig. Ar ben hynny, mae gorlwytho calsiwm yn ysgogi agoriad mandyllau trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (mPTP) sy'n caniatáu rhyddhau sylweddau fel cytochrome C, succinate a DNA mitocondriaidd a all achosi marwolaeth celloedd trwy apoptosis a necrosis a gweithredu fel patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â pherygl / difrod. (DAMP) yn hyrwyddo actifadu'r imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol [9-11]. Yn ogystal, gall y mecanweithiau hyn arwain at ffibrosis interstitial cynyddol [12-14].

At hynny, gall gorgynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn dilyn isgemia / atlifiad (I / R) gael ei achosi gan ddadreoleiddio nifer o ensymau sy'n gallu lleihau ocsigen moleciwlaidd sy'n ffurfio uwchocsid a / neu hydrogen perocsid fel NADPH oxidase, synthase ocsid nitrig (NOS). ), y gadwyn trafnidiaeth electron mitochondrial, a xanthine oxidoreductase (XOR).

Mae XOR yn molybdoflavoenzyme cymhleth sy'n rheoli'r cam sy'n cyfyngu ar gyfradd o gataboledd purin ac mae'n bodoli mewn dwy ffurf ryng-droadwy, xanthine dehydrogenase (XDH) a xanthine oxidase (XO). Mae'n well gan XDH ddefnyddio NAD + fel derbynnydd electronau, tra bod XO yn defnyddio O2 fel y derbynnydd electronau terfynell a thrwy hynny arddangos y gallu i gynhyrchu ROS [15]. Mae'r ensym hwn yn trosi hypoxanthine yn uwchocsid cynhyrchu xanthine (O2 −) a hydrogen perocsid (H2O2) sy'n chwarae rhan bwysig wrth gyfryngu recriwtio a / neu actifadu leukocytes sy'n trefnu'r difrod meinwe [16].

Yn ogystal, mae NADPH ocsidasau, cyfadeiladau amlmerig sy'n cynhyrchu superoxide neu H2O2, sy'n cynnwys saith aelod o'r teulu (NOX1-5, DUOX1-2) [17], yn gysylltiedig â chynhyrchu ROS yn dilyn I / R. Mae ensymau NOX yn defnyddio ocsigen fel derbynwyr electronau terfynol trwy grwpiau NADPH, FAD, a heme. Mae'r ensymau DUOX yn cynhyrchu hydrogen perocsid yn bennaf ynghyd â NOX-4, tra bod yr isoensymau NOX sy'n weddill yn cynhyrchu uwchocsid i raddau helaeth. Mae NOXs yn anactif yn gyfansoddiadol ac mae angen ysgogiad celloedd arnynt i drawsleoli i'r bilen a chynhyrchu ROS [16]. Yn I/R gall y cymhleth ensymatig hwn gael ei actifadu gan nifer o gyfryngwyr cemegol sy'n cael eu cynhyrchu a'u rhyddhau gan gelloedd, megis ffactor ataliol hypocsia-1 (HIF-1 ) [18], ffosffolipase A2 [19], asid arachidonic [20], system ategu [21], cytocinau megis TNF- ac IL-1 o macroffagau a chelloedd mast [22].

Ffynhonnell arall o ROS yw'r NOS heb ei gyplu sy'n cynhyrchu ocsid nitrig (NO) trwy drosi L-arginine i L-citrulline gan ddefnyddio NADPH fel swbstrad lleihau a tetrahydrobiopterin (BH4) fel cofactor sy'n sensitif i redocs. O dan amodau hypocsig, gellir trosi'r ensym hwn yn ensym cynhyrchu O oherwydd y crynodiad llai o BH4, gan gynyddu'r difrod ocsideiddiol [23].

Ar ben hynny, mae mitocondria, organynnau sy'n cynhyrchu'r rhan fwyaf o'r egni cemegol sydd ei angen i bweru'r gell, yn cyfrannu at gynhyrchu ROS trwy ostyngiad univalent o O2 yn bennaf trwy ollyngiad electronau ar gymhleth I a -ketoglutarate dehydrogenase [24].

Yn ystod isgemia, mae newid strwythur mitocondriaidd, y gymhareb NADH / NAD + uchel, a chroniad y metabolit cylch asid citrig succinate yn gwaethygu'r broses hon [25,26].

Mae straen ocsideiddiol, felly, yn chwarae rhan allweddol mewn difrod organau ar ôl I / R trwy actifadu ferroptosis, marwolaeth celloedd a yrrir gan haearn a nodweddir gan groniad haearn, ROS gormodol, a chynhyrchion perocsidiad lipid, a mitophagi, diraddio detholus mitocondria wedi'i ddifrodi gan awtophagi.

2. Ferroptosis: Rôl mewn Anafiadau I/R Allograft Arennau

Mae Ferroptosis yn fath o farwolaeth celloedd rheoledig sy'n cael ei yrru gan grynhoad haearn, perocsidiad lipid a rhwygiad pilen plasma dilynol [27]. Fe'i nodweddir yn bennaf gan: cnewyllyn heb anwedd cromatin, mitocondria â llai o gyfaint a cristae, ehangu celloedd yn sylweddol, a rhwygiad pilen plasma [28,29].

Yng nghyd-destun I/R arennol, gall y croniad haearn, trwy adwaith Fenton, gynhyrchu llawer iawn o ROS (hefyd wedi'i gynyddu gan y camweithrediad mitocondriaidd cydredol a gweithgaredd teuluol NOX) a all wella straen ocsideiddiol mewngellol a perocsidiad lipid yn ddifrifol. (Ffigur 1)

Ffigur 1. Cynrychioliad sgematig o fecanweithiau ferroptosis a mitoffagi mewn anaf arennol isgemia/atlifiad (I/R). Yn ystod I/R mae sawl llwybr yn cyfrannu at ferroptosis: (i) mae gorgynhyrchu ROS gan NADPH oxidase (NOX), nitric oxide synthase (NOS), xanthine oxidoreductase (XOR), a mitocondria yn hyrwyddo perocsidiad lipid a rhwygo pilen plasmatig; (ii) mae'r gostyngiad mewn cynnwys glutathione (GSH) yn atal gweithgaredd glutathione peroxidase 4 (GPX4) a'i gamau amddiffynnol yn erbyn perocsidiad lipid pilen; (iii) Gall I/R achosi ffuritinoffagi yn anuniongyrchol sy'n achosi diraddiad mewn ffuritin mewngellol, a chynyddiad yn y pwll haearn labile mewngellol. Mae mitoffagi yn cael ei actifadu yn I/R trwy fecanweithiau sy'n ddibynnol ar ubiquitin ac ubiquitin-annibynnol ac mae'n ymddangos bod ganddo rôl amddiffynnol mewn anaf I / R trwy leihau rhyddhau rhywogaethau ocsigen adweithiol o mitocondria camweithredol. Mewn amodau ffisiolegol, mae PINK1 yn cael ei fewnforio i mitocondria lle mae'n cael ei hollti gan y serine protease presenilin tebyg i rhomboid (PARL) sy'n gysylltiedig â'r intramembrane a'i ddiraddio yn y pen draw. Pan fydd mitocondria yn cael eu difrodi, ac yn colli eu potensial pilen, mae PINK1 yn cronni ar y bilen allanol mitocondriaidd (MOM) ac yn recriwtio Parkin. Mae Parkin yn hollbresennol nifer o swbstradau mitocondriaidd megis protein sianel anion-ddetholus foltedd-ddibynnol (VDAC) a phrotein tebyg i ddeinamin (DRP1). Gall y proteinau hollbresennol hyn recriwtio derbynyddion mitophagi (fel optinewrin, t62) sy'n cysylltu mitocondria ag au toffagosomau trwy ryngweithio ag LC3. Mae hyn yn achosi amlyncu awtophagig o'r organelle sy'n angenrheidiol i'w ddiraddio. Mae'r mecanwaith ubiquitin-annibynnol yn cael ei reoleiddio gan dderbynyddion mitophagi sy'n lleoleiddio ar MOM, megis protein rhyngweithio BCL2 3 (BNIP3), BNIP3-fel (BNIP3L/NIX), a pharth FUN14 sy'n cynnwys 1 (FUNDC1). Mae'r proteinau hyn yn pontio mitocondria i awtoffagosomau trwy ryngweithio'n uniongyrchol ag LC3.

Gall dau lwybr sbarduno ferroptosis: y llwybr anghynhenid ​​a'r llwybr cynhenid ​​[27]. Mae'r llwybr anghynhenid ​​yn cael ei gychwyn trwy atal cyfnewidydd cystin / glwtamad y bilen, sef y system XC, sy'n cyfryngu mynediad cystin i'r celloedd, a ddefnyddir i syntheseiddio glutathione (GSH) [30], cofactor a ddefnyddir gan glutathione peroxidase 4 (GPX4) i ddileu perocsidau lipid yn y cellbilenni. Felly, mae ataliad o'r system XC yn lleihau gweithgaredd GPX4 yn anuniongyrchol gyda chrynhoad canlyniadol o berocsidau lipid marwol ac ymsefydlu ferroptosis. Mae sawl asiant megis elastin, sulfasalazine, a sorafenib, trwy rwystro'r system XC, yn gallu cael ferroptosis trwy'r mecanwaith hwn.

Mae'r llwybr cynhenid ​​yn cael ei ysgogi'n bennaf gan gyffuriau neu atalyddion moleciwlaidd bach fel RSL3, ML162, ML210, FIN56 a FINO2 a all atal gweithgaredd GPX4 yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol [31]. Yn ogystal, gall y moleciwlau sy'n rheoleiddio cymeriant, storio a defnydd haearn (fel ferritin, transferrin, a lactotransferrin) ddylanwadu ar ferroptosis trwy gynyddu lefelau haearn labile (ffynhonnell haearn rhydd a oedd yn gymharol hygyrch ar gyfer adwaith Fenton) yn y gell [32] ]. Mae transferrin a lactotransferrin yn broteinau sy'n gyfrifol am gludo haearn sydd, wrth eu rhwymo i'w derbynyddion, yn cyfryngu mewnforio Fe i'r cytoplasm. Ferritin yw'r protein storio haearn mewngellol y gellir ei ddiraddio gan lysosomau mewn proses a elwir yn ferritinoffagi ac mae'n cynyddu lefelau haearn rhydd gan hyrwyddo ferroptosis [33] (Ffigur 1).

Mae systemau ensymatig ac anensymatig i'r gwrthwyneb (CoQ10, fitamin E, ferrostatins, a liproxstatins), ynghyd â systemau atgyweirio pilenni, yn atal perocsidiad lipid ac yn amddiffyn y celloedd rhag ferroptosis [34-37].

Mae astudiaethau diweddar wedi nodi y gallai ferroptosis fod yn rhan o'r llwybr pathoffisiolegol sy'n gysylltiedig â'r anaf I / R [29,38].

Mae Su et al. [39] dangos y gall pannexin 1, sianel bilen sy'n ymwneud â rheoleiddio rhyddhau ATP fel moleciwl DAMP sy'n gallu actifadu signalau apoptosis neu awtophagi mewn amodau ocsideiddiol [40,41], actifadu ferroptosis mewn model llygoden o anaf I / R arennol [ 39]. Mae cnocio'r genyn panx1 mewn llygod sy'n destun I/R yn gysylltiedig â chynyddiad is o creatinin serwm a llai o farwolaethau mewn celloedd tiwbaidd ynghyd â llai o berocsidiad lipid o'i gymharu â llygod math gwyllt. Roedd yn ymddangos bod yr effaith amddiffynnol hon wedi'i chyfryngu gan anactifadu'r llwybr MAPK/ERK ac uwch-reoleiddio'r genyn gwrthocsidiol heme oxygenase-1 (HO-1).

Gall yr effeithiau amddiffynnol gwrth-ferroptosis hefyd gael eu cyflawni gan weithgaredd y Chynyddydd Adfywio'r Afu (ALR), ensym sulfhydryl oxidase sydd wedi'i leoli yng ngofod rhyngbilennol mitocondria. Mae'r ensym hwn yn cymryd rhan yn y "system cyfnewid disulfide" sy'n cyfryngu mewnforio proteinau i'r gofod rhyngbilen [42] ac mae ganddo briodweddau gwrth-apoptotig a gwrth-ocsidiol. Cynyddwyd mynegiant ALR yn sylweddol mewn llygod mawr isgemig a gweinyddu ALR dynol ailgyfunol, trwy wella toreth o gelloedd tiwbaidd arennol a gwanhau apoptosis celloedd tiwbaidd, gan leihau anaf tiwbaidd yn effeithiol a lleddfu nam ar swyddogaeth arennol [43,44].

Gallai rôl amddiffynnol ALR mewn ferroptosis hefyd gael ei gyfryngu gan ostyngiad mewn lefelau ROS trwy ei ryngweithio â'r system GSH-GPX4 [45] a thrwy hyrwyddo clirio mitocondria wedi'i ddifrodi (mecanwaith o'r enw mitophagy) [46].

Felly, gall actifadu ALR gynrychioli strategaeth atal therapiwtig bosibl yn y dyfodol ar gyfer anaf alografft a achosir gan I/R.

3. Mitoffagi: Chwaraewr arall yn yr Arennau Allograft I/R Anaf

Mae mitocondria wedi'i ddifrodi neu gamweithredol yn niweidio'r gell trwy gynhyrchu llawer iawn o ROS a rhyddhau ffactorau pro-apoptotig. Felly, mae cael gwared ar yr organynnau hyn yn amserol yn hanfodol i homeostasis cellog a hyfywedd [47].

Mitophagy yw'r mecanwaith o ddiraddio detholus o mitocondria sydd wedi'i ddifrodi trwy awtoffagy [48] a weithredir gan lwybr annibynnol sy'n dibynnu ar ubiquitin ac ubiquitin. Mae'r cyntaf yn cael ei reoleiddio gan y llwybr tybiedig kinase 1 (PINK1)-Parkin a achosir gan PTEN. Mae PINK1 yn serine mitochondrial / threonine kinase ac mae Parkin yn ligas ubiquitin E3 cytosolig. Mewn amodau ffisiolegol, mae PINK1 yn cael ei fewnforio i mitocondria lle mae'n cael ei hollti gan y serine intramembrane protease presenilin sy'n gysylltiedig â rhomboid-debyg (PARL) ac yn y pen draw yn diraddio [49]. Pan fydd mitocondria yn cael eu difrodi ac yn colli eu potensial pilen, mae mewnforio PINK1 yn cael ei rwystro gan arwain at groniad o'r kinase hwn yn y bilen allanol mitocondriaidd (MOM). Yn dilyn hynny, mae PINK1 yn recriwtio Parkin ac yn actifadu ei weithgaredd ligas [50]. Mae Parkin yn hollti nifer o swbstradau mitocondriaidd megis Mitofusin 2 (Mfn2), protein sianel anion-ddetholus sy'n dibynnu ar foltedd (VDAC), a phrotein tebyg i ddeinamin (DRP1). Gall y proteinau hollbresennol hyn recriwtio derbynyddion mitophagi (fel optineurin, p62, NBR1) sy'n cysylltu mitocondria ag awtoffagosomau trwy ryngweithio ag LC3. Mae hyn yn achosi amlyncu awtoffagic o'r organelle sy'n angenrheidiol ar gyfer ei ddiraddio [49,51].

Mae'r mecanwaith ubiquitin-annibynnol yn cael ei reoleiddio gan dderbynyddion mitophagi sy'n lleoleiddio ar MOM fel protein rhyngweithio BCL2 3 (BNIP3), BNIP 3-like (BNIP3L/NIX), a pharth FUN14 sy'n cynnwys 1 (FUNDC1) [52,53] . Mae'r proteinau hyn yn pontio mitocondria i awtoffagosomau trwy ryngweithio'n uniongyrchol â LC3 [54] (Ffigur 1).

Mae mitoffagi hefyd yn cael ei reoleiddio gan broteinau sy'n cymryd rhan mewn mecanweithiau ymasiad ac ymholltiad yr organynnau hyn. Mae ymasiad yn arwain at ffurfio un mitocondrion o strwythurau a oedd yn annibynnol yn flaenorol [55], gan gynhyrchu rhwydweithiau â philenni parhaus a lumen matrics [56]. Mae ymholltiad yn cynhyrchu organynnau merch un neu fwy ac, yn achos llai o botensial pilen mitocondriaidd, mae'n gwahanu'r organelle hwn i'w ddileu gan awtophagi [56].

Mae'n ymddangos bod cydgysylltu ymholltiad/ymasiad a mitophagi yn cael ei gyfryngu gan FUNDC1. Mewn amodau ffisiolegol, mae'r derbynnydd hwn yn angori GTPasau optig 1 sy'n gysylltiedig â dynamin (OPA1) tuag at wyneb mewnol y MOM. Mewn ymateb i straen mitocondriaidd, mae dadosod y cyfadeilad FUNDC1-OPA1 a recriwtio Drp1 yn hyrwyddo ymholltiad mitocondriaidd a mitophagi [57].

Gall y mecanwaith awtoffagic amlffactoraidd cymhleth a hynod ddiddorol hwn chwarae rhan amddiffynnol mewn alografftau sy'n cael anaf I/R. Arweiniodd diffyg BNIP3 neu Pink1 a / neu Parkin mewn modelau llygod mawr o anaf I / R arennol at gynnydd mewn cynhyrchiad ROS, apoptosis, a llid tubulointerstitial [58-61]. Cafwyd yr un effeithiau trwy atal y rhaeadr mitoffagig trwy weithredu ar broteinau sy'n rheoleiddio ymholltiad (ee, Drp1) neu ymasiad (ee, OPA1) [62,63]. Arsylwyd effeithiau amddiffynnol mitoffagi ar yr arennau sy'n cael anaf I / R ar ôl rhag-gyflyru isgemig [64], cyfnod byr o atlifiad isgemia nad yw'n farwol sy'n amddiffyn organ solet rhag anaf I / R estynedig dilynol [65]. Fe wnaeth uwch-reoleiddio mitoffagi trwy'r PINK1-llwybr Parkin wella swyddogaeth mitocondriaidd, lleihau cynhyrchiant ROS a gwell goroesiad celloedd [64]. Mae'r holl ganfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai meitoffagi, gan gadw ansawdd mitocondriaidd a goroesiad celloedd tiwbaidd, gynrychioli mecanwaith amddiffynnol gwerthfawr yn erbyn anaf I/R y dylid ei hyrwyddo gan ymyriadau ffarmacolegol.

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylebau:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CAEL DYFYNIAD O GYLCHDAN ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER YR AREN