Rhan 1:Cysylltu Niwrobioleg Anafiadau Datblygiadol i'r Ymennydd: Arboreiddio Niwronaidd Fel Rheoleiddiwr Camweithrediad A Tharged Therapiwtig Posibl
Mar 21, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Cliciwch iCistanchellysieulyfr ar gyfer clefyd gwrth-Alzheimer
Ane Goikolea-Vives a Helen B. Stolp *
Adran y Gwyddorau Biofeddygol Cymharol, Y Coleg Milfeddygol Brenhinol, Llundain NW1 0TU, DU; agoikoleavive18@rvc.ac.uk
* Gohebiaeth: hstolp@rvc.ac.uk
Crynodeb: Gall anhwylderau niwroddatblygiadol ddeillio o gyfuniad cymhleth o amrywiad genetig a phwysau amgylcheddol ar brosesau datblygiadol allweddol. Er gwaethaf yr etioleg gymhleth hon, a'r amrywiaeth yr un mor gymhleth o syndromau a chyflyrau a ddiagnosir o dan y pennawd anhwylder niwroddatblygiadol, mae tebygrwydd yn niwropatholeg y cyflyrau hyn sy'n awgrymu mecanweithiau gorgyffwrdd o anaf cellog a chamweithrediad.Neuronolmae arborization yn broses o ymestyn dendrit ac axon sy'n hanfodol ar gyfer y cysylltedd rhwng niwronau sy'n sail i swyddogaeth arferol yr ymennydd. Mae arborization aflonyddgar a ffurfio synaps yn cael eu hadrodd yn gyffredin mewn anhwylderau niwroddatblygiadol. Yma, rydym yn crynhoi'r dystiolaeth ar gyfer archwiliad coedydd niwronau aflonyddgar ar gyfer Dyfynnu: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Cysylltu Niwrobioleg Anafiadau Datblygiadol i'r Ymennydd:NeuronolArboreiddio fel Rheoleiddiwr Camweithrediad a Tharged Therapiwtig Posibl. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220
Golygydd Academaidd:
Giuseppe Lazzarino
Derbyniwyd: 2 Gorffennaf 2021
Derbyniwyd: 28 Gorffennaf 2021
Cyhoeddwyd: 30 Gorffennaf 2021
Nodyn y Cyhoeddwr: Mae MDPI yn aros yn niwtral o ran hawliadau awdurdodaeth mewn mapiau cyhoeddedig a chysylltiadau sefydliadol.
Hawlfraint: © 2021 gan yr awduron. Trwyddedai MDPI, Basel, y Swistir. Mae'r erthygl hon yn erthygl mynediad agored a ddosberthir o dan y telerau a
amodau'r Creative Commons
Trwydded priodoli (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).
yn yr amodau hyn, gan ganolbwyntio'n bennaf ar y cortecs a'r hipocampws. Yn ogystal, rydym yn archwilio'r mecanweithiau datblygu-benodol ar gyferniwronaiddarborization yn cael ei reoleiddio. Yn olaf, rydym yn trafod rheoleiddwyr allweddol oniwronaiddarborization a allai gysylltu â chlefyd niwroddatblygiadol a'r potensial ar gyfer addasu ffarmacolegol arborization a ffurfio cysylltiadau synaptig a allai ddarparu budd therapiwtig yn y dyfodol.
Geiriau allweddol: arborization dendritic; asgwrn cefn dendritig; ffurfio synaps; anhwylder niwroddatblygiadol; anaf i'r ymennydd amenedigol
1. Rhagymadrodd
Mae arborau dendritig, ynghyd â pigau dendritig mewn niwronau pigog, yn hanfodol wrth reoleiddio'r wybodaeth a dderbynnir gan niwron a'r ffordd y mae'r wybodaeth hon yn cael ei phrosesu a'i gweithredu. O ganlyniad, mae newidiadau mewn arborization dendritig, neu ffurfio asgwrn cefn dendritig, yn cael effaith ddramatig ar weithrediad yr ymennydd. Ceir tystiolaeth o hyn gan gorff sylweddol o ymchwil sy’n cydberthyn i newidiadau mewn dendritau ac asgwrn cefn dendritig â difrifoldeb symptomau gwybyddol ac ymddygiadol anhwylderau niwroddatblygiadol, niwroseiciatrig, a niwroddirywiol.
Mae ffurfio dendrit yn ddigwyddiad datblygiadol cymharol hwyr ac estynedig, ar ôl cyfnod hir o ymlediad, sy'n dilyn patrwm ystrydebol yn fras ar gyfer pob niwron. Fe'i hysgogir gan gyfuniad o brosesau cynhenid a reoleiddir yn enetig, sy'n arbennig o bwysig yn ystod cyfnodau cynnar estyniad niwrit, sydd wedyn yn cael eu dylanwadu'n ddeinamig gan lu o giwiau anghynhenid, gan gynnwys rheoleiddio sy'n dibynnu ar weithgaredd [1-3]. Er mwyn nodi therapïau posibl i gywiro arborization aflonyddgar a chysylltedd mewn anhwylderau niwroddatblygiadol, mae angen deall canlyniadau digwyddiadau genetig ac amgylcheddol ar arborization dendritig, dibyniaeth amser yr aflonyddwch hyn, a'r gallu ar gyfer iawndal strwythurol neu swyddogaethol. fel rhan o ddatblygiad arferol. Er bod cynnydd yn cael ei wneud yn ein dealltwriaeth o lawer o'r meysydd hyn, mae diffyg trosolwg ac integreiddio o hyd o wybodaeth sydd ei hangen i wneud y cynnydd gofynnol mewn darganfod therapiwtig. Er mwyn hwyluso’r cynnydd hwn, byddwn yn adolygu’r cysylltiadau rhwng anhwylderau niwroddatblygiadol a datblygiad dendritig tarfu, gan ystyried canlyniadau posibl tarfu ar weithrediad rhwydweithiau niwral. Bydd y mecanweithiau sy'n sail i newidiadau mewn dwysedd dendritig a synaptig mewn anhwylderau niwroddatblygiadol yn cael eu harchwilio, gan ganolbwyntio'n arbennig ar y mecanweithiau hynny sy'n dangos addewid ar gyfer ymyrraeth therapiwtig.
2. Arboreiddio Niwronaidd Aflonyddgar mewn Anhwylderau Niwroddatblygiadol
Neuronolmae morffoleg yn benderfynydd mawr oniwronaiddcysylltedd a swyddogaeth arferol yr ymennydd [4,5]. Mae'r patrwm canghennog dendritig, yn ogystal â dwysedd dendritig ac asgwrn cefn, maint, a morffoleg, yn pennu effeithiolrwydd trosglwyddo, integreiddio a phrosesu mewnbwn synaptig [5,6]. Mae llawer o batholegau niwroddatblygiadol yn arddangos annormaleddau dendritig ac asgwrn cefn, a grynhoir yn Ffigur 1 [7-10]. Er enghraifft, nododd astudiaethau post-mortem ymennydd gan gleifion awtistig lai o gymhlethdod canghennog dendritig yn y rhanbarthau hippocampal CA1 a CA4 [11], gostyngiad yn nifer y dendritau yn y cortecs rhagflaenol dorsolateral [12], a mwy o ddwysedd asgwrn cefn mewn cortigau pyramidaidd. niwronau [13]. Mae annormaleddau dendritig yn nodwedd graidd o syndromau megis syndrom Down, syndrom Rett, syndrom X bregus, a phenylketonuria; dangosodd cleifion nifer a hyd llai o arborau dendritig yn ogystal â morffoleg annormal a nifer y pigau dendritig yn y cortecs cerebral (a adolygwyd yn [14]). Mae anhwylderau fel epilepsi ac anafiadau trawmatig i'r ymennydd (TBI), y mae excitotoxicity yn gysylltiedig â hwy, hefyd wedi bod yn gysylltiedig â strwythur a dosbarthiad asgwrn cefn dendritig afreolaidd [15]. Dangosodd adroddiadau post-mortem gan gleifion ag epilepsi lai o gymhlethdod canghennog dendritig, llai o ganghennau, yn ogystal â llai o ddwysedd asgwrn cefn a chwyddo dendritig mewn niwronau pyramidaidd cortigol haen III [16]. Gwelwyd amrywogaethau dendritig a cholli pigau dendritig yn hippocampus y cleifion hyn [17]. Gall anaf i'r ymennydd hypocsig/isgemig amenedigol arwain at ddiffygion niwrolegol hirdymor neu farwolaeth y newydd-anedig (a adolygwyd yn [18]). Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos bod digwyddiadau hypocsig-isgemig yn arwain at golli pigau dendritig, ymddangosiad amrywogaethau dendritig, llai o hyd dendritig, a changhennau dendritig mewn niwronau pyramidaidd cortigol llygod mawr [19,20] a niwronau cortigol ac isgortigol [21-24] .
Ffigur 1. Diagram sgematig yn crynhoi newidiadau sy'n gysylltiedig â chlefydau mewn arborization dendritig a ffurfiant asgwrn cefn. Mae niwron niwrolegol-nodweddiadol yn ymhelaethu ar ganghennau cymhleth a dendritau hir a niferus. Mae hefyd yn datblygu asgwrn cefn cymharol sefydlog ac aeddfed. Mae unigolion ag ASD yn aml yn dangos llai o gymhlethdod canghennog dendritig a phresenoldeb cynyddol o asgwrn cefn anaeddfed/drain a dwysedd meingefn cynyddol. Canfuwyd bod niwronau o gleifion â syndrom X a Rett bregus yn arddangos dendritau byrrach a llai niferus ac asgwrn cefn annormal o hir a thenau o ddwysedd uwch. Mewn cleifion ag epilepsi, gwelwyd bod niwronau'n ffurfio arborau byrrach a llai canghennog sy'n aml yn arddangos amrywogaethau a meingefnau ystumiedig, ac mae dwysedd asgwrn cefn hefyd yn gostwng. Mae niwronau gan unigolion sgitsoffrenig yn dangos llai o asgwrn cefn a gyddfau asgwrn cefn annormal, somas llai, a nifer llai o dendritau. Mewn pynciau â hypocsia / isgemia neu TBI, ymhelaethodd niwronau dendritau llai a byrrach, gydag amrywiadau a chyfyngiadau, gan ddangos llai o ddwysedd asgwrn cefn a phresenoldeb asgwrn cefn annormal. Gwelwyd gostyngiad mewn hyd dendritig a changhennau yn ogystal â cholli asgwrn cefn mewn niwronau gan gleifion ag AD a PD. AD - clefyd Alzheimer, ASD - anhwylder sbectrwm awtistiaeth, PD - clefyd Parkinson, TBI - anaf trawmatig i'r ymennydd.
3. Arborisation Neuronal a Ffurfiant Synapse fel Rhan o Ffurfiant Cylched Cortigol
Mae'r cylchedau cortigol cynharaf mewn bodau dynol yn cael eu ffurfio yn y prelate erbyn wythnos beichiogrwydd 5 [25–28]. Mae niwronau o fewn y prelate yn creu cysylltiadau synaptig cyntefig a dros dro gyda chelloedd cyfagos yn gweithredu fel targedau dros dro nes bod niwronau mudol yn cyrraedd i ffurfio cysylltiadau mwy sefydlog. Y niwronau preplate hyn hefyd yw'r niwronau cyntaf i ymestyn y tu allan i'r cortecs cerebral. Wrth i'r laminâu cortigol ddatblygu, mae niwronau'n cynhyrchu cysylltiadau pellter byr a hir i greu rhwydweithiau niwral cydgysylltiedig lleol a byd-eang. Mae prosesau datblygiadol yn dilyn mudo a gwahaniaethu i ddechrau yn arwain at ormodolniwronaiddarborization a chysylltedd synaptig. Mae angen mireinio'r rhain, yn gyntaf trwy weithgaredd digymell ac yn ddiweddarach gan weithgaredd sy'n ddibynnol ar ysgogiadau anghynhenid, er mwyn ffurfio a sefydlu cylchedau niwral aeddfed [29]. Digymellniwronaiddmae gweithgaredd yn angenrheidiol ar gyfer datblygiad cychwynnol cysylltedd, ac mae'n cyrraedd y cortex cerebral trwy'r llwybr thalamocortig, hyd yn oed cyn i ymfudiad rheiddiol niwronau cortigol gael ei gwblhau [30]. Dangosodd astudiaethau seminaidd a gynhaliwyd yn system weledol cathod cyn-geni fod rhwystr mewn tanio digymell o botensial gweithredu cyn agoriad llygad yn amharu ar ganghennau terfynell echelin arferol celloedd ganglion y retina [31] a niwronau llwybr thalamocortigol, a arweiniodd at ffurfio goruchafiaeth llygadol yn aber. colofnau yn y cortecs gweledol cynradd [32]. Yn y cortecs somatosensory llygoden sy'n datblygu, cyn y gellir derbyn unrhyw ysgogiadau synhwyraidd, mae absenoldeb gweithgaredd digymell sy'n tarddu o'r thalamws yn arwain at gylchedau cortical hyperexcitable a datblygiad afreolaidd o strwythurau colofnol swyddogaethol [33].
Wrth i'r ymennydd aeddfedu a dechrau derbyn mewnbwn synhwyraidd, mae nifer, math a chryfder synapsau yn amrywio o ganlyniad iniwronaiddgweithgaredd. Mae'r gweithgaredd niwronaidd hwn nid yn unig yn galluogi ychwanegu gwybodaeth unigryw i batrymau niwronaidd ond hefyd yn hyrwyddo mireinio cylched ac mae'n hanfodol wrth ddatblygu cylchedau aeddfed. Ar ôl genedigaeth, mae morffogenesis dendritig yn arbennig o agored i fewnbynnau sy'n dibynnu ar weithgaredd, ac mae'n hanfodol pennu'rniwronaiddstrwythur dendritig a'r math o gysylltiadau i'w sefydlu [34]. Yn ogystal, gall canghennau dendritig ailfodelu mewn ymateb i ddifrod a achosir gan anaf neu afiechyd. Gelwir y gallu i ail-lunio ac addasu i newid yn blastigrwydd, a dangoswyd ei fod yn bresennol trwy gydol bywyd oedolyn [35,36].
Yn ystod 18 mis cyntaf bywyd, mae cyfradd morffogenesis dendritig a synaptogenesis yn cynyddu, ac mae prosesau datblygiadol megis ailfodelu a thocio synaps sy'n dibynnu ar brofiad yn gyfnod tyngedfennol pan gynigiwyd amseriad a chyfradd anghywir i arwain at ddatblygiad nifer o niwroddatblygiadol. anhwylderau [26,37,38]. Mae tocio dendritig a synaptig yn cael ei yrru gan gydadwaith o niwronau, microglia ac astrocytes [39]. Mae tocio yn digwydd mewn dau gam: yn syth ar ôl genedigaeth - plentyndod cynnar - i sicrhau bod cylchedau synhwyraidd yn ffurfio'n gywir; ac yn ystod y cyfnod pontio o blentyndod, glasoed, ac oedolyn i ailfodelu cylchedau sy'n ymwneud â swyddogaethau gwybyddol uwch gan gynnwys hunanreoleiddio [39,40]. Mae tocio annormal yn arwain at arborization dendritic aberrant a swyddogaeth synaptig.
Yn ddiddorol, mae'n ymddangos bod cydberthynas amserol rhwng aeddfedu dendrite a mynegiant o symptomau ymddygiadol rhai anhwylderau niwroddatblygiadol [41]. Er enghraifft, mae cychwyniad anhwylder y sbectrwm awtistig (ASD) yn cyd-fynd â'r twf dendritig a thyfiant coed sy'n digwydd yn ystod plentyndod cynnar [42], a mynegiant symptomau anhwylder gorfywiogrwydd diffyg sylw (ADHD) ar ganol a diwedd plentyndod a sgitsoffrenia yn ystod glasoed hwyr gyda tocio dendritig a synaptig [40,41]. Mae patholeg ASD wedi bod yn gysylltiedig â chydbwysedd cynhyrfus/ataliol aflonyddgar a chysylltedd annormal mewn ardaloedd cymdeithasu lefel uwch [43]. Gan fod ASD yn aml yn cyd-fynd â chynnydd ym maint yr ymennydd yn ystod 3 blynedd gyntaf bywyd, rhagdybiwyd y gallai fod oherwydd gordyfiant dendritig neu ddiffyg mewn tocio a chynnal niferoedd celloedd normal [42]. Mae ADHD a syndrom Tourette yn ymddangos yn hwyr yn ystod plentyndod ac fe'u nodweddir gan gysylltedd diffygiol mewn cylchedau niwral sy'n gysylltiedig â hunan-reoleiddio a gallu ataliol. Dangoswyd hefyd bod cleifion ag ADHD yn cyrraedd trwch cortigol brig yn hwyrach na'u cymheiriaid niwro-nodweddiadol [44]. Mae dyfodiad nodweddiadol sgitsoffrenia yn digwydd yn ystod llencyndod neu oedolyn ifanc. Mewn cleifion sgitsoffrenig, yn ystod glasoed, mae teneuo cortical yn digwydd yn gyflymach ac yn ymestyn i ranbarthau cyfagos o'i gymharu â rheolaethau sy'n cyfateb i oedran [45]. Mae'r rheswm dros y teneuo gormodol wedi'i gynnig naill ai oherwydd llai o ganghennau dendritig a gostyngiad yn nifer y celloedd, neu'n fwy cyffredin oherwydd tocio synaptig gormodol neu ailfodelu synaptig afreolaidd [46,47]. O'r wybodaeth hon, gallwn ddod i'r casgliad bod methiant i gynnal aeddfedu dendritig cywir yn arwain at annormalniwronaiddswyddogaeth a sefydlu cylched, sydd yn y pen draw yn arwain at ddatblygiad symptomau ymddygiad annodweddiadol sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwroddatblygiadol. Yn y cyd-destun hwn, mae'n bwysig yn awr ystyried amseriad penodol digwyddiadau aeddfedu dendritig a'r mecanweithiau signalau sy'n sail iddynt.
4. Amserlen Datblygiadol a Rheoleiddio Arborisation Neuronal a Ffurfiant Synapse
Nodweddir morffoleg niwronau aeddfed gan y llu o brosesau canghennog iawn sy'n ymestyn o'r corff celloedd. Mae'r niwritau hyn yn ymestyn mewn modd tebyg i ddechrau, cyn arbenigo, i acsonau a dendritau, gyda ffurfio asgwrn cefn yn rhan o'r arbenigedd dendritig hwyr mewn niwronau pigog [2,3,8]. Gellir crynhoi cyfnodau arborization dendritig fel (i) twf (a nodweddir gan gyfnod araf cychwynnol a'r ymestyniad cyflym dilynol), ac yna (ii) estyniad deinamig a thynnu'n ôl, gan arwain at gyfnod olaf o (iii) sefydlogi dendrit (Ffigur 2). ) [2]. Yn ychwanegol at y rhainniwronaidd-ddibynnol prosesau, mae cyfnod hir o docio sy'n arbennig o ddibynnol ar giwiau amgylcheddol (adolygir yn [1]). Felly, mae elfen ystrydebol o arborization dendritig, er bod amrywiad yn amseriad digwyddiadau rhwng mathau unigol o gelloedd, rhanbarthau ymennydd, a rhywogaethau.
Ffigur 2. Diagram sgematig yn crynhoi'r amserlen gymharol ar gyfer digwyddiadau allweddol mewn coedyddiaeth dendritig. Mae canghennu dendritig yn dechrau gyda ffurfio cangen gynradd, yn syth ar ôl hynnyniwronaiddmudo i'w safle terfynol. Yna mae prosesau canghennog yn digwydd i ffurfio canghennau eilaidd a thrydyddol, yn ogystal ag ehangiad cangen. Yn ystod y cyfnod hwn, yw ffurfio cychwynnol pigau dendritig ac, wedi hynny, synapsau. Mae ad-drefnu a sefydlogi'r canghennau dendritig, asgwrn cefn a synapsau yn digwydd yn gymharol hwyr yn y prosesau datblygiadol. Dangosir amserlen gymharol y digwyddiadau hyn ar gyfer y llygoden, y ddafad, y primat nad yw'n ddynol, a'r ymennydd dynol. E - diwrnod embryonig, GW - wythnos beichiogrwydd, P - diwrnod ôl-enedigol.
4.1. Dilyniant ac Amseriad Datblygiad Dendrit
Mae data a gasglwyd o nifer o rywogaethau yn dangos patrwm cyffredinol o ehangu dendritig yn ystod blynyddoedd cynnar bywyd, lle mae ymestyn canghennau dendritig a chymhlethdod cynyddol canghennau yn cyd-fynd â ffurfiant synaptig. Mae’r broses hon yn sefydlogi cyn cyfnod o ad-drefnu a thocio synaptig yn ystod llencyndod cynnar wrth i batrymau deilio oedolion a chysylltedd synaptig gael eu sefydlu (gweler Ffigur2). Mae patrymau canghennog cynnar nodweddiadol, wedi'u delweddu â staen Golgi, yn dangos un dendrit cynradd apigol ynghyd â 3–9 dendrit gwaelodol [48]. Mae'r rhain yn ymestyn ar ôl cwblhau mudo, gyda'r ymyl mudol blaenllaw yn meddwl trosglwyddo o'r niwrit apigol cynradd ar y pwynt hwn. Mae'n ymddangos bod y newid o ymfudiad i estyniad dendritig, yn y llygoden o leiaf, yn cael ei hwyluso trwy gael gwared ar ataliad Sox11 yn y cortecs ôl-enedigol cynnar [49]. Yn gyffredinol, mae'r axon yn arbenigo o niwrit gwaelodol, tra bod y gweddill yn cyfrannu at y goeden dendritig. Yn yr ymennydd dynol, mae'r cangen dendritig cyntaf wedi'i adrodd rhwng 16-26 wythnos o feichiogrwydd, gan gynyddu hyd at 36 wythnos [50,51], ac mae strwythur dendritig sefydledig, er yn elfennol, yn bresennol yn y tymor, gyda niwronau cortigol 30-55 y cant o'u hyd mwyaf [52]. Disgrifiwyd arboreiddiad tebyg sydd wedi'i sefydlu yn y tymor ar gyfer primatiaid nad ydynt yn ddynol [53]. Mewn niwronau cortigol, mae'n ymddangos bod y dendritau gwaelodol yn sefydlu eu cymhlethdod yn gynharach na'r dendritau apical, heb unrhyw orchmynion cangen newydd wedi'u nodi mewn dendritau gwaelodol ar ôl tymor [52]. Yn ymennydd y llygoden, mae'r camau hyn yn digwydd yn bennaf yn yr wythnos ôl-enedigol gyntaf, gyda changhennau'n cyfateb yn fras i'r term dynol, o gwmpas diwrnod ôl-enedigol (P)7-10 (gweler data cymharol yn [49,54–56] fel enghreifftiau). Yn y ddafad, anifail cyffredin arall ar gyfer modelu anaf datblygiadol i'r ymennydd, mae arboreiddio dendritig o fewn y cortecs yn dechrau tua {{0}}.7–0.85 adeg beichiogrwydd (gweler y data yn [{0}}.21,23,24]).
Mae dadansoddiad o niwronau haen V yn y cortecs rhagflaenol dynol yn awgrymu bod yna gyfnod cyflym o ehangu a changhennu dendritig sy'n parhau hyd at 5 mlwydd oed [57]. Dilynir hyn wedyn gan gyfnod hir o ad-drefnu deinamig lleol o'r canghennau dendritig. Daw mwyafrif y data ynghylch y cyfnod hwn o ad-drefnu deinamig o astudiaethau cnofilod neu ddiwylliant celloedd sy'n archwilio'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n rheoleiddio'r camau hyn o arborization dendritig (a drafodir isod). Mae corff sylweddol o waith mewn sebrafish hefyd yn bodoli, gan ddefnyddio'r gallu ar gyfer delweddu treigl amser wedi'i wella'n enetig i ddad-ddewis digwyddiadau datblygiadol penodol. Er bod yr adolygiad hwn yn canolbwyntio'n bennaf ar ganfyddiadau o'r ymennydd mamalaidd, mae'r data sebrafish yn ychwanegiad pwysig i'r maes ac yn cael ei adolygu yn [58]. Mae data o ymennydd y llygoden yn dangos yn glir ffurfio canghennau cynradd erbyn P10, gydag ymhelaethu parhaus ar ganghennau eilaidd a thrydyddol tan oddeutu P40 [50]. Mae amrywiad mewn arborization dendritig rhwng rhanbarthau cortigol yn cael ei ganfod yn yr ymennydd dynol newyddenedigol, gyda'r cortecs modur cynradd yn ymddangos i ddatblygu yn gyntaf (yn seiliedig ar nodi dendritau hirach a nifer fwy o asgwrn cefn dendritig) [59]. Mae'n ymddangos bod dwysedd synaptig yn y rhanbarthau gweledol a chlywedol hefyd yn datblygu'n gymharol gynnar [60]. Yn y ddau fesur, mae'n ymddangos bod y cortecs rhagflaenol yn llusgo yn ei aeddfedrwydd, gyda changhennau dendritig llai cymhleth [52] a nifer llai o synaps mewn bywyd cynnar [60]. Mae data o'r ymennydd tsimp yn dangos patrwm tebyg o aeddfedu: mae niwronau yn y cortecs rhagflaenol yn parhau i fod yn llai cywrain tan ar ôl tocio'r glasoed, er eu bod yn y pen draw yn dangos mwy o gymhlethdod yn eu patrwm canghennog na niwronau mewn rhanbarthau cortigol eraill [53].
Mae tystiolaeth ar gyfer gwahaniaethau rhyw mewn arborization dendrit yn dechrau tyfu, o gymysgedd o astudiaethau in vivo ac in vitro. Mae'r astudiaethau hyn yn dangos cymhlethdod cynyddol amlwg o fewn arborau dendritig niwronau hippocampal mewn llygod gwrywaidd yn P28, o'u cymharu â'u cymheiriaid benywaidd [61]. Cafodd y canlyniad hwn ei ailadrodd yn y cynraddniwronaidd-glialdiwylliannau o feinwe hippocampal P0 yn yr un math o lygoden ac roedd yn ymddangos eu bod o leiaf yn rhannol ddibynnol ar estrogen [61]. Efallai y bydd y gwahaniaethau hyn wrth ffurfio arborau dendritig rhwng gwrywod a benywod yn helpu i egluro'r gwahaniaethau rhyw a gydnabyddir yn dda yng nghyflwyniad a diagnosis anhwylderau niwroddatblygiadol. Tra bod astudiaeth Keil et al. (2017) yn cysylltu'r gwahaniaethau rhyw hyn ag actifadu'r derbynnydd estrogen [61], astudiaeth gan Beyer a Karolczah (2000) ar dopaminergic midbrain llygoden cynraddniwronaidddiwylliannau yn awgrymu y gall estrogen hefyd ysgogi twf niwronau yn annibynnol ar y
derbynnydd estrogen, yn lle bod yn ddibynnol ar ffosfforyleiddiad CREB sy'n deillio o cAMP a PKA [62]. Yn ogystal, mae rhywfaint o dystiolaeth o astudiaethau llygoden i awgrymu y gall gwahaniaethau rhyw mewn datblygiad microglial (llid cynhenid ac ar ôl hynny) gyfrannu at y gwahaniaethau a arsylwyd mewnniwronaiddarborization a synaps rhif [63].
4.2. Asgwrn cefn dendritig a datblygiad synaptig
Mae pigau dendritig yn allwthiadau pilen microsgopig sy'n cynnwys y rhan postynaptig derbyniol o synapsau yn yr ymennydd [15]. Mae asgwrn cefn yn cynnwys niwrodrosglwyddyddion, niwropeptidau, derbynyddion, moleciwlau signalau, sianeli ïon, a phroteinau eraill sy'n cymryd rhan mewn trosglwyddiad synaptig. Nid oes gan dendritau newydd eu ffurfio synapsau a meingefnau. Yn ystod spinogenesis, mae allwthiadau deinamig tebyg i fysedd tenau o'r enw filopodia yn dod i'r amlwg o'r deildy dendritig. Gall y filopodia hyn ffurfio synapsau anaeddfed wrth ddod i gysylltiad ag acsonau; gall synapsau ddigwydd ar hyd y ffilopodiwm cyfan ac ar ei waelod a gall dderbyn synapsau lluosog [64]. Wrth i spinogenesis fynd yn ei flaen, mae hyd ac amlder y filopodia yn lleihau, ac mae dendritau'n dechrau cynhyrchu pigau tenau, sownd ac aeddfed siâp madarch o ffilopodia wedi'i dynnu'n ôl [65].
Mae ffurfiant asgwrn cefn dendritig ar niwronau pigog yn dilyn canghennu dendritig ar ôl oedi naturiol, gyda phigau anaeddfed i'w canfod ar niwronau yn yr hippocampws dynol erbyn 36 wythnos o beichiogrwydd, amser pan fo canghennau dendritig lluosog yn bresennol [50]. Mae ffurfiant asgwrn cefn yn debygol o ddigwydd hyd yn oed yn gynharach yn y cortecs, oherwydd gellir canfod synapsau mor gynnar â 27 wythnos oed ar ôl cenhedlu, yn amrywio o 3-10 synaps / 100 um yn dibynnu ar y rhanbarth cortigol [60]. Mae'r dwysedd synaptig yn cynyddu i uchafbwynt (~60 synapsau/100 um) tua 4 oed ac yna'n dirywio yn ystod llencyndod i ddwysedd oedolyn o tua 35 synapsau/100 um.60]. Yng nghortecs y llygoden, mae pigau yn amlwg yn bresennol mewn cyflyrau anaeddfed cyn P10 ac yn amlwg yn aeddfed erbyn P20 [54]. Gellir canfod synapsau o P5, gan gynyddu'n gyflym i nifer sefydlog fawr rhwng P10-17 [66]. Mae patrymau ffurfio synaps yn amrywio ledled yr ymennydd, gan ddechrau'n gynharach mewn haenau cortigol mewnol (V, VI) o'u cymharu â'r rhai allanol (II, III), yn dilyn datblygiad y cortecs y tu mewn i'r tu allan [60].
