Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls cliciwch yma i Rhan 1

Mae mynegiant CD30 ac OX40 yn anhepgor ar gyfer amlder cyfryngu clefydau CD4 ynghyd â chelloedd T CD90.2 CD30OX40 Dangosodd celloedd CD30OX40 ostyngiad sylweddol mewn amlhau (Ffigur 4c a q) ac actifadu (Ffigur 4r ac s). Gostyngwyd nifer y celloedd CD30OX40- CD4 plws T a ysgogwyd gyda Concanavalin A (Ffigur 6a a b) neu ffytohemagglutinin (data heb ei ddangos) 50 y cant yn gyfartal o'i gymharu â chelloedd CD4 plws T o WTmice, er na wnaeth y gwahaniaeth hwn. cyrraedd arwyddocâd ystadegol oherwydd rhai allgleifion. Roedd positifrwydd caspase3 holltedig mewn nodau lymff yn debyg mewn celloedd CD4 ynghyd â chelloedd T o WT iach a neffritig a CD30OX40~-llygod (Ffigur 6c). Roedd Ki-67 yn brin mewn llygod CD4 a T; fodd bynnag, roedd eu celloedd o WT iach a CD30OX40-r yn amlwg yn Ki{{-67} nodau lymff llygod WT nephritig (Ffigur 6d). Roedd gan nodau lymff llygod nephritig CD30OX40-/ batrwm staenio tebyg i lygod iach (Ffigur 6d). Dangosodd CD30OX40-/- llygod nephritig ganrannau is o Ki-67 amlhau ynghyd â chelloedd cof canolog, celloedd effeithydd T, a Tregs (Ffigur 6e) yn y nod lymff.

Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau

Mae triniaeth â gwrthgyrff CD30LcOX40L yn lleddfu mynegeion NTS

Gwerthuswyd potensial therapiwtig targedu CD30 ac OX40 trwy drin llygod â gwrthgyrff aCD30LxOX40L, aCD30L, neu aOX40L yn dechrau 3 diwrnod cyn sefydlu NTS. Roedd gostyngiad mewn albwminwria (Ffigur 7a), sgorau PAS, sgorau cilgant, a chastiau tiwbaidd (Ffigur 7b, c, ac e) mewn llygod a gafodd eu trin â gwrthgyrff xCD30LaOX40L o gymharu â llygod a driniwyd ag isoteip (Ffigur 7a a b). Canfuom ostyngiad sylweddol yn y sgôr thrombi intraluminal (Ffigur 7d) a sgôr anafiadau tiwbaidd acíwt (Ffigur 7f) mewn llygod a gafodd eu trin yn rhagataliol â gwrthgyrff xCD30LaOX40L o gymharu â llygod wedi'u trin ag isoteip, ond ni welwyd unrhyw effaith ar ôl blocâd unigol o'r ligandau.Arennau- bu gostyngiad sylweddol yn nifer y llygod a gafodd eu trin â gwrthgyrff aCD30LxOX40L sy'n ymdreiddio i gelloedd T CD4 ynghyd â neutrophils (Ffigur 7g, h, a j). Dim newidiadau mewn niferoedd oaren-darganfuwyd celloedd T a CD8 a CD68 ynghyd â macroffagau (Ffigur 7i a k).

Pe bai triniaeth â gwrthgyrff xCD30LxOX40L yn cael ei chychwyn 3 diwrnod ar ôl afiechyd sefydledig, roedd sgoriau albwminwria a glomerwlaidd PAS yn tueddu i ostwng, ond ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth mewn serwm BUN (Ffigur 7A-C Atodol). Yma, gostyngodd ymdreiddiad arennol CD4 ynghyd â chelloedd T a neutrophils yn sylweddol (Ffigur Atodol S7F). Nid oedd unrhyw wahaniaeth yng nghyfanswm niferoedd CD4 ynghyd â niferoedd celloedd T yng ngwaed ymylol llygod a gafodd eu trin â naill ai gwrthgorff rheoli isotype neu wrthgyrff aCD30LaOX40L (Ffigur Atodol 7G) neu yn y mynegiant o CD44 a CD62L mewn celloedd CD4 ynghyd â T mewn nodau lymff (Atodol Ffigur 6H). Hefyd, canfuwyd Tregs mewn niferoedd cymharol yn y ddau grŵp (data heb ei ddangos). Roedd marcwyr Th1, Th17, a Treg ar lefel mRNA yn debyg mewn nodau lymff llygod a gafodd eu trin â naill ai gwrthgorff rheoli isotype neu wrth-gyrff xCD30LaOX40L (Ffigur Atodol S7I). Pan gafodd celloedd splenig llygod nephritig a gafodd eu trin â gwrthgyrff aCD30LxOX40L eu hail-ysgogi ag IgG cwningen, fodd bynnag, canfuwyd cynhwysedd amlhau llawer llai o gelloedd CD4 ynghyd â T o gymharu â llygod wedi'u trin ag isoteip, heb i apoptosis gael ei effeithio (Ffigur 7). Ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau mewn titerau C3 ararensleidiau, ac ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth mewn IgG gwrth-gwningen llygoden yn y serwm llygod a gafodd eu trin â xCD30LoOX4OL gan ddechrau 3 diwrnod ar ôl sefydlu NTS o'i gymharu â llygod wedi'u trin â rheolaeth isotype (Ffigur Atodol S7D ac E).

TRAFODAETH

Yn yr astudiaeth hon, rydym yn dangos cyfraniad sylweddol o signalau cydsymbyliad trwy aelodau o'r uwch-deulu TNF CD30 ac OX40 i CD4 ynghyd â glomerwloneffritis murine cymhleth-imiwn-gymhleth sy'n ddibynnol ar gelloedd T. Rydym yn dangos bod blocâd rhagataliol o ligandau CD30 ac OX40 yn lleddfu'r afiechyd yn sylweddol trwy ysgogi goddefgarwch ymylol trwy ostyngiad amlwg mewn amlhad celloedd T CD4 ynghyd ag effeithydd a mudo cyfryngol CCR diffygiol o gelloedd Th17 i'raren.

Yn seiliedig ar wybodaeth gyfredol am gyfranogiad CD30 ac OX40 mewn awtoimiwnedd, i ba raddau y gwnaethom archwilio a yw'r derbynyddion hyn yn ymwneud â phathogenesis NTS. Mae CD30 ac OX40 yn cael eu huwchreoleiddio ar gelloedd T ar gyfarfyddiad antigen. Cynyddwyd mynegiant CD30 ac OX40, yn ogystal â CD30L ac OX40L, ar gelloedd CD4 a T yn ein model NTS, sydd hefyd wedi'i ganfod yn flaenorol mewn cleifion SLE.16-20 Cynyddodd CD30 ac OX40 yn fwyaf amlwg ar gelloedd Th17 a Tregs, tra cynyddwyd CD30L ar Tregs a dangosodd OX40L fwy o fynegiant ar y ddau. Yn ddiddorol, cafodd y ligandau CD30L ac OX40L eu isreoleiddio ar gelloedd dendritig, neutrophils, a monocytes yn ystod cwrs NTS diweddarach. Rydym yn damcaniaethu bod yr is-reoleiddio hwn yn digwydd yn wrthweithredol ar ôl actifadu hirfaith.

Canfuwyd bod CD30OX40-/llygod wedi'u hamddiffyn yn llwyr rhag y clefyd, tra bod ffenoteip NTS yn CD30~ ac OX40 yn debyg i reolaethau WT. Ni ddangosodd llygod CD30OX40-/- iach na llygod un ergyd newidiadau mewn ffenoteip leukocyte na newidiadau mewn niferoedd celloedd cymharol mewn organau lymffoid eilaidd.

Dangoswyd bod is-boblogaethau CD4 ac is-gelloedd T gwahanol, megis celloedd Th1 a Th17, yn effeithio'n ddifrifol ar NTS trwy recriwtio macroffagau a neutrophils.28,5

Ffigur 4| Mae CD30OX40-/llygod yn dangos diffyg masnachu mewn cell Thelper 17 (Th17). (n =5 llygod), roedd llygod yn destun neffritis serwm neffrotocsig a dilynwyd hyn i fyny am 4 diwrnod.(ac) Canrannau cell Thelper 1 (Th1), (df) cell helpwr T 2 (Th2),a (g -iTh17 celloedd o naill ai CD90.1 WT neu CD90.2 CD30OX40-/llygod eu gwerthuso yn (a, b, de, g, h) dueg (c, f,i) aarennau. Mynegiant derbynyddion chemokine (k) CXC chemokine (parhad)

Ffigur 5|Nid yw diffyg CD30OX40 yn effeithio ar y gwahaniaeth rhwng celloedd CD4 a T. (a) Lleiniau dotiau cynrychioliadol a (b) cyfrannau o gelloedd CD4 ynghyd â T â chell cynorthwy-ydd T ffenoteip 17 (Th17) ar ôl ysgogi celloedd CD4* T o fath gwyllt (WT) a CD30OX40 ~ 7 llygod o dan amodau polareiddio Th17 (n { {13}} llygod fesul grŵp). (c) Plotiau dotiau cynrychioliadol a (d) cyfrannau o gelloedd CD4*T gyda'r ffenoteip cell help T 1 (Th1) ar ôl ysgogi celloedd CD4 ynghyd â T o WT a CD30OX40~-llygod o dan amodau polareiddio Th1 (n {{22) }} llygod fesul grŵp). Mae'r holl ddata yn dangos cymedr ± SEM o 2 arbrawf annibynnol. Ifn, interferon; Il, interleukin.

Fe wnaethom ddangos bod amddiffyniad rhag afiechyd yn ddibynnol ar CD4 a chell T trwy ysgogi NTS mewn Rag1-/llygod wedi'u hailgyfansoddi â chelloedd CD4 a T. Roedd niferoedd cymaradwy o gelloedd CD4 plws mewn dueg o'r ddau grŵp yn gynnar ar ôl trosglwyddo celloedd T yn eithrio ailgyfansoddiad diffygiol o gelloedd CD30OX40--. Yn ystod afiechyd, gostyngwyd nifer y celloedd CD4 a T yn sylweddol mewn spleens o Rag1- llygod sy'n derbyn CD4 a chelloedd T o CD30OX40~-llygod. Dangosodd rag1-/llygod afiechyd sylweddol fwynach ar ôl 14 diwrnod wrth eu hailgyfansoddi â chelloedd CD30OX40~- CD4 plws T o gymharu â chelloedd WT CD4 a T. CD30OX40-/- Canfuwyd bod gan gelloedd CD4 plws T (sef, celloedd cof, effeithydd CD4 ynghyd â chelloedd T, a Tregs) allu ymledol llai mewn vitro ac in vivo mewn nodau lymff.

Mae ymatebion imiwn digonol ar ddod ar draws antigen yn gofyn am amlhau cyflym, gwahaniaethu, a mudo celloedd T. Mae amlhau celloedd T mewn organau lymffoid eilaidd nid yn unig yn gysylltiedig ag ymatebion a gyfeirir yn erbyn antigen, ond gallai hefyd ffafrio hunanimiwnedd pan fydd ymlediad homeostatig yn digwydd.7 Er bod nifer yaren- lleihawyd celloedd T ymdreiddio, macroffagau, a neutrophils mewn CD30OX40-/llygod sy'n destun NTS, roedd cyfanswm cellogedd mewn nodau lymff yn sefydlog. Fodd bynnag, gostyngwyd pro-liferiad celloedd T mewn nodau lymff llygod nephritig CD30OX40- i lefel llygod WT iach, gan awgrymu gostyngiad posibl mewn clonau celloedd T pathogenig tra'n gwasanaethu amodau cyflwr cyson ymlaen llaw. Felly, diffyg yn repertoire celloedd T fel achos i leihauarencafodd ymdreiddiad CD4 a chelloedd ei eithrio.

Er bod signalau trwy CD30 ac OX40 wedi'i gysylltu â gwahaniaethu celloedd T, ni wnaeth colli CD30 ac OX40 - yn ein dwylo ni - effeithio'n negyddol ar botensial celloedd CD4 ynghyd â T i wahaniaethu tuag at naill ai ffenoteip Th1 neu Th17 o dan amodau polareiddio yn vitro. Fodd bynnag,

ymddengys fod data ar rôl OX40 ar gyfer hyrwyddo Th17 yn ddeuol.38,40

Yn unol â'n data in vitro, dangosodd celloedd CD90.2 CD30OX40-- a drosglwyddwyd yn fabwysiadol ganrannau uwch o gelloedd Th1, Th2, a Th17 mewn spleens o gymharu â chelloedd CD90.1 WT. Mae'n bosibl y bydd ein canfyddiad yn cael ei esbonio gan uwchreoleiddiad cydadferol o signalau CD28 o dan yr amodau trosglwyddo in vitro anffisiolegol a mabwysiadol, lle nad yw CD30 ac OX40 ar gael ar gelloedd CD4 a mwy. Yn unol â hynny, canfuwyd celloedd CD4 a T yn mynegi CD28 mewn niferoedd sylweddol uwch mewn nodau lymff o lygod nephritig CD30OX407/- o gymharu â llygod WT. Roedd CD30OX40-/cells wedi'u cyddrosglwyddo wedi cynyddu canrannau o gelloedd Th1 a Th2 mewnarennauo'i gymharu â chelloedd WT, gan ddynwared y ffenoteip Th1 a Th2 cynyddol o gelloedd CD4 CD30OX40~ yn y ddueg. Mae'r canfyddiadau hyn yn unol â mynegiant CXCR3 cynyddol ar gelloedd CD30OX40-- yn y ddueg oherwydd gwyddys bod CXCR3 yn cyfryngu mudo Th1 i'r plentyn bach.1 Mae CCR6 yn cyfryngu mudo Th17 i'raren.2 Yma, mae'r gostyngiad sylweddol mewn mynegiant CCR6 ar CD30OX40-- cls yn arwain at lai o ymfudiad o gelloedd CD30OX 40- Th17 i'r aren ac yn olaf yn lleihau anaf i feinwe. Eto i gyd, mae angen inni gadw mewn cof bod niferoedd absoliwt o gelloedd CD4 a T sy'n ymdreiddio i mewn i'rareneu lleihau'n aruthrol pan drosglwyddwyd celloedd CD30OX40~/-, sy'n esbonio amddiffyniad y llygod hynny hyd yn oed

Ffigur 7|Mae triniaeth ragataliol â gwrthgyrff aCD30LoOX40L yn lleihau difrod histologig a mynegeion afiechyd mewn neffritis serwm neffrotocsig (NTS). Dechreuwyd triniaeth â gwrthgyrff xCD30LaOX40L 3 diwrnod cyn sefydlu NTS. (a) Gwerthuswyd Albuminuria mewn llygod a gafodd eu trin ag isoteip, aCD30LxOX40L, CD30L, neu xOX40L ar ôl 14 diwrnod o NTS (n =5 llygod fesul grŵp), (b) sgôr asid cyfnodol glomerwlaidd-Schiff (PAS), (c) ) sgôr cilgant, (d) sgôr thrombi mewnluminol capilari, (e) castiau tiwbaidd, a (dd) sgôr anafiadau tiwbaidd acíwt eu gwerthuso. Gwerthuswyd niferoedd (g,h) CD4 ynghyd â chelloedd T, (i) CD8 ynghyd â chelloedd T, (i) niwtroffiliau, a (k) CD68 ynghyd â macroffagau. () Splenocytes llygod neffritig a gafodd eu trin â gwrthgyrff aCD30L ac aOX40L (n { Cafodd {18}} llygod fesul grŵp) neu wrthgorff isotype (n =4)yn dechrau 3 diwrnod ar ôl clefyd sefydledig eu herio â lgG cwningen am 24 awr. Rhoddir canrannau o gelloedd CD4 apoptotig hwyr ynghyd â chelloedd (atodiad V propidium ïodid [PI) a chelloedd amlhau (Ki-67) CD4*. Mae data yn dangos (a,l) cymedr± SEM;(bg,ik) canolrifau wedi'u nodi gan linell lorweddol. Data yn cynrychioli 2 arbrawf annibynnol.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">aren-rhyngwladol.org.

er bod yr ychydig gelloedd ymdreiddio yn dangos ffenoteip Th1 amlwg.

Mae tregs yn cyfyngu ar NTS mewn nodau lymff draenio rhanbarthol,7,30 ond hefyd o fewn y nodau lymff sy'n draenioarenyn ystod cyfnod hir y clefyd. Mae Odobasic et al. rhagdybio bod OX40L yn gwella swyddogaeth Treg yn NTS. Mae data blaenorol, fodd bynnag, wedi dangos ymhellach, hyd yn oed yn absenoldeb Tregs, bod diddymu signalau CD30 ac OX40 ar y cyd wedi arbed llygod rhag clefyd awtoimiwn angheuol. Yn ein dwylo ni, ni chanfuwyd unrhyw newidiadau yng nghanrannau Tregs mewn llygod nephritig CD30OX40 o gymharu â llygod WT, ond roedd celloedd effeithydd a chof T, yn ogystal â Tregs, yn amlhau llai mewn llygod CD30OX40--. Felly, mae'n ymddangos bod goddefgarwch ymylol, a achosir gan rwystro signalau CD30 ac OX40, yn cael ei achosi gan rwystro clonau effaith celloedd T pathogenig yn hytrach na chynyddu niferoedd Treg. Eto i gyd, mae angen arbrofion pellach i archwilio a yw swyddogaeth Treg yn cael ei ddylanwadu yn ein lleoliad.

Dangosodd cymhwysiad cyfun rhagataliol o xCD30L a xOX40L blocio gwrthgyrff mewn llygod â NTS fod rhwystredigaeth llwybr symbylol CD30 ac OX40 yn lleihau ysgarthiad albwmin arennol ac, yn bwysicaf oll, mynegeion histopathologig yn ogystal ag ymdreiddiad celloedd CD4 ynghyd â chelloedd T a neutrophils i mewn i'raren. Pan ddechreuwyd blocâd gwrthgyrff cyfun 3 diwrnod ar ôl i'r afiechyd ddechrau, gostyngwyd mynegeion clefydau hefyd, er nad oedd yr effeithiau mor amlwg. Nid oedd cyfanswm celloedd CD4blood a nodau lymff T yn wahanol mewn niferoedd, ac roedd cyfrannau celloedd effaithydd T, celloedd T cof canolog, celloedd T cof yr effeithydd, a chelloedd T naïf yn gymaradwy rhwng llygod wedi'u trin a llygod heb eu trin. Mae hyn yn bwysig ar gyfer cais clinigol posibl yn y dyfodol oherwydd mae'n dangos nad yw ymateb imiwn systemig yn cael ei newid. Felly, mae'r gwarchae cydsymbyliad yn opsiwn therapiwtig deniadol mewn clefydau awtoimiwnedd cell-T. Mae gan y dull therapiwtig hwn y fantais o rwystro ehangu a mudo celloedd T sy'n benodol i antigen yn ddetholus, a thrwy hynny arwain at oddefgarwch yn erbyn antigenau tramor a hunan-antigenau. 4-45"

Ni ddangosodd rhwystriad ar wahân o naill ai CD30L neu OX40L gan ddefnyddio gwrthgyrff yn rhagataliol mewn meic nephritig welliant sylweddol, fel y gwelir gyda gwarchae dwbl o CD30L ac OX40L. O ran rôl OX40, darganfuwyd canlyniadau dargyfeiriol mewn modelau arbrofol o neffritis. Er yn unol â'n canfyddiadau, gwaethygodd gwrthgyrff monoclonaidd agonistaidd OX40 afiechyd arennol mewn model llygoden o SLE," adroddwyd yn ddiweddar am effaith amddiffynnol o OX40L mewn glomerwloneffritis cilgantaidd. Er hynny, gallai gosodiad arbrofol a dewis modelau, fel y gwesteiwr antiserum, amseriad, a faint o ddefnydd gwrthgyrff, gyfrannu at ganlyniadau gwahanol.

Mae'r astudiaeth hon yn cynnig potensial blocâd cyfun o'r llwybrau symbylol CD30 ac OX40 fel strategaeth therapiwtig newydd i gyflawni goddefgarwch ymylol mewn awtoimiwnedd trwy leihau gorlenwi pathogenig mewn organau lymffoid eilaidd a mudo celloedd Th17 sy'n hyrwyddo clefydau. Yn ogystal, mae'n debygol y byddai blocâd cyfunol CD30 ac OX40 yn arwain at lai o heintiau sy'n bygwth bywyd na therapïau gwrthimiwnedd traddodiadol.

DATGUDDIAD

Ni ddatganodd yr holl awduron unrhyw fuddiannau cystadleuol.

DIOLCHIADAU

Cefnogwyd y gwaith hwn gan Gronfeydd Gwyddoniaeth Awstria i PE (P27537-B26) a Banc Cenedlaethol Awstria OeNB (rhif 17212 i KE) yn ogystal â rhaglenni PhD MOL MED a MOLIN (W1241) Prifysgol Feddygol Graz, a gefnogir gan Gronfeydd Gwyddoniaeth Awstria. Ariennir KS gan grant ymchwil a gychwynnir gan ymchwilydd gan Baxter. Crëwyd crynodeb gweledol gyda BioRender.com.

CYFRANIADAU AWDUR

Dyluniodd KA, AHK, PE, ARR, ALl, HY, JPL, a KE yr astudiaeth; Perfformiodd KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS, a KE arbrofion; Dadansoddodd KA, AHK, DJC, a KE y data; Gwnaeth KA y ffigurau; Drafftiodd KA a KE yr erthygl a'i diwygio; cymeradwyodd pob awdur fersiwn derfynol yr erthygl.

DEUNYDD ATODOL Ffeil Atodol (PDF)

Ffigur S1.Expression o CD30, CD30L, OX40, ac OX40L yn ddueg, nod lymff, aarennau.

Ffigur S2. Ffnoteip leukocyte o CD iach30-/-, OX40-/, a CD30OX40-/-

Ffigur S3. Tregs yn nodau lymff WT a CD30OX40-/llygod. Ffigur S4. Purdeb celloedd CD4 a T ynysig.

Ffigur S5.Rag1-mae llygod yn cael eu hailgyfansoddi'n effeithlon gyda CD4 a Tcells o WT a CD30OX40-/- llygod.

Ffigur S6.Strategaethau gatio ar gyfer cytometreg llif Th1 a Th17, Ffigur S7. Mae triniaeth yn dechrau gyda gwrthgyrff xCD30LxOX40L ar ôl i glefyd sefydledig leddfu ymdreiddiad celloedd arennol yn NTS. Dulliau Atodol.

CYFEIRIADAU

1. Chen L Hedfan DB. Mecanweithiau moleciwlaidd cyd-ysgogiad ac ataliad celloedd T. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Costimulation blockade in autoimmunity and transplantation: the CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, et al. TNF superfamily mewn clefyd llidiol: cyfieithu mewnwelediadau sylfaenol.Trends Immunol. 2012; 33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY, et al. Synergedd hanfodol signalau CD30 ac OX40 mewn cartrefostasis celloedd T CD4 ac imiwnedd Th1 i Salmonela. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM, et al. Mae diffyg ymatebion gwrthgyrff cof gan lygod sy'n ddiffygiol mewn signalau OX40 a CD30 oherwydd diffyg cof celloedd CD4 T. J Immunol. 2005; 174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M, et al. Mae diddymu signalau CD30 ac OX40 yn atal clefyd hunanimiwn mewn llygod diffygiol FoxP. J Exp Med. 2011; 208:1579-1584.

7. Z.Croft M.Rôl aelodau o'r uwch-deulu TNE mewn gweithrediad celloedd T ac afiechydon. Nat Parch Immunol. 2009; 9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. Mae CD30 yn actifadu'r llwybrau NF-kappaB canonaidd ac amgen mewn celloedd lymffoma celloedd mawr anaplastig. J Biol Chem. 2007; 282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, et al. Rolau hanfodol rhyngweithiadau CD30/CD3OL mewn diabetes awtoimiwn murine. Cin Exp Immunol. 2003; 133:318-325.

10. Haul X, Yamada H, Shibata K, et al. Mae ligand CD30 yn darged ar gyfer therapi biolegol newydd yn erbyn colitis sy'n gysylltiedig ag ymatebion Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Haul X, Oyamada A, et al.Gofyniad mynegiant CD30 ar gelloedd CD4 T yn pathogenesis enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, et al. Mae actifadu OX40 yn ymestyn ac yn gwaethygu uveitis arbrofol awtoimiwn. Buddsoddi Offthalmol Vs Sci. 2011; 52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM, et al. Moleciwl symbylol OX40Lis hanfodol ar gyfer ymatebion Th1 a Th2 mewn llid alergaidd. Eur J Immunol. 2002; 32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. Atal arthritis awtoimiwn mewn llygod diffygiol rhwng lewcinau lle mae amhariad ar actifadu celloedd T oherwydd lefelau isel o fynegiant ligand CD40 a OX40 ar gelloedd T. Arthritis Rheum. 2002; 46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. Mae ligand OX40 yn ataliol yn ystod cyfnod effeithydd glomerwloneffritis cilgantaidd. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2019; 34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Mae lefelau cylchredeg toddadwy CD30, marciwr celloedd sy'n cynhyrchu cytocinau math Th2-, yn cynyddu mewn cleifion â lupus erythematosus systemig ac yn cydberthyn â gweithgaredd afiechyd. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, et al. Mae mynegiant cynyddol o ganglioside GM1 mewn celloedd CD4 ynghyd â T ymylol yn cyfateb i ffurf hydawdd o CD30 mewn cleifion lupus erythematosus systemig. J Biotechnoleg Biomed.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, et al. Mae amryffurfedd yn y genyn uwch-deulu TNF TNFSF4 yn rhoi tueddiad i lupus erythematosus systemig. Nat Genet. 2008; 40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, et al. Mynegiant cynyddol o farcwyr cydysgogol CD134 a CD80 ar interleukin-17 cynhyrchu celloedd T mewn cleifion â lupus erythematosus systemig. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. Lleoli glomerwlaidd cryf a dethol o ligand CD134 a derbynnydd TNF-1 mewn neffritis lupws ymledol. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Trin glomerulonephritis: A fydd gennym ni byth opsiynau heblaw steroidau a sytotocsigau?ArennauCyf.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Cymhlethdodau gwrthimiwnedd mewn clefyd glomerwlaidd, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. Cyfraniadau egni celloedd T i oddefgarwch cell T ymylol. Imiwnoleg.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Rhwystr cyd-symbyliad cell-T i mewnarentrawsblannu: yn ôl i'r fainc.ArennauCyflenwad Int.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. blocâd OX40L ac ymatebion llwybr anadlu a achosir gan alergenau mewn pynciau ag asthma ysgafn. Alergedd Clin Exp.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Mae rhwystriad ligand cydamserol OX40, a CD30 yn diddymu'r awtomiwnedd a yrrir gan CD sy'n gysylltiedig â gwarchae CTLA4 a PD1 tra'n cadw imiwnedd tiwmor gwrth-CD8 rhagorol. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. Mae diffyg CCR7 yn gwaethygu anafiadau mewn neffritis acíwt oherwydd lleoleiddio celloedd T rheoleiddiol yn afreolus.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Cwrtiaid C, Panzer U, Anders HJ, et al. Mae'r system imiwnedd aarenclefyd: cysyniadau sylfaenol a goblygiadau clinigol. Nat Parch Immunol. 2013; 13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, et al. Mae diffyg P-selectin yn gwaethygu glomerulonephritis arbrofol: rôl amddiffynnol ar gyfer P-selectin endothelaidd mewn llid. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Mae Wolf D, Hochegger K, Wolf AC, et al.CD4 a CD25 a chelloedd T rheoleiddiol yn atal glomerwloneffritis pilen islawr gwrth-glomerwlaidd arbrofol mewn llygod.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Cegin AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al.Plasminogen a

mae actifyddion plasminogen yn amddiffyn rhag anaf arennol mewn glomerulonephritis cilgantaidd. J Exp Med. 1997; 185:963-968.