Rhan 2| Mae Amrywiad Genetig yn Goblygu Angiopoietin Plasma-2 yn natblygiad Is-ffenoteipiau Anafiadau Acíwt i'r Arennau
Mar 03, 2022
Am ragor o wybodaeth cysylltwch â emily.li@wecistanche.com
Gall cistanche wella gweithrediad yr arennau
Trafodaeth
Mae'r gwaith o chwilio am enynnau tueddiad yn AKI wedi'i rwystro gan heterogeneity o fewn ffenoteip clefyd clinigol. DefnyddioAKIis-ffenoteipiau, rydym wedi darganfod bod amrywiad genetig ger y genyn ANGPT2, rs2920656, yn amddiffyn rhag datblygiad AKI-SP2. Mae dadansoddiad o gasgliadau achosol yn awgrymu bod crynodiadau plasma ANG-2 wedi cyfryngu 41.5 y cant o'r cysylltiad genetig rhwng rs2920656 aAKI-SP2risg mewn pynciau o dras Ewropeaidd. Ymhellach, dangosodd arbrofion in-vitro y gall yr alel bach o rs2920656 arwain at ryddhau llai o brotein ANG-2 erbyncelloedd endothelaidd yr arennau dynol. Yn ogystal, mae plasma ANG-2 yn cael ei glirio cyn lleied â phosibl mewn gwirionedd, sy'n awgrymu bod crynodiadau ANG ANG-2 plasma uchel yn annhebygol o ddeillio oarenanaf. At ei gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn darparu.
tystiolaeth bod plasma ANG-2 yn chwarae rhan fecanistig yn ymateb y gwesteiwr i salwch critigol sy'n arwain at AKI-SP2. Gall ymdrechion i dargedu echel Ang-Tie2 gyfyngu ar ddifrifoldeb AKI ac arwain at ganlyniadau clinigol gwael [35]. Mae'r genyn ANPT2 100 y cant wedi'i nythu o fewn y genyn microcephalin (MCPH1). Mae mwtaniadau yn y genyn MCPH1 wedi'u cysylltu â chlefydau niwrogenesis a charsinoma celloedd arennol [36]. Rydym wedi dangos bod rs2920656 yn amrywiad intronic yn MCPH1 sy'n rheoleiddio crynodiadau ANG-2 plasma. Mae astudiaethau blaenorol wedi nodi amrywiadau genetig yn MCPH1 [37] ac ANGPT2 [38] sy'n gysylltiedig â chrynodiadau ANG-2. Mae hefyd yn bosibl bod rs2920656 yn dylanwadu ar fynegiant MCPH1. Fodd bynnag, hyd y gwyddom, nid oes unrhyw rôl i MCPH1 mewn acíwt neu gronigclefyd yr arennauneu anaf fasgwlaidd wedi'i ddisgrifio. Mewn cyferbyniad, mae astudiaethau cyn-glinigol a chlinigol lluosog wedi dangos rôl bwysig ANG plasma-2 yn natblygiad AKI [16, 39, 40].
Mae adroddiadau lluosog wedi cysylltu biofarcwyr plasma o swyddogaeth endothelaidd yn pathoffisioleg AKI [39, 41, 42]. Mae ANG-1 a -2 yn ffactorau twf endothelaidd fasgwlaidd sy'n rhwymo'r derbynnydd tyrosine kinase endothelaidd (Clymu-2) ond sydd â gweithgareddau sy'n dibynnu ar gyd-destun [43]. Mae ANG-1 yn cael ei ryddhau gan bericytes a phlatennau ac mae'n gweithio ar gyfer y derbynnydd Clymu-2. Mae ANG-1 yn amddiffynnol trwy sefydlogi'r endotheliwm ac atal gollyngiadau capilari microcirculatory, un o nodweddion AKI [44]. Mewn cyferbyniad, mae ANG-2 fel arfer yn gweithredu fel antagonist i'r derbynnydd Clymu ac yn hyrwyddo athreiddedd endothelaidd [45] a llid [46, 47]. Mae'r genyn ANGPT2 yn amgodio ar gyfer cylchredeg ANG-2, sy'n cael ei ryddhau o gelloedd endothelaidd yn ystod ysgogiad llidiol. Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos bod ataliad o rwymo ANG, ychwanegu at grynodiadau ANG{-1 [41, 44], neu actifadu Tei-2 [46] yn lleihau gollyngiad endothelaidd ac yn amddiffyn rhag AKI. Gyda'i gilydd mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu rôl fecanistig yr echel ANG-Tie2 yn AKI. Yma rydym yn dangos rheoleiddio genomig o plasma ANG-2 fel darn arall sy'n cefnogi rôl achosol ANG-2 yn natblygiad ffurf ddifrifol o AKI, AKI-SP2.
Mae'r cysylltiad cryf rhwng plasma ANG-2 a datblygiad AKI-SP2 yn codi'r cwestiwn a yw ANG-2 yn debyg i creatinin: wedi'i hidlo gan yarena dim ond adlewyrchiadau o hidliad arennol gostyngol yw lefelau uwch. Er mwyn dangos nad yw crynodiadau plasma o ANG-2 yn arwydd yn unig ond yn achosol yn natblygiad AKI difrifol, rydym yn darparu dwy linell o dystiolaeth. Yn gyntaf, gan ddefnyddio dadansoddiad casgliad achosol genetig, rydym wedi dangos bod amrywiad genetig ger y genyn ANGPT2 yn gysylltiedig â chrynodiadau plasma ANG-2 a datblygiad AKI-SP2. Yn ail, yn wahanol i creatinin (113 Da), mae ANG-2 (57,000 Da) yn foleciwl mawr sy'n annhebygol o gael ei hidlo'n rheolaidd yn y glomerwlws. Mewn poblogaeth ddifrifol wael, rydym wedi dangos cyn lleied â phosibl o gliriad arennol o ANG-2. Felly, mae drychiadau mewn crynodiadau plasma ANG-2 yn annhebygol o fod oherwydd gwahaniaethau yn yr hidliad arennol ac, yn lle hynny, gallant fod yn gysylltiedig â phathoffisioleg AKI mewn cleifion difrifol wael.
Mae'n bwysig nodi bod amrywiadau genetig unigol yn debygol o gael effeithiau cyffredinol bach ar ddatblygiad afiechyd oherwydd bod AKI yn debygol o fod yn glefyd polygenig. Cryfder y dadansoddiad hwn yw nodi amrywiad genetig sy'n cefnogi ANG{{{{0}} fel achosol yn natblygiad AKI. Mae hyd yn oed amrywiadau â meintiau effaith cymedrol yn darparu cyfleoedd ar gyfer ymchwilio i lwybrau achosol newydd posibl gan ddefnyddio dadansoddiad meddyginiaeth enetig. Er enghraifft, mae clefyd cardiofasgwlaidd, yn debyg i AKI, yn nodwedd amlgenig gyda llawer o amrywiadau genetig pob un yn esbonio cyfran fach o'r risg. Serch hynny, roedd tri PCE a esboniodd 0.4 i 2 y cant yn unig o'r amrywiad mewn lefelau protein c-adweithiol yn caniatáu'r penderfyniad nad oedd protein c-adweithiol yn achosol yn natblygiad clefyd fasgwlaidd isgemig [48], a chadarnhawyd y canfyddiadau hyn mewn astudiaethau dilynol [49].
Mae gan ein gwaith nifer o gryfderau. Yn gyntaf, fe wnaethom ddefnyddio is-ffenoteipiau AKI i drosoli cywirdeb yn y diffiniad ffenoteip ac i wneud y mwyaf o faint sampl i ddarganfod amrywiadau genetig. Yn ail, mae dadansoddiad o gasgliadau achosol yn awgrymu bod lefelau ANG plasma yn esbonio 41.5 y cant o'r risg sy'n gysylltiedig â datblygu AKI-SP2. Mae hyn yn darparu tystiolaeth glinigol, i adeiladu ar waith o astudiaethau anifeiliaid, y gallai modiwleiddio crynodiadau plasma ANG-2 wella canlyniadau mewn AKI critigol sy'n gysylltiedig â salwch. Yn drydydd, i roi cyfrif am ddryswch gweddilliol posibl ac i gysylltu cynhyrchiad Ang-2 yn benodol âarencelloedd endothelaidd, cwblhawyd arbrofion in-vitro gan ddefnyddio HKMECs. Yn bedwerydd, gan ddefnyddio carfan ICU unigryw gyda samplau casglu wrin wedi'u hamseru a chyn ac ar ôl samplau plasma, roeddem yn gallu dangos mai ychydig iawn o ANG-2 plasma sy'n cael ei hidlo gan yaren. Felly, mae cysylltiad cryf ANG-2 âarennau-benodolnid yw canlyniadau'n debygol o gael eu drysu gan faterion sy'n ymwneud ag achosion gwrthdro.
Mae gan ein hastudiaeth gyfyngiadau. Roedd maint ein sampl yn gymharol fach. Fodd bynnag, roedd ein nodwedd feintiol wedi'i diffinio'n dda (AKI-SP2) yn ein galluogi i nodi cysylltiad genetig â'r nifer gyfyngedig o gleifion difrifol wael ag AKI. Yn ail, roedd dadansoddiadau wedi'u cyfyngu i gleifion o dras Ewropeaidd er mwyn lleihau cymysgedd genetig, mwyhau pŵer, ac oherwydd gwahaniaethau mewn amlder alelig ymhlith cefndiroedd ethnig. Mae angen gwaith yn y dyfodol i astudio poblogaethau ethnig amgen i benderfynu a yw amrywiad genomig tebyg yn dylanwadu ar grynodiadau ANG-2 plasma. Yn drydydd, er bod tueddiad mewn mesuriadau ANG-2 is mewn PTECs gyda'r alel bach, nid oedd y canlyniadau'n arwyddocaol yn ystadegol. Fodd bynnag, mae'r samplau dynol yn anodd eu cael, a hyd yn oed gyda maint sampl bach gwelsom gyfeiriad cyson. Yn bedwerydd, oherwydd natur unigryw'r set ddata hon, nid oeddem yn gallu dod o hyd i boblogaeth debyg o gleifion i ailadrodd ein canfyddiadau. Roedd ein set ddata yn cynnwys cleifion â ffenoteip dda ag AKI, gyda data genomig, plasma a chanlyniadau clinigol. Fodd bynnag, o fewn y pedair poblogaeth unigol a gynhwyswyd yn iSPAAR roedd cyfeiriad cyson mewn grym rhwng rs2920656 a datblygiad AKI-SP2. Mae angen gwaith yn y dyfodol i ddeall dylanwad rs2920656 ar ddatblygiad is-ffenoteip a chanlyniadau clinigol penodol i AKI.
Casgliad
I grynhoi, fe wnaethom nodi amrywiad genetig ger y genyn ANGPT2 sy'n gysylltiedig â chrynodiadau ANG-2 plasma a datblygiad AKI-SP2 ymhlith poblogaeth ddifrifol wael. Gwnaethom hefyd brofi'r cysylltiad hwn trwy astudiaethau a gwblhawyd mewn HKMECs. Mae ein canfyddiadau'n awgrymu bod plasma ANG-2 yn chwarae rhan achosol yn natblygiad AKI-SP2 ac yn credu y gallai ymdrechion i dargedu echel Ang-Tie2 atal datblygiad canlyniadau clinigol gwael.
Cyfeiriadau
1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson YH. Methiant arennol yn yr ICU: cymhariaeth o effaith methiant arennol acíwt a chlefyd arennol cyfnod olaf ar ganlyniadau ICU.ArennauInt. 2002; 62: 986-96.
2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA, et al. Aciwtarenmae anaf yn cynyddu'r risg o ESRD ymhlith yr henoed. J Am Soc Nephrol JASN. 2009; 20:223-8.
3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Risg hirdymor o farwolaeth a chanlyniadau andwyol eraill ar ôl acíwtarenanaf: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Am J Arennau Dis Off J NatlArennauWedi dod o hyd. 2009; 53:961–73.
4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Aciwtarenanaf a chronigarenclefyd fel syndromau rhyng-gysylltiedig. N Engl J Med. 2014; 371:58-66.
5. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute BG, et al. Astudiaeth cymdeithas genom gyfan o anaf acíwt i'r arennau ar ôl llawdriniaeth impiad dargyfeiriol coronaidd yn nodi loci tueddiad. Arennau Int. 2015; 88:823-32.
6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE, et al. Astudiaeth cysylltiad genom-eang i nodi polymorphisms un-niwcleotid ar gyfer anaf acíwt i'r arennau. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 195: 482-90.
7. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Anaf acíwt i'r arennau: problem diffinio. Lancet Lond Engl. 2017; 389:779–81.
8. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH. Tuedd oherwydd camddosbarthiad wrth amcangyfrif risg cymharol. Am J Epidemiol. 1977;105:488–95.
9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, et al. Heterogeneity genetig o ffenoteipiau asthma a nodwyd gan ddull clystyru. Eur Respir J. 2014;43:439–52.
10. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Nodi is-ffenoteipiau anafiadau acíwt i'r arennau gyda gwahanol lofnodion moleciwlaidd ac ymateb i therapi vasopressin. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 199:863–72.
11. Russell JA, Walley KR, Canwr J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Trwyth Vasopressin yn erbyn norepinephrine mewn cleifion â sioc septig. N Engl J Med. 2008; 358:877–87.
12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, Cunningham PN. Mae TNF yn achosi llid sy'n ddibynnol ar caspase mewn celloedd endothelaidd arennol trwy fecanwaith cadwyn golau rho- a myosin sy'n ddibynnol ar kinase. Am J Physol Arennol Physiol. 2009; 297:F316–26.
13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. Mae difrod wedi'i gyfryngu gan TNF i'r endotheliwm glomerwlaidd yn benderfynydd pwysig o anaf acíwt i'r arennau mewn sepsis. Arennau Int. 2014; 85:72–81.
14. Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ. Mae methiant arennol acíwt mewn Endotoxemia yn cael ei achosi gan TNF yn gweithredu'n uniongyrchol ar Dderbynnydd TNF-1 yn yr aren. J Immunol. 2002; 168: 5817-23.
15. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Parc I, et al. Lleddfu sepsis trwy amddiffyniad fasgwlaidd a achosir gan actifadu TIE2. Sci Transl Med. 2016; 8:335r55.
16. Parikh SM. Yr Echel signalau Angiopoietin-Tie2 mewn llid systemig. J Am Soc Nephrol JASN. 2017; 28: 1973-82.
17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, et al. Mae amrywiad genetig missense yn LRRC16A/CARMIL1 yn gwella goroesiad syndrom trallod anadlol acíwt trwy wanhau dirywiad cyfrif platennau. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 1353-61.
18. Trinder M, Genga KR, Kong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, et al. Mae protein trosglwyddo colesteryl Ester yn dylanwadu ar lefelau lipoprotein dwysedd uchel a goroesiad yn Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199: 854-62.
19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakshappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,
et al. Plasma angiopoietin-2 fel marciwr achosol posibl mewn datblygiad ARDS sy'n gysylltiedig â sepsis: tystiolaeth o hap-ddadansoddi Mendelaidd a dadansoddiad cyfryngu. Gofal Dwys Med. 2018; 44: 1849-58.
20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,
Christie JD, et al. Isffenoteipiau anaf i'r arennau acíwt yn seiliedig ar
Mae llwybr creatinin yn nodi cleifion sydd mewn mwy o berygl o farwolaeth. Crit Care Lond Engl. 2016; 20: 372.
21. Rhwydwaith Treialon Clinigol Syndrom Trallod Anadlol Acíwt Sefydliad Cenedlaethol y Galon, yr Ysgyfaint a'r Gwaed (ARDS), Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, et al. Treial clinigol ar hap, a reolir gan placebo, o aerosolized2-agonist ar gyfer trin anaf acíwt i'r ysgyfaint. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184:561–8.
22. Rhwydwaith Treialon Clinigol Syndrom Trallod Anadlol Acíwt Sefydliad Cenedlaethol y Galon, yr Ysgyfaint a'r Gwaed (Ards), Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, et al. rhydweli pwlmonaidd yn erbyn cathetr gwythiennol canolog i arwain triniaeth anaf acíwt i'r ysgyfaint. N Eng J Med 2006; 354: 2213–2224.
23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, et al. Asid brasterog omega-3 enteral, asid gama-linolenig, ac ychwanegiad gwrthocsidiol mewn anaf acíwt i'r ysgyfaint. JAMA. 2011; 306: 1574-81.
24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. Amryffurfedd yn y genyn lectin sy'n rhwymo'r mannose a'r syndrom trallod anadlol acíwt. Crit Gofal Med. 2007; 35:48-56.
25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, et al. Gwerth rhagfynegol a pathogenetig biomarcwyr plasma ar gyfer anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion ag anaf acíwt i'r ysgyfaint. Crit Gofal Med. 2007; 35: 2755-61.
26. Liu KL, Lee KT, Chang CH, Chen YC, Lin SM, Chu PH. Mae thrombomodulin plasma uchel ac angiopoietin-2 yn rhagweld datblygiad anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion â cnawdnychiant myocardaidd acíwt. Crit Care Lond Engl. 2014;18:R100.
27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, et al. Mae surrogates a ddefnyddir yn gyffredin ar gyfer swyddogaeth arennol sylfaenol yn effeithio ar ddosbarthiad a phrognosis anaf acíwt i'r arennau. Arennau Int. 2010; 77:536–42.
28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Dull priodoli genoteip hyblyg a chywir ar gyfer y genhedlaeth nesaf o astudiaethau cysylltiad genom-eang. PLoS Genet. 2009;5:e1000529.
29. Marchini J, Howie B. priodoli genoteip ar gyfer astudiaethau cysylltiad genom-eang. Nat Parch Genet. 2010; 11:499–511.
30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, et al. Addaswyr a dadansoddiadau is-deip-benodol mewn astudiaethau cysylltiad genom cyfan: fframwaith tebygolrwydd. Hum Hered. 2011; 72:10-20.
31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. Cysylltiadau rhwng polymorphisms niwcleotid sengl yn y llwybr FAS ac anaf acíwt i'r arennau. Crit Care Lond Engl. 2015; 19:368.
32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT, et al. Cyfryngu effeithiau ffactorau risg cardiofasgwlaidd trwy glefyd fasgwlaidd isglinigol: yr astudiaeth aml-ethnig o atherosglerosis. Arterioscler Thromb Fasc Biol. 2014; 34: 1778-83.
33. Kosuke Imai, Luke Keele, Teppei Yamamoto. Adnabod, Casgliad, a Dadansoddi Sensitifrwydd ar gyfer Effeithiau Cyfryngu Achosol. JSTOR. 2010; 25:51-71.
34. Skol AD, Scott LJ, Abcasis GR, Boehnke M. Mae cyd-ddadansoddi yn fwy effeithlon na dadansoddiad ar sail atgynhyrchu ar gyfer astudiaethau dau gam o gymdeithasau genom-eang. Nat Genet. 2006; 38:209–13.
35. Higgins SJ, Purcell LA, Arian KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, et al. Mae dadreoleiddio angiopoietin-1 yn chwarae rhan fecanistig yn pathogenesis malaria yr ymennydd. Sci Transl Med. 2016; 8:358r128.
36. Pulfiaid JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: ffenestr i ddatblygiad yr ymennydd ac esblygiad. Neurosci Celloedd Blaen. 2015 [dyfynnwyd 2019 Mawrth 19];9.
37. Lieb W, Chen MH, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE, et al. Astudiaeth cysylltiad genom-eang ar gyfer ffactorau twf endothelaidd. Genet Cardiofasg Circ. 2015; 8:389–97.
38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, et al. Mae amrywiad genetig ANGPT2 yn gysylltiedig ag anaf acíwt i'r ysgyfaint sy'n gysylltiedig â thrawma a chymhareb isoform angiopoietin plasma wedi'i newid. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 1344-53.
39. Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Mae dysbalance yn gysylltiedig ag anaf acíwt i'r arennau ar ôl llawdriniaeth gardiaidd gyda chymorth ffordd osgoi cardio-pwlmonaidd. PLoS Un. 2015;10:e0136205.
40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. Cymdeithas marcwyr dadreoleiddio endothelaidd Ang1 ac Ang2 ag anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion difrifol wael. Crit Care Lond Engl. 2016; 20:207.
41. David S, Park JK, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, et al. Mae gweinyddu acíwt o Angiopoietin ailgyfunol-1 yn lleddfu syndromau camweithrediad aml-organ ac yn gwella goroesiad mewn madredd murine. Cytocin. 2011; 55:251–9.
42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D, et al. Angiopoietin-2 mewn cleifion sydd angen therapi amnewid arennol yn yr ICU: mewn perthynas ag anaf acíwt i'r arennau, syndrom camweithrediad organau lluosog, a chanlyniad. Gofal Dwys Med. 2010; 36:462-70.
43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Mae Angiopoietin 2 yn weithydd/gwrthwynebydd rhannol o signalau Tie2 yn yr endotheliwm. Mol Cell Biol. 2009; 29:2011–22.
44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, et al. Mae COMP-angiopoietin- 1 yn lleihau anafiadau acíwt i'r arennau a achosir gan lipopolysaccharid. Arennau Int. 2009; 76: 1180-91.
45. Felcht M, Lwc R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, et al. Mae angiopoietin- 2 yn rheoleiddio angiogenesis yn wahanol trwy TIE2 a signalau integrin. J Clin Buddsoddi. 2012; 122: 1991-2005.
46. Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, et al. Mae angiopoietin-2 yn sensiteiddio celloedd endothelaidd i TNF-alpha ac mae ganddo rôl hanfodol wrth ysgogi llid. Nat Med. 2006; 12:235–9.
47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA, et al. Mae Tie2 yn amddiffyn y fasgwlaidd rhag ffurfio thrombws mewn llid systemig. J Clin Buddsoddi. 2018; 128: 1471-84.
48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Protein C-adweithiol uchel yn enetig a chlefyd fasgwlaidd isgemig. N Engl J Med. 2008; 359: 1897-908.
Cydweithrediad Ffactorau Risg sy'n Dod i'r Amlwg; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. Crynodiad protein C-adweithiol a risg o glefyd coronaidd y galon, strôc, a marwolaethau: meta-ddadansoddiad cyfranogwr unigol. Lancet. 2010; 375(9709):132-40
