Rhan 3: Mae Calpastatin yn Atal Anafiadau Podocyt Angiotensin Aml-gyfryngol Trwy Gynnal Awtoffagi

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls cliciwch yma i Rhan 2

cistancheyn gallu trinmethiant arennol acíwt

Ffigur 8| Mae gorfynegiant calpastatin yn atal angiotensin Il (Angel) ynghyd â diet â llawer o halen (HSD) rhag dadreoleiddio awtoffagi mewn podocytau. (a,b)Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant llygod P62 (gwyrdd) a Podocalyxin (PODXL; coch) mewn glomeruli o brotein fflwroleuol gwyrdd (GFP)-LC3 a CST'9 (calpastatin trawsgenig) GFP-LC3 ar ôl 6 wythnos o Angel ynghyd â HSD. Mae is-rannau ffigur gyda'r cysefin yn dangos chwyddhad uwch. Cafodd niwclei eu staenio â Hoechst (glas).Barrau=50 um. (c,d) Meintioli arwynebedd P62 ac arwynebedd fesul adran glomerwlaidd.n=9 llygod math gwyllt (WT) ac n=7 CST'9 llygod yn (c), ac n=16 Llygod GFP-LC3 a llygod n=16 CST'9 GFP-LC3 yn (d). Cyflwynir gwerthoedd fel plotiau unigol a chymedr ± SEM. Prawf Mann-Whitney:**P=0.0033 yn (c),**P=0.0011 yn (d),(e,f) Cynrychiolydd

delweddau immunofluorescence o fynegiant GFP(gwyrdd) a P62 (coch) mewn glomeruli o lygod GFP-LC3 a CST'9GFP-LC3 ar ôl 6 wythnos o Angel ynghyd â HSD. Mae is-rannau ffigur gyda'r cysefin yn dangos chwyddhad uwch. Mae'r pennau saethau'n nodi GFP ynghyd â P62 ynghyd â autophagosomau. (g)Meintoli nifer yr LC3 plws P62 plws dotiau fesul podocyt.n =11 llygod GFP-LC3 ac n =16 llygod CST19 GFP-LC3, Cyflwynir gwerthoedd fel lleiniau unigol a chymedr ± SEM. Prawf-t heb ei baru gyda SD cyfartal: P=0.1014. I wneud y gorau o'r ddelwedd hon, gweler y fersiwn ar-lein o'r erthygl hon yn www. org arennau-ryngwladol.

Cadarnhaodd effaith ongl ar anaf podocyte a thargedu genynnau podocyt-benodol o AT1 fod actifadu derbynyddion AT1 yn y glomerwlws mewn neffritis lupws arbrofol yn ddigon i gyflymu anaf i'r arennau yn absenoldeb pwysedd gwaed uchel. Gallai dadreoleiddio awtoffagi ar sail Calpain yn ein model fod yn gysylltiedig â signalau AnglI-AT1 uniongyrchol ar bodosytau neu i fod o ganlyniad i orbwysedd. Efallai y byddwn yn rhoi ateb cynnar i'r cwestiwn hwn. Yn wir, yn y model DOCA-halen, canfuom hefyd groniad P62 mewn podocytes o lygod gorbwysedd (Ffigur Atodol S3). Mae hyn yn awgrymu bod rhwystr awtophagi yn digwydd mewn podocytes yn y model hwn, sydd i fod i fod yn annibynnol ar ongl. Byddai angen astudiaethau pellach yn gwerthuso anaf podocyte yn ymwneud â gweithgaredd calpain a fflwcs awtophagig mewn llygod sy'n ddiffygiol ar gyfer AT1 mewn podocytau yn ddetholus i amlinellu a yw rheoleiddio o'r fath o awtophag podocyte yn dibynnu ar effeithiau uniongyrchol neu anuniongyrchol Angi.

Mae calpain-1 a calpain-2 yn broteasau pro-llidiol hollbresennol, y mae eu gweithgarwch yn cael ei reoli gan calpastatin, eu hatalydd penodol. Yn wir, mae calpastatin yn atal poenau calch yn ddetholus a dim proteasau eraill hyd yn hyn. Mae actifadu calpain wedi'i gysylltu'n ddiweddar ag anafiadau i'r arennau mewn sawl cyd-destun patholegol." Canfuwyd bod sianel C6 cludwr sianel calsiwm posibl derbynnydd dros dro yn actifadu calpain-1 mewn podocytau trwy actifadu Ca²f/calcineurin. Arennau cleifion â glomerwlosclerosis ffocal a segmentol wedi cynyddu mynegiant sianel C6 potensial derbynyddion dros dro, mwy o weithgarwch calpain a chalcinewrin, a llai o fynegiant o'r talin targed calpain-1, sy'n hanfodol ar gyfer sefydlogrwydd podocyte cytoskeletal.' Mae sianel potensial derbynnydd dros dro C6 hefyd yn rhwymo'n uniongyrchol i calpain-1 a calpain-2.Mae'r rhyngweithiad hwn yn hanfodol ar gyfer rheoleiddio holltiad talin a rheoli symudedd podocytau.2

Mae llygod trawsgenig sy'n gorfynegi calpastatin yn cael eu hamddiffyn rhag ailfodelu fasgwlaidd a llid sy'n ddibynnol ar AngII; yn erbyn llid mewn modelau o glomerulonephritis, sepsis, neu wrthod alografft; ac yn erbyn llid sy'n gysylltiedig ag oedran./"Nid yw anaf podocyte yn y llygod hyn wedi'i archwilio. Dangosodd Peltier et al. fod gorfynegiant calpastatin yn atal llid perifasgwlaidd Angl-ddibynnol yn yr arennau. Felly, gellid cyfryngu amddiffyniad yr arennau mewn llygod CST, o leiaf yn rhannol, gan fecanwaith gwrthlidiol Rydym yn gwerthuso ymdreiddiad macroffagau a lymffocytau yn ein model ac ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol mewn llid yr arennau rhwng CST a llygod rheoli wrth ddadansoddi ymdreiddiad leukocyte arennau byd-eang (Ffigur Atodol S6).

Cistanchecanlleddfu clefyd yr arennau

Bu Calpain yn ymwneud yn ddiweddar â rheoleiddio awtophagi (a adolygwyd yn ddiweddar yn Weber et al.) gyda phriodweddau endo-atheroprotective diddorol ataliad calpain mewn cyd-destun diabetig trwy adfer awtophagi. Yma, ni

Ffigur 9] Straen reticwlwm endoplasmig glomerwlaidd (ER) a straen ocsideiddiol. (a) Dadansoddiad adwaith cadwynol polymeras meintiol o fynegiant mRNA o enynnau'r llwybr straen ER, straen ocsideiddiol, a apoptosis trwy ddefnyddio arae adwaith cadwyn polymeras meintiol Qiagen mewn glomeruli o fath gwyllt (WT), Nphs2.cre Atg5, a CST'9 llygod ar ôl 6 wythnos o angiotensin Il (Angel) ynghyd â diet uchel mewn halen (HSD). Cyflwynir data fel map gwres o'r newid plyg Log2 mewn mynegiant genynnau.n=5 llygod fesul genoteip. (b)Cynrychiolaeth o'r genynnau wedi'u huwchreoleiddio neu eu hisreoleiddio'n sylweddol yn Nphs2.cre Atg5 yn erbyn llygod WT. (c)Cynrychiolaeth o'r genynnau wedi'u huwchreoleiddio neu eu hisreoleiddio'n sylweddol mewn CSTl9 yn erbyn llygod WT. (b,c) Prawf-t di-bâr gyda SD cyfartal: P<>

cistanchecantrin methiant arennol acíwt

adrodd bod ataliad calpain trwy orfynegiant calpastatin(i)yn atal anaf podocyte yn ystod gorbwysedd ac (ii)wedi adfer awtophagi mewn podocytau, gan amlygu rôl niweidiol newydd actifadu calpain yn ystod gorbwysedd trwy atal awtophagi.

Dangoswyd bod cyfalafinau in vitro wedi hollti bron pob protein ATG. Yma rydym yn rhagdybio bod cynnal a chadw autophagy mewn llygod CST'8 gorbwysedd yn cael ei gyfryngu gan ataliad calpain. I gefnogi ein damcaniaeth, fe wnaethom ddangos bod gan bodosytau o CSTTg weithgaredd cyfalafin gostyngol o'u herio gan AnglI

in vitro (Ffigur 3c). Canfuwyd cynnydd yn lefel protein ATG5 mewn podocytau o'r meic CST'号, sy'n awgrymu bod gorfynegiant calpastatin wedi atal holltiad ATG5 wedi'i gyfryngu gan calpain yn y cyd-destun hwn (Ffigur 5a). Mewn cyferbyniad, dangoswyd y gallai ataliad calpain trwy gyfrwng calpastatin fod yn annibynnol ar ataliad eu gweithgaredd proteas; felly, ni allem eithrio rheoleiddio awtophagi gan calpastatin yn annibynnol ar weithgaredd ensymatig calpain.

I grynhoi, datgelodd y canfyddiadau hyn rôl nas adnabuwyd o'r blaen gan calpastatin wrth reoleiddio awtophag podocyte ac yn darparu arweiniad ar gyfer ymchwilio i strategaethau therapiwtig newydd i wella goroesiad podocyte yn ystod neffropathi gorbwysedd.

DATGUDDIAD

Ni ddatganodd yr holl awduron unrhyw fuddiannau cystadleuol.

DIOLCHIADAU

Cefnogwyd y gwaith hwn gan yr Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) ac roedd Université de Paris.IB yn

gyda chefnogaeth cymrodoriaeth raddedig gan y Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. Ariannwyd OL trwy ddyfarniad Sefydliad Ewropeaidd ar gyfer Astudio Diabetes (EFSD) a gefnogwyd gan Raglen EFSD/Novo Nordisk ar gyfer Ymchwil Diabetes yn Ewrop a grant gan y Société Francophone du Diabetes (SFD). Ariannwyd BR a CH gan Starting Grant. 107037 gan y Cyngor Ymchwil Ewropeaidd a'r Undeb Ewropeaidd (P-LT). Cefnogwyd YS gan gymrodoriaeth raddedig o'r Fondation de France.

Diolchwn i Elizabeth Huc, Nicolas Perez, Corina Suldac, a thîm ERI U970 (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Ffrainc) am gymorth gyda gofal a thrin anifeiliaid, Nicolas Sorhaindo am fesuriadau biocemegol (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, Paris, Ffrainc), ac Alain Schmitt a Jean-Marc Masse ar gyfer microsgopeg electron trawsyrru (Institut Cochin, Paris, Ffrainc). Diolchwn i Morgane Le Gall (cyfleuster proteomig Cochin 3P5, Paris, Ffrainc) am gymorth gyda dadansoddi silico. Rydym yn cydnabod cefnogaeth weinyddol gan Véronique Oberweis, Bruno Pillard, a Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Ffrainc).

DEUNYDD ATODOL

Ffeil Atodol (PDF)

Mae Ffigur S1.Primary diwylliant podocyte yn mynegi marcwyr podocyte. Dadansoddiad blot gorllewinol o fynegiant y marcwyr podocyte NPHS1 a NPHS2 mewn diwylliant podocyte cynradd o lygod WT a CST. Mae Tubulin (TUBA) yn gweithredu fel rheolydd llwytho. Cynrychiolydd o n =4 llygod fesul genoteip.

Ffigur S2. Y lefel waelodol uchel o awtophagy podocyte. (A, B)

Delweddau immunofluorescence cynrychioliadol o fynegiant GFP (gwyrdd) a NPHS1 (coch) mewn glomeruli o lygod GFP-LG wedi'u trin neu beidio â CQ(80mg/kg) 4 awr cyn lladd. Mae pennau saethau'n dangos GFP ynghyd ag awtoffagosomau.(C,D)Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant GFP(gwyrdd) a P62(coch) mewn glomeruli o lygod GFP-LC3 wedi'u trin neu ddim â CQ (80mg/kg) 4 awr cyn eu lladd. Mae pennau saethau yn dangos GFP ynghyd â P62 ynghyd â autophagosomau.(AD)()yn cynrychioli chwyddhad uwch. Niwclei eu staenio gyda Hoechst （glas）.Bar=50 μm. N{13}} llygod fesul cyflwr (EH)Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant GFP (gwyrdd) a P62 (coch) mewn podocyt cynradd o lygod GFP-LC3 wedi'u trin (F, H) neu beidio (E, G) â Bafilomycin A1 (100 nM) am 4 awr.N=5 llygod fesul cyflwr.

Mae Ffigur S3.P62 yn cronni mewn podocytau yn y model DOCA-halen o orbwysedd. (AC) Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant P62 (gwyrdd) a PODXL (coch) mewn glomeruli o lygod WT ar ôl 2 i 6 wythnos o fodel DOCA-halen. (')cynrychioli chwyddhad uwch. Cafodd niwclei eu staenio â Hoechst (glas) Bar= 50 μm. (D) Meintioli arwynebedd P62 fesul arwynebedd podocyt (y cant ).N=5-6 llygod fesul cyflwr. Dadansoddiad unffordd o amrywiant: amser P= 0.0059, prawf cymharu lluosog Sidak: D42 yn erbyn D14* P=0.0055, D28 yn erbyn D14P=0.8590.

Ffigur S4. Mae awtophagy podocyt yn anhepgor ar gyfer datblygiad podocyte. (A) Pwysedd gwaed systolig, (B) cymhareb albwmin-i-creatinin wrin, a (C) lefelau nitrogen wrea gwaed yn Atgsloxlbx a Nphs2.cre Atg5oxloxmice. N =5-6 llygod fesul genoteip. Cyflwynir gwerthoedd fel plotiau unigol a modd ± SEM. Prawf Mann-Whitney:P=0.7273(A),P=0.4286(B), a P=0.6623(C). (DE) Delweddau cynrychioliadol o ddarnau trichrome Masson o glomerwli o lygod Atg5oxloxand Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG)Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant PODXL(gwyrdd) a WT1(coch) mewn llygod Atg5bxlox a Nphs2.cre Atgsboxlo. Roedd niwclei wedi'u staenio â Hoechst (glas). (DG)Bar=50 um.N=6 llygod fesul genoteip. (HI) Ffotomicrograffau cynrychioliadol o adrannau microsgopeg electron trawsyrru o glomeruli o lygod Atgslox/ox a Nphs2.cre Atgsox/o. Bar=1 um. N=3 llygod fesul genoteip. Ffigur S5. Nid yw gorfynegiant calpastatin yn dylanwadu ar weithrediad yr arennau ar y gwaelodlin. (A) nitrogen wrea gwaed a (B) lefelau albwmin plasma yn 12-wythnos oed GFP-LC3 a CST'9 GFP-LC3mice.N{36}} GFP-LC3 ac N=6CST9 GFP -LC3.Cyflwynir gwerthoedd fel lleiniau unigol a modd ± SEM. Prawf Mann-Whitney: P=0.6623 (A) a P=0.9307(B). (C,D) Delweddau cynrychioliadol o adrannau lliw trichrome Masson o glomerwli o lygod GFP-LC3 a CST19 GFP-LC3.(EH) Delweddau imiwnfflworoleuedd cynrychioliadol o fynegiant PODXL(E, F) a NPHS1(G,H) yn Llygod GFP-LC3 a CSr9 GFP-LC3. (CH)Bar =50 um. (UJ) Meintioliad cysylltiedig o arwynebedd PODXL a NPHS1 fesul adran glomerwlaidd. N=5 GFP-LG3 ac N=6 CST19 GFP-LC3.Cyflwynir gwerthoedd fel plotiau unigol a moddion ± SEM. Prawf Mann-Whitney: P=0.1898(A) a P= 0.8413 (B).

Ffigur S6. Nid yw gorfynegiant Calpastatin yn dylanwadu ar lid yr arennau byd-eang. Imiwn-histochemistry cynrychioliadol o fynegiant F4/80(A, B) a CD3 (DE) mewn llygod GFP-LG3 a CS79 GFP-LC3 ar ôl 6 wythnos o Angiotensin I ynghyd â HSD.Bar=200 um. (C, F) Meintioliad cysylltiedig o arwynebedd F4/80 a CD3 fesul adran arennau. N{15}} CST19 GFP-LG3 ac N=8 llygod GFP-LC3. Cyflwynir gwerthoedd fel plotiau unigol a phrawf modd ± SEM.Mann-Whitney: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tabl S1.In silico rhagolwg o safleoedd holltiad calpain. Rhagfynegwyd safleoedd holltiad calpain mewn proteinau cysylltiedig â podocyte ac awtophagi gyda GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org), a DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio .info/help.php).

Ffeil Atodol (Excel)

Tabl Atodol S2. Ffeil lawn o ragolwg in silico o safleoedd holltiad calpain. Rhagfynegwyd safleoedd holltiad calpain mewn proteinau cysylltiedig â podocyte ac awtophagi gyda GPS-CCD (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org), a DeepCalpain Predict (http://deepcalpain .cancerbio.info/help.php).Mae safleoedd holltiad rhagfynegiad yn cael eu hailddechrau ar gyfer pob protein ar gyfer GPS-CCD a DeepCalpain Predict.

Cistancheyn gallu lleddfuclefyd yr arennau

CYFEIRIADAU

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al.Prevalence clefyd cronig yn yr arennau yn yr Unol Daleithiau.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. Pwy ddylai gael ei dargedu ar gyfer CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Grym ymestyn cylchol yn ddetholus i fyny-sgrinio? Effaith diabetes, gorbwysedd, a chlefyd cardiofasgwlaidd. Mae Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.yn rheoleiddio trawsnewid isoformau ffactor twf-beta mewn celloedd mesangial llygod mawr diwylliedig. Am J Pathol. 1996; 148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et alFfactorau risg ar gyfer ESRD mewn unigolion â 28. Mae difrod Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W.Podocyte yn GFR amcangyfrifedig hanfodol a gadwyd gyda a heb albwminwria: canlyniadau o'r Gwerthusiad Cynnar Arennau Rhaglen (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Pwysedd gwaed uchel a risg o glefyd arennol cam olaf mewn pynciau heb glefyd yr arennau llinell sylfaen. Med Intern Arch. 2005; 165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. Mae anaf podocyt yn sail i glomerwlopathi llygod mawr halen-gorbwyseddol Dahl ac mae'n cael ei wrthdroi gan atalydd aldosteron, Gorbwysedd.2006:47;1084-1093.

6. VD Garovic. Wagner SJ, Turner ST, et al, Ysgarthiad podocyt wrinol fel marciwr ar gyfer preeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 2007; 196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Mae podocyturia yn rhagddyddio proteinwria

a nodweddion clinigol preeclampsia: darpar astudiaeth hydredol. Gorbwysedd. 2013; 61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Colli podocyt mewn nephrosclerosis gorbwysedd dynol. Am J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan CC, Lai FM.et alIntrarenalexpressionofmiRNAsin cleifion â nephrosclerosis hypertensive. Am JHypertens. 2010;23:78-84. 10.Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Proteinwrig cronig

neffropathi: canlyniadau ac ymateb i driniaeth mewn carfan arfaethedig o 352 o gleifion â phatrymau gwahanol o anafiadau i'r arennau.Am JKidney Dis. 2000; 35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy AS, et al. Mae colli podocyte parhaus sy'n ddibynnol ar Angiotensin o glomeruli ansefydlog yn achosi dilyniant o glefyd yr arennau cam olaf. Arennau Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Effeithiau atalyddion derbynyddion angiotensin-ll ar ddifrod podocyte ac apoptosis glomerwlaidd mewn model llygod mawr o neffropathi diabetig arbrofol a achosir gan streptozotocin. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Mae Angiotensin Ⅱl yn cyfrannu at anaf podocyte trwy gynyddu mynegiant TRPC6 trwy lwybr signalau adborth cadarnhaol wedi'i gyfryngu gan NFAT. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. Grŵp Astudio EUCLID. Treial ar hap o lisinopril a reolir gan blasebo mewn cleifion normotensive â diabetes sy'n ddibynnol ar inswlin a normoalbuminuria neu ficroalbwminwria. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinuria,targed ar gyfer ailamddiffyniad mewn cleifion â neffropathi diabetig math 2: gwersi o RENTAL. Arennau Cyf.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Mae newidiadau mewn perm-ddewisedd glomerwlaidd a achosir gan angiotensin yn awgrymu camweithrediad podocyt ac ad-drefnu protein diaffram hollt. Semin Nephrol, 2004; 24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Nodweddu isdeipiau angiotensin Il-receptor mewn podocytes.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Proteinwria a mynegiant y protein llengig hollt podocyte, nephrin, mewn neffropathi diabetig: effeithiau inhibition ensymau angiotensin-trosi.Diabetologia. 2002; 45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Effeithiau atalydd ensymau sy'n trosi angiotensin, antagonist derbynnydd angiotensin Ⅱ ac antagonist calsiwm ar bodosytau wrinol mewn cleifion â neffropathi IgA.Am J Nephrol. 2000; 20:373-379.

20. Mae Henger A, Huber T, Fischer KG, et al.Angiotensin ll yn cynyddu'r gweithgaredd calsiwm cytosolig mewn podocytau llygod mawr mewn diwylliant. Arennau Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. Effeithiau buddiol hirdymor ataliad ensymau sy'n trosi angiotensin mewn cleifion â phroteinwria neffrotig. Am J Arennau Dis.1992:20:240-248.

22. Mae Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al Angiotensin Ⅱl yn cynyddu gweithgaredd calsiwm mewngellol mewn podocytau o'r glomerwlws cyfan. Arennau Int, 200057:41-49.

23. Mae Gloy J, Henger A. Fischer KG, et al Angiotensin ll yn modylu swyddogaethau cellog podocytau. Suppl Int Arennau. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. Mae Stretch yn lleihau mynegiant nephrin trwy fecanwaith dibynnol angiotensin Il-AT(1) mewn podocytau dynol: effaith rosiglitazone. Am J Physiol Arennol Ffisiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Ymestyn, tensiwn ac adlyniad - mecanweithiau addasol y sytosgerbwd actin mewn podocytau. Eur j Cell Biol. 2006; 85:229-234.

cam yn natblygiad glomerulosclerosis yn y llygoden fawr gorbwysedd aninephrectomised-desoxycorticosterone. Archif gwyryfoedd. 1994; 425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Mae colli awtoffagy yn lleihau màs beta-gell pancreatig a gweithrediad gyda hyperglycemia canlyniadol. Cell Metab.2008; 8:318-324.

30. Mae Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al.Autophagy yn bwysig mewn homeostasis ynysig a chynnydd cydadferol mewn màs beta-gell mewn ymateb i ddeiet braster uchel, Cell Metab.2008; 8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al.Endothelial cell a podocyte autophagy synergyddol amddiffyn rhag glomerulosclerosis a achosir gan ddiabetes. Autophagy. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al.Autophagy yn dylanwadu ar dueddiad clefyd glomerwlaidd ac yn cynnal homeostasis podocyte mewn llygod sy'n heneiddio. J Gin Buddsoddi. 2010; 120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. Dau fath o awtoffagi yn y podocytes mewn sbesimenau biopsi arennol: astudiaeth uwch-strwythurol.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. Mae MAP-LC3, marciwr autophagosomal addawol, yn cael ei brosesu yn ystod y broses o wahaniaethu ac adfer podocytau o neffrosis PAN. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mae Mizushima N, Levine B, Cuervo AC, et al.Autophagy yn ymladd afiechyd trwy hunandreuliad cellog. Natur.2008;451:1069-1075.

36. Mae Yang LLP, Fu S, et al.Defective hepatic autophagy mewn gordewdra yn hyrwyddo straen ER ac yn achosi ymwrthedd i inswlin. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, DJ Klionsky. Ffurfiant awtophagosome: peiriannau craidd ac addasiadau. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Synhwyro maeth, autophagy, a neffropathi diabetig. Diabetes. 2012; 61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al.Autophagy: targed therapiwtig newydd ar gyfer clefydau'r arennau. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. TB Huber. Edelstein CL, Hartleben B, et al.Rôl sy'n dod i'r amlwg awtoffagy mewn swyddogaeth yr arennau, clefydau a heneiddio, Autophagy. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB.Goblygiadau awtoffagy ar gyfer heneiddio glomerwlaidd ac afiechyd. Meinwe Cell Res. 2011; 343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. Mae podocytau yn cynnal lefelau gwaelodol uchel o awtophagi-yn annibynnol ar signalau mTOR.Autophacy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et al. Mae actifadu calpain, a secretiad yn hyrwyddo anaf glomerwlaidd mewn glomerulonephritis arbrofol: tystiolaeth o lygod cyfalafstatin-transgenic.JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et al.Podocyte-mynegiant penodol o Cre-recombinase mewn llygod trawsgenig. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. Mae ataliad awtophagi gwaelodol mewn celloedd niwral yn achosi clefyd niwro-ddirywiol mewn llygod. Natur.2006; 441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Mae'r tetraspanin CD9 yn rheoli mudo ac ymlediad celloedd epithelial parietal a dilyniant clefyd glomerwlaidd. Cymmun Nat. 2019: 10: 3303.

47. Bolle G, Fflamant M, Schordan S, et al. Mae derbynnydd ffactor twf epidermaidd yn hyrwyddo anaf glomerwlaidd a methiant arennol mewn glomerulonephritis cilgantaidd sy'n datblygu'n gyflym. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. Mae gweithredu uniongyrchol endothelin-1 ar bodosytau yn hybu glomerwlosclerosis diabetig. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2 yn gyrru mynegiant podocyt-benodol o receptor peroxisome-activated proliferator Y hanfodol ar gyfer ymwrthedd i cilgantaidd GN.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Mae Perez, Dansou B, Herve R.et al Calpain a ryddhawyd gan lymffocytau T yn hollti TLR2 i reoli mynegiant IL-17. J Immunol. 2016; 196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Y calpain/calpastatin

mae gan y system rolau gwrthgyferbyniol o ran twf a lledaeniad metastatig melanoma. PLoS Un.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Mae calpau yn cyfrannu at atgyweirio fasgwlaidd ar ffurf glomerulonephritis sy'n datblygu'n gyflym: rôl bosibl eu halloli. Arterioscler Thromb Fasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Ysgogi lleol

53. Weber J, Pereira Sena P, Canwr E, et al. Lladd Dau aderyn blin gydag un system angiotensin meinwe mewn podocytau gan straen mecanyddol. Arennau Int. 2004;65:30-39.stone: actifadu autophagy drwy atal calpains mewn clefydau niwroddirywiol a thu hwnt. Biomed Res Int. 2019; 2019: 4741252.