Rhan III: Astudio Mecanwaith Presgripsiwn Qitu Erzhi ar gyfer Atal A Thrin Atal Mêr Esgyrn a achosir gan Gemotherapi yn Seiliedig ar Ffarmacoleg Rhwydwaith

1 Cefndir ymchwil

Yn seiliedig ar flynyddoedd lawer o brofiad clinigol, rhoddodd yr Athro Yang Yufei, y goruchwyliwr, grynodeb o adweithiau niweidiol cyffredin cemotherapi cynorthwyol ar gyfer canser y colon a'r rhefr a'u hamseriad. Gan gyfuno'r egwyddor o "atgyfnerthu'r rhai sydd wedi'u difrodi ac ailgyflenwi'r diffygiol" yn Clasur Meddygaeth Fewnol yr Ymerawdwr Melyn, cynigiodd ddull "dau gam tri cham" o atal mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi cynorthwyol ar gyfer canser y colon a'r rhefr [I], sy'n yn ymateb yn gywir i adweithiau gastroberfeddol ac ataliad mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi cynorthwyol ar gyfer canser y colon a'r rhefr. Mae Rysáit Qitu Erzhi yn bresgripsiwn a gynlluniwyd ar gyfer ail gam ataliad mêr esgyrn. Mae ganddo'r swyddogaeth o gryfhau'r ddueg a thynhau'r aren. Mae'r rysáit yn deillio o Erzhi Pills ynghyd â Danggui Buxue Decoction. Mae'r cynhwysion yn cynnwys Astragalus, Angelica, Ligustrum lucidum, Ecliptae, Psoralea corylifolia, Cuscuta australis, ac ati.

PERLYSIAU NEWYDD AR GYFER YIN YR AREN A DIFFYG YANG

Mae Erzhi Pills yn tarddu o "Rysáit Fushou Jing" y Brenhinllin Ming. Oherwydd bod Ligustrum lucidum yn cael ei "gynaeafu ar heuldro'r gaeaf" a bod Ecliptae yn cael ei "gynaeafu ar heuldro'r haf", fe'i enwir Erzhi Pills. Heuldro'r gaeaf yw'r amser pan fydd yang yn codi, a heuldro'r haf yw'r amser y caiff yin ei eni. Gall casglu perlysiau ar y ddau amser hyn gael yin ac yang y pedwar tymor, sy'n unigryw o ran maethu'r arennau, y "sylfaen gynhenid". Mae'r "Shennong Bencao Jing" yn dweud y gall ffrwyth Ligustrum lucidum maethu'r canol, tawelu'r pum organ fewnol, maethu'r ysbryd, a dileu pob afiechyd. Mae'r "Compendium of Materia Medica" yn ei alw'n "feddygaeth ragorol nad yw'n wenwynig a rhyfeddol". Cofnodwyd perlysiau Eclipta prostrata gyntaf yn y "Tang Materia Medica". Credai Li Shizhen y gall perlysiau Eclipta prostrata "dduo'r barf a'r gwallt, a bod o fudd i'r aren yin". Cofnododd "Yi Fang Ji Jie" Wang Ang yn y Brenhinllin Qing y gall "tonify y waist a'r pengliniau, cryfhau'r tendonau a'r esgyrn, cryfhau'r aren yin, a duo'r barf a'r gwallt". Cofnodwyd cawl ailgyflenwi gwaed angelica Tsieineaidd gyntaf yn "Neiwai Shang Bianhuo Lun". Mae'n bresgripsiwn meddygaeth Tsieineaidd clasurol ar gyfer qi maethlon a chynhyrchu gwaed, a gellir ei ddefnyddio hefyd ar gyfer twymyn a achosir gan ddiffyg gwaed. Mae'r "Shennong Bencao Jing" yn rhestru Astragalus fel cynnyrch o'r radd flaenaf, ac mae'r testun gwreiddiol yn nodi: Mae'n blasu'n felys ac ychydig yn gynnes. Fe'i defnyddir yn bennaf i ...toni diffyg a thrin pob math o afiechydon mewn plant. Mae ei liw yn felyn, ei flas yn felys ac mae'n mynd i mewn i'r ddueg. Mae'n feddyginiaeth bwysig ar gyfer cryfhau'r ddueg, ailgyflenwi qi, a thonhau diffyg. Trafododd Zhang Zhongjing yn "Golden Chamber Synopsis · Blood Bi Diffyg Clefyd Symptomau Pwls a Thriniaeth Pennod 6": Diffyg a llafur, brys, a diffygion amrywiol, Huangqi Jianzhong Decoction yw'r brif driniaeth. Effaith Huangqi yn tonifying diffyg yn amlwg. Mae "Medical Zhong Can Xi Lu" Zhang Xichun yn credu ei fod "yn cael yr effaith orau o ailgyflenwi qi, felly fe'i hystyrir fel y tonic gorau." Mae effaith tonhau gwaed angelica i'w gweld yn "Rihuazi Bencao": "Mae'n trin...pob gwaed, yn ailgyflenwi pob blinder...yn maethu gwaed newydd." Mae "Medical Zhong Can Xi Lu" Zhang Xichun yn cofnodi mai "yw'r brif feddyginiaeth ar gyfer cynhyrchu gwaed ac actifadu cylchrediad gwaed, a gall hefyd hyrwyddo llif qi fel y gall qi a gwaed bob un fynd i'w lle, felly mae'n cael ei enwi angelica." Defnyddir y ddau feddyginiaeth gyda'i gilydd i ffurfio Danggui Buxue Decoction. Enwir y presgripsiwn ar ôl Angelica sinensis, ond mewn gwirionedd, mae swm yr Astragalus membranaceus yn y presgripsiwn gwreiddiol bum gwaith yn fwy na Angelica sinensis. Mae'n adlewyrchiad cywir o'r syniad yn Jingyue Quanshu "na ellir cynhyrchu gwaed diriaethol yn gyflym, a dylid cydgrynhoi Qi anniriaethol ar frys", ac mae'n cael effaith dda ar golli gwaed a cholled Qi â gwaed. Er nad yw ataliad mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi yn debyg i golled gwaed acíwt, mae'n dal i fod yn golled fawr o gelloedd hematopoietig mewn cyfnod byr, sydd mor beryglus â cholli gwaed acíwt. Felly, defnyddir cawl ailgyflenwi gwaed Angelica sinensis i ailgyflenwi Qi a chynhyrchu gwaed. Mae Psoralea corylifolia a Cuscuta chinensis ill dau yn ffrwyth planhigion ac yn cael eu defnyddio i faethu'r aren. Cofnodwyd Cuscuta chinensis gyntaf yn Herbal Classic Shennong: mae'n blasu'n sbeislyd a niwtral ac fe'i defnyddir yn bennaf i wella anafiadau, ailgyflenwi diffygion, ailgyflenwi Qi a chryfder, a gwneud y corff yn iach. Suwen · Zangqi Fashi Lun: "Mae'r aren yn chwerw ac yn sych, felly bwyta bwyd sbeislyd i'w wlychu." Os yw yin yr arennau a hanfod yr arennau yn annigonol, dylid defnyddio cynhyrchion sbeislyd i hyrwyddo'r pedwar Qi, a bydd y Yang gwreiddiol a'r tân yn tyfu'n araf. Mae'n cynnwys ystyr "ceisio Yin yn Yang", ac mae'n gynnyrch o'r radd flaenaf ar gyfer maethu'r aren ac ailgyflenwi hanfod. Mae Psoralea corylifolia, a elwir hefyd yn Po Gu Zhi, yn blasu'n chwerw ac yn llym, yn gynnes, ac yn mynd i mewn i'r meridians aren a dueg. Mae'r Kaibao Materia Medica yn trafod ei swyddogaeth: "Fe'i defnyddir i drin pum math o lafur a saith math o anafiadau, diffyg gwynt ac oerfel, difrod mêr esgyrn, annwyd yr arennau a llif semen, a gwaed menywod a qi erthyliad." Mae'n feddyginiaeth bwysig ar gyfer maethu'r aren a'r mêr, cynhesu'r ddueg ac ailgyflenwi diffyg. Cyfunodd yr ymarferydd meddygaeth Tsieineaidd enwog Li Ke Psoralea corylifolia, hadau dodder, seleri, a wolfberry i mewn i'r "pedwar blas arennau", gan eu galw'n "llaith ond nid sych, maethlon ond nid seimllyd." Gall Psoralea corylifolia a hadau dodder fynd i mewn i'r ddueg a meridians yr arennau, maethu'r ddueg a'r aren a maethu gwaed heb faethlon a seimllyd i'r stumog. Maent yn llym eu blas ac yn gynnes eu natur, heb y risg o symudiad gwaed. Maent yn fuddiol iawn ar gyfer sefyllfa niwed i'r ddueg a'r arennau yn ystod cemotherapi.

Mae fformiwla Qitu Erzhi wedi'i chyfansoddi'n goeth, mae'r fformiwla gyfan yn fach ac yn ysgafn, ac mae'n maethu'r aren heb y risg o faethlon a seimllyd i'r stumog. Mae wedi cyflawni canlyniadau da mewn cais clinigol. Fodd bynnag, mae ei fecanwaith gweithredu i atal a thrin ataliad mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi cynorthwyol yn aneglur o hyd. Defnyddiodd yr astudiaeth hon ffarmacoleg rhwydwaith i archwilio mecanwaith presgripsiwn Qituerzhi wrth atal a thrin ataliad mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi.

2 Data a dulliau

2.1 Sgrinio cynhwysion actif

Gyda chymorth Cronfa Ddata Ffarmacoleg Systemau Meddygaeth Traddodiadol a Llwyfan Dadansoddi [2] (TCMSP), buom yn chwilio am Hedysarum Multijugum Maxim, Angelicae Sinensis Radix, Fructus Ligustri Lucidi, Ecliptae Herba, Cuscutae Semen, a Fructus Psoraleae i gasglu'r prif gydrannau cemegol o bresgripsiwn Qitu Erzhi. Gwnaethom ategu a gwella'r wybodaeth a oedd yn seiliedig ar adroddiadau llenyddiaeth. Cafodd cynhwysion actif posibl eu sgrinio yn ôl bioargaeledd llafar (OB) Yn fwy na neu'n hafal i 30%I³] a thebygrwydd cyffuriau (DL) Yn fwy na neu'n hafal i 0.18 [4]. Ar gyfer meddyginiaethau Tsieineaidd nad ydynt wedi'u cynnwys yng nghronfa ddata TCMSP, buom yn chwilio gyda chymorth yr ETCM (The Encyclopedia of

cronfa ddata Meddygaeth Tsieineaidd Draddodiadol5, ac wedi'i chyfuno â llenyddiaeth berthnasol i chwilio am gydrannau cemegol cyffuriau. Ar gyfer y cydrannau cemegol a adalwyd, yn seiliedig ar eu strwythurau cemegol, cafodd cynhwysion actif posibl eu sgrinio ar lwyfan ar-lein ADME y Swistir yn seiliedig ar amsugno GI a DL (gan gynnwys pum agwedd fel Lipinski, Ghose, Vibe, Egan, a Muegge).

2.2 Sgrinio targed ac adeiladu rhwydwaith targed cydran

Gyda chymorth platfform ar-lein Rhagfynegiad Targed y Swistir, perfformiwyd rhagfynegiad targed ar gyfer cynhwysion gweithredol posibl pob meddyginiaeth Tsieineaidd, a dewiswyd y math o rywogaethau fel "Homo sapiens". Os oes llawer o dargedau posibl, defnyddiwyd canolrif Tebygolrwydd ar gyfer sgrinio. Cafwyd targed cynhwysyn gweithredol posibl pob meddyginiaeth, a lluniwyd y set ddata darged o gynhwysyn gweithredol posibl presgripsiwn Qitu Erzhi.

2.3 Casglu targed afiechyd

Gan ddefnyddio "ataliad mêr esgyrn a achosir gan cemotherapi", "iselder mêr a achosir gan gemotherapi", "Myelosuppression a achosir gan gemotherapi", "thrombocytopenia a achosir gan gemotherapi", "anemia a achosir gan gemotherapi", "erythropenia a achosir gan gemotherapi", "a achosir gan gemotherapi". neutropenia", "leukopenia a achosir gan gemotherapi" a thermau chwilio eraill, buom yn chwilio am dargedau cysylltiedig â chlefydau o ataliad mêr esgyrn a achosir gan gemotherapi mewn pedair cronfa ddata, gan gynnwys OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, https://www.omim .org/), GeneCards ( https://www.genecards.org/ ), cronfa ddata TTD.

[6] (Cronfa Ddata Targedau Therapiwtig, http://db.idrblab.net/td/), a Drugbank (https://go.drugbank.com/)[7,8]. Yng nghronfa ddata GeneCards, gosodwyd y sgôr fel Targedau gyda gwerthoedd uwch na'r canolrif yn dargedau posibl[9]. Ar gyfer y targedau afiechyd a adalwyd, dilëwyd gwerthoedd dyblyg a chymerwyd eu hundeb fel targed y clefyd.

2.4 Clefydau cyffuriau Sgrinio targed ac adeiladu rhwydwaith PPI

Defnyddiwyd Venny 2.1.0 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) i groestorri'r targedau cyffuriau posibl a thargedau clefydau a llunio diagram Venn. Cafodd y targedau a gafwyd o'r groesffordd eu llwytho i fyny i gronfa ddata String11.0 (https://string-db.org/)[10 ar gyfer adeiladu rhwydwaith rhyngweithio protein-protein (PPI).

2.5 swyddogaeth GO a dadansoddiad cyfoethogi llwybr KEGG

Mae Ontoleg Genynnau (GO) yn cwmpasu tair agwedd: swyddogaeth foleciwlaidd (MF), proses fiolegol (BP), a chydran cellog (CC), y gellir eu defnyddio i ddehongli swyddogaethau biolegol; Gwyddoniadur Genynnau a Genomau Kyoto (Gwyddoniadur Genynnau a Genomau Kyoto) Gellir defnyddio KEGG (Kenoy et al., 2011) i astudio swyddogaethau lefel uchel systemau biolegol. Yn yr astudiaeth hon, perfformiwyd dadansoddiad GO a KEGG ar enynnau ymgeiswyr gan ddefnyddio cronfa ddata Metascape [11] (http://metascape.org/). Cafodd ugain o enynnau GO a KEGG â gwahaniaethau sylweddol eu sgrinio.

3 Canlyniadau ymchwil

3.1 Sgrinio cynhwysion actif mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol

(1) Astragalus

Adalwyd 87 o gydrannau Astragalus, a chafwyd 20 o gynhwysion gweithredol posibl ar ôl sgrinio. Dangosir y cydrannau penodol yn Nhabl 3-1.

(2) Angelica sinensis

Datgelodd chwiliad rhagarweiniol o 125 o gydrannau Angelica sinensis mai dim ond dwy gydran weithredol bosibl a gafwyd ar ôl sgrinio: beta-sitosterol a Stigmasterol. O ystyried bod Angelica sinensis yn "feddyginiaeth ailgyflenwi gwaed", mae'n cynnwys amrywiaeth o gydrannau megis olewau anweddol, asidau organig, polysacaridau, a flavonoidau [12-14]. Yn eu plith, mae olewau anweddol ac asid ferulic yn ddangosyddion pwysig ar gyfer nodi ansawdd Angelica sinensis [15]. Ar yr un pryd, ynghyd ag ymchwil ysgolheigion eraill [16], cynhwyswyd y 10 cydran sy'n weddill fel asid ferulic ar gyfer rhagfynegiad targed. (Tabl 3-2)