Rhan Ⅱ: Patholeg Biosynthesis Aldosterone A'i Weithred

Patholeg Camau Aldosterone

Gweithrediadau aldosterone yn yr ysgyfaint dynol a'i anhwylderau

Rydym yn adrodd am y tro cyntaf ar fynegiant 11 -HSD2 yn epitheliwm colofnol bronci mân anadlol yr ysgyfaint dynol, wedi'i gyd-leoli â MR, sydd hefyd yn awgrymu y gall aldosteron fod yn gysylltiedig â rheoleiddio lleol neu in situ o sodiwm a dŵr yn yr ysgyfaint dynol. Mewn modelau llygod mawr, adroddwyd bod aldosterone hefyd yn cynyddu mRNA a lefelau protein o Na plus , K plus -ATPase, ac o ganlyniad yn cynyddu clirio oedema ysgyfeiniol. Yn ogystal, mae cynnydd mwy mewn mynegiant 11 -HSD2 wedi'i adrodd ym meinwe'r ysgyfaint ffetws o'i gymharu ag ysgyfaint oedolion er mwyn osgoi effeithiau niweidiol posibl gormodedd o glucocorticoidau ac i gymell cadw hylif yn y llwybrau anadlu ymhellach i ysgogi eu twf. Mae'n arbennig o ddiddorol nodi yr adroddwyd bod aldosterone hefyd yn ymwneud â charcinogenesis yr ysgyfaint. Mae'n hysbys bod glucocorticoidau yn atal tiwmorigenesis yr ysgyfaint trwy lwybr cyfryngol cyclooxygenase. Felly, gallai ataliad o 11 -HSD2 gael effeithiau gwrth-tiwmor sy'n gysylltiedig â lefelau uwch o glucocorticoid sy'n actif i feinwe a llai o fynegiant COX-2 ym meinwe'r ysgyfaint. At hynny, fe wnaeth rhwystrwyr RAAS ynghyd â therapi systemig ar gyfer canser datblygedig yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach wella canlyniadau clinigol cleifion. Felly, gellir ystyried gweithredu aldosteron yn ogystal â 11 -HSD2 fel un o'r ffactorau prognostig gwael mewn cleifion â chanser yr ysgyfaint, ac mae astudiaethau yn y maes diddorol hwn ar y gweill ar hyn o bryd. Rôl Aldosterone ar y system gardiofasgwlaidd a'i Anhwylderau

Credwyd i ddechrau bod Aldosterone yn rheoleiddio homeostasis sodiwm a dŵr yn y corff yn bennaf trwy ei weithred yn yr arennau. Fodd bynnag, mae canlyniadau sawl astudiaeth wedi dangos bod aldosterone yn achosi ffibrosis myocardaidd a fasgwlaidd yn uniongyrchol, gan arwain at fwy o afiachusrwydd a marwolaethau, yn annibynnol ar orbwysedd systemig neu statws electrolyte annormal. Adroddwyd bod ffibrosis meinwe cardiaidd sy'n ddibynnol ar aldosterone yn cael ei gyfryngu trwy actifadu NADPH oxidase, cynhyrchu meinwe myocardaidd o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) oherwydd gweithredu aldosterone, a chyfryngwyr pro-llidiol. Mewn model llygod mawr o gnawdnychiant myocardaidd, arweiniodd cnawdnychiant myocardaidd at gynnydd o 2-plyg yn lefelau mRNA aldosteron synthase (CYP11B2) a chynnydd 3.7-plyg mewn lefelau aldosteron plasma. Mewn cleifion â methiant gorlenwad y galon, canfuwyd lefelau uwch o MR mRNA a phrotein yn fentrigl chwith y galon sy'n methu. Mae mynegiant MR cynyddol hefyd wedi'i adrodd mewn meinwe atrïaidd gan gleifion â ffibriliad atrïaidd. Yn ogystal, mae 11 -HSD2 wedi cael ei or- fynegi yn fentrigl chwith llygod mawr â ffibrosis myocardaidd ac mewn meinwe atrïaidd gan gleifion â ffibriliad atrïaidd. O bwys arbennig, roedd y lefelau mRNA o golagen math 1 a math 3 yn sylweddol uwch mewn llygod mawr gorbwysedd digymell a oedd yn dueddol o gael strôc nag mewn llygod mawr rheoli. Mewn calonnau normal, mae cardiomyocytes yn cael eu meddiannu'n gyson gan glucocorticoidau mewndarddol oherwydd lefelau cymharol isel o fynegiad 11 -HSD2. Felly, gall MR sy'n cael ei feddiannu gan glucocorticoid mewndarddol ddarparu effaith amddiffynnol o'i gymharu ag actifadu MR wedi'i gyfryngu gan aldosteron, er bod dadlau yn hyn o beth. Yn ogystal, adroddwyd bod triniaeth gyda'r atalydd MR spironolactone yn lleihau'n sylweddol y risg o farwolaeth eilradd i fethiant cynyddol y clyw a marwolaeth sydyn o fethiant y galon ac i wella symptomau amrywiol methiant y galon. Mae hyn yn bennaf oherwydd colled potasiwm trwy gyfrwng spironolactone ac atal ffibrosis myocardaidd.

Cliciwch yma i brynuy cynhyrchion Cistanche Supplements

Gweithrediadau aldosterone ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd a'u harwyddocâd mewn fasciwlopathi

Adroddwyd am bresenoldeb MR yn y system fasgwlaidd ddynol gyntaf ym 1986 gan Sasano et al. Yn dilyn hynny, adroddwyd bod MR yn bresennol nid yn unig mewn celloedd endothelaidd y system fasgwlaidd ddynol ond hefyd mewn celloedd cyhyrau llyfn. Mae ailfodelu adeileddol fasgwlaidd hefyd wedi'i adrodd mewn rhydwelïau canolig bach gwrthiannol mewn cleifion ag aldosteroniaeth sylfaenol o gymharu â'r rhai â gorbwysedd sylfaenol, sy'n awgrymu y gall MR mewn celloedd cyhyrau llyfn gyfryngu'r broses ailfodelu fasgwlaidd yn uniongyrchol. Fe wnaethom hefyd ddangos yn flaenorol bod aldosterone yn hyrwyddo mynegiant MDM2, protein niwclear sy'n ymwneud ag atal cylchred celloedd cyfryngol p53-, sydd wedyn yn cael ei wanhau gan yr atalydd derbynnydd aldosterone eplerenone. At hynny, dangosodd ein canlyniadau in vivo hefyd fod mynegiant MDM2 yn sylweddol uwch yng nghelloedd cyhyrau llyfn rhydweli bach APA nag mewn adenomas anweithredol a chwarennau adrenal arferol. Mae ailfodelu fasgwlaidd wedi'i gyfryngu gan Aldosterone hefyd wedi'i adrodd mewn celloedd cyhyrau llyfn o fodelau llygoden MR knockout. Yn ogystal, roedd llwybrau wedi'u cyfryngu gan MR hefyd yn gysylltiedig â 11 -gweithgarwch HSD2, er ar lefelau mynegiant isel. Adroddwyd bod MR hefyd yn ymwneud ag amlhau SMC trwy signalau Rho-kinase, signalau ffactor twf brych, gal{{ 10}}, a llwybr int-alpha 5. Mae'r canfyddiadau uchod yn awgrymu bod antagonyddion MR yn chwarae rhan allweddol wrth atal ailfodelu fasgwlaidd a datblygu clefyd cardiofasgwlaidd pellach yn annibynnol ar lefelau aldosteron plasma.

Aldosterone Camau gweithredu ar glefyd cronig yn yr arennau

Fe wnaethom adrodd yn flaenorol fod nifer yr achosion o glefyd cronig yn yr arennau (CKD) mewn cleifion PA yn sylweddol is cyn triniaeth PA nag ar ôl triniaeth trwy gydol y 12-mis cyfnod dilynol. Roedd gan gleifion ag adenoma sy'n cynhyrchu aldosterone a hyperaldosteroniaeth dwyochrog (BHA) fwy o achosion o CKD oherwydd cyfradd hidlo glomerwlaidd is (eGFR), a gyrhaeddodd tua 20 y cant. Mae'r canlyniadau uchod hefyd yn awgrymu effaith sylweddol PA ar bathogenesis CKD. Adroddwyd bod lefelau aldosteron plasma uchel yn un o'r prif ffactorau risg ar gyfer datblygu anaf i'r arennau dynol, y gellir ei wanhau gan therapi antagonydd MR. Er enghraifft, mae difrod arennol a gadarnhawyd yn histolegol mewn cleifion APA yn fwy amlwg na'r disgwyl o werthusiad arennol cyn llawdriniaeth. Gall actifadu MR hefyd achosi camweithrediad endothelaidd arennol sy'n cael ei nodweddu gan actifadu llidiol, fasodilation â nam, a ffibrosis. Yn ogystal, gall glomerwlosclerosis wedi'i gyfryngu gan MR leihau gallu ocsigeniad capilari, gan arwain yn y pen draw at anaf arennau isgemig. Mae spironolactone, un o'r atalwyr MR, hefyd wedi'i adrodd i wanhau'r dirywiad mewn eGFR a difrifoldeb briwiau histopatholegol, gan amddiffyn cleifion yn y pen draw rhag anafiadau isgemig posibl i'r arennau. Adroddwyd hefyd bod spironolactone yn cael effeithiau ad-amddiffynnol trwy leihau proteinwria. Adroddwyd bod Eplerenone, antagonydd MR arall ag effeithiau gwanedig yn CKD, yn fwy dewisol ar gyfer MR o'i gymharu â spironolactone, sydd hefyd yn rhwymo derbynyddion progesterone. Mae Eplerenone yn antagonydd MR sydd newydd ei ddatblygu sy'n fwy dewisol ar gyfer MR o'i gymharu â spironolactone ac eplerenone, ac mae ei effaith gwrth-gorbwysedd wedi'i ddangos mewn astudiaethau in vitro. Mae canlyniadau treialon clinigol cam III o eplerenone hefyd wedi dangos ei effeithiolrwydd nid yn unig mewn cleifion â gorbwysedd ond hefyd mewn cleifion â diabetes math 2 a microalbuminuria, a allai hefyd wneud eplerenone yn opsiwn triniaeth cyffuriau i gleifion â CKD.

Herba Cistanche

Patholeg Aldosteroniaeth gynradd

Mae aldosteroniaeth gynradd yn cyfrif am 5-10 y cant o'r holl gleifion gorbwysedd ac fe'i hystyrir yn un o'r anhwylderau endocrin mwyaf cyffredin yn y cyfnod hwn. O ystyried effeithiau andwyol uniongyrchol aldosterone ar feinweoedd amrywiol a grybwyllir uchod, mae canfod a thrin cleifion â PA yn gynnar yn fwy hanfodol nag anhwylderau gorbwysedd eraill. Yn ogystal, mae'n hanfodol egluro nodweddion patholegol briwiau cynnar neu prodromal mewn aldosteroniaeth sylfaenol er mwyn sefydlu rheolaeth glinigol briodol ar gyfer cleifion â PA. Bydd hyn hefyd yn darparu budd clinigol i gleifion nad ydynt yn bodloni'r meini prawf clasurol ar gyfer PA, gan ystyried effeithiau andwyol systemig gormodedd aldosteron yn annibynnol ar bwysedd gwaed a lefelau electrolyt serwm, ac amlder uchel PA yn y boblogaeth gyffredinol. Felly, byddwn yn trafod y datblygiadau diweddaraf ym patholeg aldosteroniaeth gynradd yn yr adrannau nesaf.

Treigladau somatig mewn cleifion PA

Cysyniad newydd mewn patholeg PA yw bod gan fwyafrif helaeth y celloedd adrenocortical sy'n ymwneud â chynhyrchu a secretiad aldosteron ymreolaethol dreigladau somatig mewn sianeli neu bympiau ïon, gan gynnwys is-deulu sianel cyfanrif potasiwm J aelod 5 (KCNJ5), is-uned sianel â gatiau foltedd calsiwm 1D ( CACNA1D), ATPase Na plus /K ynghyd ag is-uned trafnidiaeth 1 (ATP1A1), a philen plasma ATPase Ca2 ynghyd â chludiant 3 (ATP2B3), fel y disgrifiwyd yn flaenorol. Mae'r canlyniadau uchod hefyd yn awgrymu arwyddocâd neu bwysigrwydd y treigladau somatig hyn mewn patholeg PA. Yn ogystal, adroddwyd bod mynychder treigladau somatig mewn cleifion PA yn dibynnu ar hil neu ethnigrwydd y claf, ac mae nodweddion clinigopatholegol a histopatholegol yn amrywio rhwng treigladau somatig. Er enghraifft, treigladau KCNJ5 yw'r mwyaf cyffredin o'r holl fwtaniadau somatig a adroddir mewn cleifion PA, ond maent hefyd yn fwy cyffredin mewn cleifion APA Dwyrain Asia, gyda chyffredinolrwydd o bron i 70 y cant o'r holl gleifion PA o'i gymharu â 38 y cant mewn cleifion Cawcasws. Ar y llaw arall, roedd treigladau ATP1A1 a CACNA1D yn amlach mewn Caucasians nag mewn cleifion PA Dwyrain Asia.

Mae treigladau yn KCNJ5, sy'n amgodio'r K a sianel 4 sy'n unioni'n fewnol, yn arwain at fwy o athreiddedd Na plws, sydd yn ei dro yn arwain at ddadbolariad parhaus o gellbilen celloedd sy'n cynhyrchu aldosteron. Mae'r gellbilen ddadbolaredig hon yn achosi mewnlifiad cytoplasmig Ca2 ynghyd â mewnlifiad fel ail negesydd, sydd yn y pen draw yn cychwyn biosynthesis aldosteron. mae treigladau yn CACNA1D yn amgodio'r sianel calsiwm l-math -subunit CaV1.3, sy'n rheoleiddio homeostasis calsiwm mewngellol. treigladau yn yr is-uned Na plus /K plws -ATPase 1 genyn ATP1A1 yn arwain at fewnlifiad calsiwm trwy newid sodiwm a photasiwm homeostasis. mae treigladau yn ATP2B3 yn effeithio'n uniongyrchol ar gyflwr Ca2 ynghyd â chludiant ym philen plasma'r pwmp calsiwm, a thrwy hynny gynyddu lefelau calsiwm cytoplasmig. Mae'r rhain i gyd yn newid lefelau Ca mewngellol, gan arwain yn y pen draw at gynhyrchu gormod o aldosteron mewn celloedd mutant.

Treigladau somatig yn y chwarennau adrenal arferol

Mae treigladau somatig yn bresennol nid yn unig mewn APAs ond hefyd mewn APMs mewn ZGs adrenocortical arferol. Fe wnaethom adrodd yn flaenorol am bresenoldeb treigladau somatig mewn 21/61 APM (34 y cant) o gelloedd ZG adrenocortical arferol, gan gynnwys 14 treiglad CACNA1D; 3 treiglad ATP2B3, 2 dreiglad ATP1A1, a 2 dreiglad CACNA1D ac ATP2B3 ar yr un pryd. Mewn celloedd ZG adrenocortical arferol, roedd 6 treiglad CACAN1D a 2 ATP1A1, a darganfuwyd treigladau somatig hefyd mewn 8/23 APM (35 y cant). Yn ogystal, canfuwyd treigladau somatig yn KCNJ5 mewn 5 APM yn y ZG adrenocortical gerllaw APAs nad ydynt yn patholegol. Ar y llaw arall, mae heneiddio wedi cael ei adrodd fel un o'r ffactorau posibl ar gyfer datblygiad APMs, gan fod nifer yr APMs mewn ZGs arferol yn cynyddu wrth heneiddio. Mae hyn hefyd yn awgrymu cysylltiad rhwng heneiddio a threigladau somatig mewn genynnau cysylltiedig yn natblygiad APM adrenal dynol, ond mae angen astudiaethau pellach i egluro.

Cistanche Safonol

Y gwahaniaeth rhwng APM, APN, a micro APA

Mae nifer cynyddol o achosion PA yn cael eu diagnosio'n glinigol trwy samplu gwythiennau adrenal, ond nid yw'r rhan fwyaf o friwiau bob amser yn cael eu canfod ar ddelweddu CT arferol. Mae'r "briwiau CT-negyddol" hyn a elwir yn cynnwys APDH, APN, APM, a micro APA sy'n cynhyrchu aldosterone, y mae'n rhaid ei gadarnhau gan archwiliad histopatholegol manwl. Fel y soniwyd uchod, gall adrannau meinwe lliw H&E wahaniaethu rhwng APN a APM yn histopatholegol; fodd bynnag, mae micro APAs hefyd yn arddangos nodweddion histologig tebyg i APN neu APM a dywedwyd eu bod yn llai na 10 mm o ran maint ac yn weladwy dim ond pan gânt eu harchwilio ar adrannau meinwe lliw H&E arferol. Felly, dylai gwahaniaethu diffiniol rhwng APN/APM a micro-APA fod yn seiliedig ar ddadansoddiad histopatholegol manwl gan gynnwys imiwn-histocemeg CYP11B2 wedi'i ddilysu. Gellir canfod graddiant o batrymau imiwn-adweithedd CYP11B2 o'r allanol i'r mewnol mewn APN / APMs nad ydynt yn diwmorigenig, ond ni ellir byth ganfod polaredd y patrwm mynegiant CYP11B2 unigryw hwn mewn micro-APAs tiwmorigenig.

Cysylltiadau posibl ymhlith APM, APN, ac APA

Gyda chanfod APM, mae cysylltiadau rhwng y briwiau hyn sy'n cynhyrchu aldosteron ym mhob isdeip wedi'u hadrodd yn ddiweddar. Yn wir, ni adroddwyd am unrhyw lwybr pontio sefydledig o un briw i'r llall. Fodd bynnag, mae ein canfyddiadau a adroddwyd yn flaenorol yn dangos bod APN ac APM yn rhannu proffil treiglo somatig tebyg, hy, canfuwyd treigladau CACNA1D yn bennaf, er nad oedd APM ac APN hefyd wedi'u gwahaniaethu'n dda ar adeg y dadansoddiad. Mae'r canlyniadau uchod hefyd yn awgrymu y gallai fod llwybr pontio di-tumorigenig rhwng APN ac APM. Fodd bynnag, mae p'un a ellir trawsnewid APNs nad ydynt yn diwmorigenig yn APA tiwmorigenig yn parhau i fod yn anhysbys, gan fod prif batrwm treiglo somatig KCNJ5 APAs yn cael ei gymharu â phrif batrwm treiglo somatig CACNA1D APNs.

Morffoleg adenoma sy'n cynhyrchu aldosteron

Mae'r cortecs adrenal arferol yn cynnwys ZG, ZF, a pharth reticular (ZR) o'r tu allan i'r tu mewn, ond pan fydd celloedd adrenocortical arferol yn gwahaniaethu neu'n datblygu i fodiwlau neu diwmorau, gan gynnwys briwiau sy'n cynhyrchu aldosteron, mae celloedd y briwiau hyn fel arfer yn a cymysgedd cymhleth o gelloedd sy'n dynwared celloedd cortigol arferol, yn enwedig celloedd ZF a ZR. Rydym wedi cyfeirio’n ddiweddar at y celloedd hyn sy’n dynwared celloedd ZF a ZG/ZR fel celloedd clir a chryno yn hytrach na chelloedd tebyg i ZG neu ZF er mwyn osgoi dryswch posibl ac o bosibl cyfeirio at nodweddion swyddogaethol y termau a ddynodwyd uchod. Mae gan gelloedd trwchus gnewyllyn cymharol uchel a lipidau eosinoffilig cytoplasmig gwael. Mewn cyferbyniad, mae gan gelloedd clir gymhareb cnewyllyn-i-cytoplasm gymharol isel a cytoplasm cyfoethog lipid. Mewn APAs, gwnaethom ddangos yn flaenorol bod APAs mutant KCNJ5 yn cynnwys celloedd clir yn bennaf o'u cymharu ag APAs math gwyllt KCNJ5. At hynny, roedd dwyster cymharol ymateb imiwn CYP11B2 yn cydberthyn yn sylweddol ac yn gadarnhaol â nifer y celloedd clir, yn enwedig mewn APAs mutant KCNJ5. Ar y llaw arall, gwnaethom hefyd ddangos bod APAs mutant ATP1A1 a CACNA1D yn cynnwys celloedd mwy trwchus na chelloedd clir. Mewn cyferbyniad, roedd APAs mutant ATP2B3 yn cynnwys celloedd tiwmor hyaline yn bennaf, i'r un graddau ag APAs mutant KCNJ5. Mewn APMs neu APNs, roedd 13 o 32 nodwl neu ficronodwlau yn cynnwys celloedd trwchus yn bennaf ac roedd 18 o 32 nodwl yn cynnwys celloedd clir yn bennaf. Roedd gan y genoteip amlycaf CACNA1D gymhareb is o gelloedd hyalin i gelloedd trwchus o gymharu ag APA gyda threiglad genoteip amlycaf KCNJ5. roedd briwiau cynhyrchu aldosteron mewn APDH yn cynnwys celloedd ZG normal yn forffolegol, nid celloedd trwchus neu hyalin.

Dyfyniad CistancheaPowdr cistanche

Cydberthynas clinigopatholegol o friwiau sy'n cynhyrchu aldosteron

Mae APA a BHA yn cyfrif am y mwyafrif helaeth o achosion PA sy’n amlwg yn glinigol, nad ydynt fel arfer yn achosi anawsterau diagnostig i’r rhan fwyaf o glinigwyr sy’n rheoli cleifion â PA. Fodd bynnag, adroddwyd bod gan rai cleifion â gweithgaredd renin plasma wedi'i atal ond lefelau aldosteron plasma arferol neu ychydig yn uwch bwysedd gwaed arferol. Mae APMs fel arfer yn cael eu canfod mewn ZG adrenocortical arferol, gan arwain at gynhyrchu aldosteron ffisiolegol. Fodd bynnag, adroddwyd bod APMs hefyd i'w cael mewn ZG arferol gerllaw briwiau APA, sy'n awgrymu bod APMs yn Autoren-annibynnol. At hynny, fel y crybwyllwyd uchod, mae APMs yn aml yn cael treigladau somatig, ac mae eu nifer yn cynyddu gydag oedran. Mae'r canfyddiadau uchod yn awgrymu y gallai APMs ffisiolegol sy'n ddibynnol ar renin ddatblygu'n APMs patholegol sy'n ddibynnol ar renin oherwydd heneiddio neu anhwylderau genetig, a allai hefyd esbonio'r pwysedd gwaed arferol yn PA. Yn ogystal, roedd ardal APMs neu APNs yn fwy mewn cleifion ag IHA nag mewn cleifion arferol, sy'n awgrymu y gallai APMs patholegol hefyd fod yn gysylltiedig â'r newid o PA arferol i PA dominyddol, ond mae angen astudiaethau pellach i egluro hyn.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, a Hironobu Sasano¹.

1. Adran Patholeg, Prifysgol Tohoku, Ysgol Feddygaeth i Raddedigion, Sendai, Miyagi, Japan

2. Is-adran Gorbwysedd Clinigol, Endocrinoleg, a Metabolaeth, Ysgol Feddygaeth i Raddedigion Prifysgol Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

3. Is-adran Neffroleg, Endocrinoleg, a Meddygaeth Fasgwlaidd, Ysbyty Prifysgol Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

4. Is-adran Patholeg, y Gyfadran Meddygaeth, Prifysgol Feddygol a Fferyllol Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

5. Adran Patholeg a Histotechnoleg, Ysgol Feddygaeth Graddedigion Prifysgol Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan