Trin clefyd yr arennau cam olaf: trawsblannu aren mewn cleifion hyperoxaluria Cynradd

Cyswllt: emily.li@wecistanche.com

Datblygiad cyflym o fethiant arennol yn dilyn trawsblannu afu ac arennau ar yr un pryd mewn dau frawd neu chwaergyda hyperoxaluria cynradd math I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Haniaethol

Hyperoxaluria cynradd math I(pH I) yn anhwylder genetig prin sy'n arwain atclefyd yr arennau cam olaf(ESKD)oherwydd dyddodiad gormodol o galsiwm ocsalad yn yr aren. Afu ar yr un pryd -trawsblannu aren(LKTx) wedi'i argymell fel y driniaeth o ddewis i gleifion â pH I(Hyperoxaluria cynradd math I)sydd â chlefyd arennol cynyddol. Fodd bynnag, gall methiant arennol cynnar eilaidd i ddyddodiad ocsalad ddigwydd yn dilyn LKTx ar yr un pryd. Yma rydym yn adrodd am ddau frawd neu chwaer â pH I (Hyperoxaluria cynradd math I)due to a homozygous c.473C>Amrywiad pathogenig T(p.Ser158Leu) yn y genyn aminotransferase alanine-glyoxylate a serine-pyruvate a gafodd LKTx ar yr un pryd ar gyfer ESKD(clefyd yr arennau cam olaf)yn ystod oedolaeth gynnar. Roedd ocsalosis yn ailddigwydd yn gynnar yn y ddau gan arwain at golli impiad yr arennau. Cafodd y brawd neu chwaer cyntaf ailadrodd llwyddiannustrawsblannu aren13 mis ar ôl y driniaeth gychwynnol. Mae trawsblannu dilyniannol o'r afu ac yna'r aren i'w ystyried ar gyfer cleifion â pH I (hyperoxaluria cynradd math I) cyflwyno gyda ffenoteipiau difrifol. Mae methiant impiad arennau yn dilyn LKTx ar yr un pryd yn amddifadu cleifion eraill ag ESKD o'r cyfle i gael atrawsblaniad aren.

Gall cistanche wella gweithrediad yr arennau

Rhagymadrodd

Mae hyperoxaluria cynradd (PH) yn anhwylder enciliol awtosomaidd prin a achosir gan ddiffygion ensymau penodol sy'n arwain at dri math gwahanol yn enetig ac yn fiocemegol a nodweddir gan groniad yr oxalate sy'n hydawdd yn wael mewn meinweoedd amrywiol, yn enwedig yr aren [1].pH I (Hyperoxaluria cynradd math I) yw'r un a adroddir amlaf ac y gwyddys ei fod yn gysylltiedig â ffenoteipiau mwy difrifol na math Il ac I[1].

pH I, yn cael ei nodweddu gan ddiffyg yr ensym peroxisomal hepatig alanine glyoxylate aminotransferase (AGT), ensym dibynnol pyridoxal 5'-ffosffad (PLP), sy'n cael ei amgodio gan y genyn aminotransferase ala-9-glyoxylate a serine-pyruvate (AGXT). Mae diffyg AGT yn arwain at grynhoi glyoxylate a fydd yn ei dro yn cael ei ocsidio i ocsalad. Mae ysgarthiad wrinol gormodol o galsiwm oxalate (CaOx) yn achosi nephrolithiasis rheolaidd a nephrocalcinosis [2,3]. Disgrifiwyd o leiaf 240 o amrywiadau pathogenig yn y genyn AGXT gyda gwahanol ddiffygion strwythurol a swyddogaethol sy'n achosi difrifoldeb amrywiol o ffenoteipiau[1,4,5].

Cleifion gydapH Isydd â risg uchel o ddatblyguclefyd yr arennau cam olaf(ESKD) yn ystod babandod neu oedolyn cynnar. Gan fod yr ensym yn bodoli o fewn y perocsisomau hepatig, credir bod trawsblannu afu yn darparu iachâd trwy ddisodli'r ensym coll a chywiro'r diffyg biocemegol sylfaenol. ae cydamserol atrawsblannu aren(LKTx) wedi cael ei argymell gan lawer o ganolfannau fel y weithdrefn o ddewis ar gyfer cleifion ag ESKD (clefyd yr arennau cam olaf)eilradd i pH I(Hyperoxaluria cynradd math I) Fodd bynnag, mae canlyniad cyffredinol LKTx cydamserol wedi bod yn amrywiol. Yma rydym yn adrodd am ddau frawd neu chwaer â pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>Amrywiad pathogenig T(p.Ser158Leu) yn y genyn AGXT a gafodd LKTx ar yr un pryd ar gyfer ESKD (clefyd yr arennau cam olaf) yn ystod oedolaeth gynnar. Roedd ocsalosis yn ailddigwydd yn gynnar yn y ddau gan arwain at golli impiad yr arennau.

Achos 1

Mae'r achos hwn wedi'i adrodd yn flaenorol 6]. Yn gryno, roedd hwn yn ddyn ifanc a gafodd ei eni i gwpl Saudi Arabaidd cefnder cyntaf iach. Yn 18 oed, cyflwynodd golegau arennol yn gysylltiedig â creatinin serwm (Cr) o 765 μmol/L (ystod cyfeirnod 62-105) yn cyfateb i gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) o 8.5 ml/min/1.73 m² Cadarnhaodd uwchsain arennau bresenoldeb cerrig arennau lluosog a dwyochrog Dangosodd dadansoddiad carreg grisialau monohydrate CaOx 100 y cant Dangosodd dadansoddiad cemegol o'r wrin y ing∶ glycolate dilynol 54ugm/mg Cr (amrediad cyfeirio<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) misense amrywiad pathogenig yn y genyn AGXT. Roedd y ddau riant yn asymptomatig a chadarnhawyd eu bod yn heterosygaidd ar gyfer yr un amrywiad. Cafwyd gwrthwynebiad gan y rhieni i sgrinio'r brodyr a chwiorydd eraill. Aeth y claf ymlaen i ESKD (clefyd yr arennau cam olaf) a dechreuodd haemodialysis (HD). Pymtheg mis ar ôl dechrau dialysis, cafodd LKTx ar yr un pryd gan roddwr ymadawedig. Roedd gan y claf swyddogaeth alografft arennau ar unwaith, fodd bynnag, gostyngodd ei allbwn wrin ar y trydydd diwrnod ar ôl y llawdriniaeth a bu'n rhaid iddo fynd yn ôl ar HD. Derbyniodd chwe sesiwn haemodialysis bob pedair awr yr wythnos gan ddefnyddio pilenni fflwcs uchel. Dangosodd biopsi alografft arennau ddyddodiad trwm o CaOx gyda ffibrosis rhyng-raniadol helaeth a dim tystiolaeth o wrthod. Roedd impiad yr iau yn gweithio'n dda a bu gostyngiad cynyddol mewn crynodiad ocsalad plasma (Ffig. 1). Arhosodd yn ddibynnol ar ddialysis am 13 mis ar ôl y trawsblaniad cychwynnol. Yna cafodd ail lwyddiannustrawsblannu arengan roddwr byw nad yw'n perthyn. Mae'n dal i gael impiadau iau ac arennau gweithredol 12 mlynedd yn dilyn yr ailarentrawsblaniad.

Ffig. 1Lefel plasma oxalate mewn perthynas â'r weithdrefn trawsblannu afu-arennau (LKTx). Claf 1: siâp crwn. Claf 2: siâp diemwnt.

Achos 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>Amrywiad T(p.Ser158Leu) yn y genyn AGXT. Ar ôl cychwyn haemodialysis a chadw digwyddiadau ei frawd neu chwaer hŷn yr effeithiwyd arno mewn cof, fe'i cyfeiriwyd at ganolfan drawsblannu leol ar gyfer iau dilyniannol ac yna yn ddiweddarach.trawsblannu aren. Fodd bynnag, penderfynodd y tîm trawsblannu restru'r claf ar gyfer LKTx ar yr un pryd. Roedd yn cael hemodialysis rheolaidd bedair gwaith yr wythnos, pedair awr y sesiwn gan ddefnyddio mem-branes fflwcs uchel gydag arwynebedd o 2.2 m. Bedair blynedd yn ddiweddarach derbyniodd LKTx ar yr un pryd gan roddwr ymadawedig. Derbyniodd therapi sefydlu gyda globulin gwrth-thymocyte a chafodd ei gynnal ar prednisone, tacrolimus a mycophenolate mofetil. Roedd ganddo swyddogaeth impiad arennau ar unwaith a pharhaodd ar haemodialysis dyddiol mewn ymdrech i leihau'r llwyth ocsaladau. Fodd bynnag, ar ôl pythefnos lleihaodd yr allbwn wrin ac roedd yn parhau i fod yn ddibynnol ar ddialysis gan gael pedair sesiwn yr wythnos. Cadarnhaodd dau fiopsïau alografft arennol bresenoldeb dyddodiad CaOx trwm yn y tiwbiau arennol yn ogystal â ffibrosis interstitial ac atroffi tiwbaidd. Nid oedd unrhyw dystiolaeth o wrthod. Plasma oxalate flwyddyn ar ôl y driniaeth drawsblannu oedd 34.6 μmol/L (Ffig. 1). Gydag amser daeth yn gaeth i'r gwely gyda chlefyd cyhyrysgerbydol difrifol a dyddodiad ocsalad meinwe difrifol fel y dangosir yn Ffig. 2.

Ffig. 2Pelydr-X plaen KUBregion (Ffig.2A) ac abdomen CT di-gyferbyniad (Ffig 2B) yn dangos arennau wedi'u calcheiddio a chynyddasgwrndwysedd.

Trafodaeth

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>Amrywiad T (p.Ser158-Leu)yn y genyn AGXT. Mae'r gweddillion Ser 158 wedi'i leoli ar safle gweithredol yr AGT gan ryngweithio'n uniongyrchol â'r coenzyme PLP, a allai esbonio ei gysylltiad â ffenoteip mor ddifrifol 4]. Cafwyd gwrthwynebiad gan y rhieni i sgrinio am y clefyd er gwaethaf yr holl ymdrechion a chynghori gan y tîm trin a arweiniodd at y diagnosis hwyr yn brawd neu chwaer 2. Dim ond bryd hynny y cytunodd y rhieni i sgrinio'r brodyr a chwiorydd sy'n weddill. Yn ffodus, nid oedd yr un o'r brodyr a chwiorydd eraill yn homozygote ar gyfer yr amrywiad a nodwyd.

Mewn cleifion â ffenoteipiau difrifol, wrth i GFR ddirywio, mae oxalate yn cronni yn yr arennau a meinweoedd gwahanol sy'n arwain at ESKD (clefyd yr arennau cam olaf) ac ocsalosis systemig. Dechreuad ESKD (clefyd yr arennau cam olaf) mewn pH I(Mae cleifion hyperoxaluria cynradd math I) yn amrywio o fabandod i lencyndod ac o bosibl yn oedolion7. Mae therapïau cefnogol i atal methiant arennol gan ddefnyddio ychwanegion pyridocsin, atalyddion crisialu wrinol, a hydradiad wedi'u defnyddio gyda llwyddiant amrywiol7. Hyd yn hyn, trawsblannu organau o’r aren yn unig, trawsblannu LK naill ai ar yr un pryd neu’n ddilyniannol neu’n rhagataliol, sydd wedi cynnig yr unig botensial ar gyfer iachâd [8].

Y profiad o drawsblannu organau yn pH I(Mae hyperoxaluria cynradd math I) wedi bod yn amrywiol. Roedd adroddiad oedd yn dadansoddi data o System Data Arennol yr Unol Daleithiau wedi argymell hynnytrawsblannu arengallai fod yr opsiwn cyntaf ar ei ben ei hun i gleifion â pH I [9]. Fodd bynnag, rhagwelir y bydd oxalosis yn digwydd eto ar ôl trawsblannu aren yn unig gan nad yw'r diffyg biocemegol sylfaenol yn cael ei gywiro. Roedd data cynnar o gofrestrfa Cymdeithas Dialysis a Thrawsblaniadau Ewrop (EDTA) yn adrodd am fethiant impiad arennol oherwydd bod ocsalosis yn digwydd eto mewn 31 y cant o gleifion a gafodd drawsblaniad arennol [10].Mewn adroddiad mwy diweddar, roedd yr EDTA yn argymell trawsblannu LK ar yr un pryd fel y driniaeth o ddewis i gleifion â pH I[8,10]. Yn yr adroddiad hwnnw, dim ond mewn 50 y cant yr oedd hyperoxaluria yn bresennol ac nid oedd unrhyw adroddiad am dreigladau genetig y cleifion yr effeithiwyd arnynt.

Mewn cyfres o 54 o gleifion â PHI(Hyperoxaluria cynradd math I) mewn 10 canolfan yn Ffrainc rhwng 1979 a 2010, derbyniodd 33 o gleifion LKTx ar yr un pryd a derbyniodd 21 o gleifion drawsblaniad aren yn unig. Roedd deuddeg claf o grŵp oedran pediatrig ac roedd 42 yn oedolion ar adeg trawsblannu. 10-cyfraddau goroesi cleifion blwyddyn oedd 78 y cant a 70 y cant ar gyfer y grwpiau LKTx ac aren yn unig yn y drefn honno. Roedd goroesiad impiad arennau 10 mlynedd yn well ar ôl LKTx o gymharu â thrawsblannu aren yn unig (87 y cant yn erbyn 13 y cant). Digwyddodd ocsalosis eto mewn 11 impiad arennol (52 y cant) yn y grŵp aren yn unig ond mewn dim yn y grŵp LKTx pan ddewiswyd LKTx fel strategaeth llinell gyntaf.[11]Data am lefelau ocsalad plasma neu dreigladau genetig yn y ddau grŵp oedd heb ei roi.

Mae trawsblannu dilyniannol yn strategaeth lle mae trawsblannu afu yn cael ei berfformio atrawsblannu arenyn cael ei ohirio nes bod y pwll oxalate wedi'i ostwng o ganlyniad i swyddogaeth alografft yr afu a dialysis effeithiol.

Prin yw'r profiad o drawsblannu dilyniannol ac efallai na fydd yn hawdd dewis cleifion i gael LKTx ar yr un pryd yn erbyn trawsblaniad dilyniannol. Gellir defnyddio plasma oxalate fel canllaw i fwrw ymlaen â naill ai LKTx ar yr un pryd neu drawsblannu dilyniannol. Fodd bynnag, nid yw lefel yr ocsalad plasma yn hysbys. Yn yr un modd, mae mesur gweithgaredd AGT hepatig yn feichus ac yn ymledol; ac nid yw'n cael ei berfformio'n rheolaidd mewn ymarfer clinigol i asesu difrifoldeb y clefyd.

Os bwriedir trawsblannu dilyniannol, yr amser gorau posibl i berfformiotrawsblannu arennid yw'n glir gan ei bod yn anodd mesur cyfanswm llwyth y corff o oxalate. Dylai strategaeth o ddialysis dyddiol am sawl mis gan ddefnyddio pilenni fflwcs uchel i leihau'r llwyth ocsalad tra bod impiad yr afu yn cael ei amnewid ensymau yn lleihau ffurfiant a dyddodiad ocsaladau pellach. Gall mesuriadau cyfresol o ocsalad plasma fod o gymorth wrth gynllunio ar gyfertrawsblannu aren. Ar y llaw arall, mae ysgarthiad oxalate wrinol yn dibynnu ar GFR a chyfaint wrinol ac nid yw'n rhoi darlun clir o statws llwyth oxalate.

Mae budd imiwnolegol yn gysylltiedig â LKTx ar yr un pryd pan fydd y ddau organ yn cael eu hadalw gan yr un rhoddwr, tra bod trawsblaniad dilyniannol yn cael buddion biocemegol gwell ond mae'n gysylltiedig â risg llawfeddygol ychwanegol a risg uwch o ddod i gysylltiad ag antigenau rhoddwr ychwanegol.

Gellir defnyddio dulliau newydd sy'n defnyddio trawsblannu celloedd hepatocyte, amnewid ensymau gan therapi genynnau ailgyfunol, therapi genynnau, neu gytrefu â micro-organebau coluddol sy'n diraddio oxalate yn y dyfodol fel opsiynau therapiwtig ar gyfer cleifion â hyperoxa-luria[7,12-16].

Yn ddiweddar, mae cyffuriau ymyrraeth RNA (RNAi) sy'n targedu glycolate oxidase hepatig a lactate dehydrogenase hepatig (LDH) wedi dod i'r amlwg fel asiantau addawol wrth drin pH I.(Hyperoxaluria cynradd math I) [17,18]. Dangoswyd bod Lumasiran (ALN-GO1), asiant RNAi, mewn treial clinigol cam 3, yn lleihau ysgarthiad oxalate wrinol yn sylweddol mewn cleifion â pH I(Hyperoxaluria cynradd math I) [19]. Roedd gan y mwyafrif o gleifion lefelau normal neu bron â bod yn normal ar ddiwedd chwe mis o driniaeth. Gyda'r therapïau hyn sy'n dod i'r amlwg, efallai na fydd angen trawsblannu afu yn y dyfodol ac felly bydd y cymhlethdodau sy'n gysylltiedig â llawdriniaeth a gwrthimiwnedd yn cael eu hosgoi.

I gloi, mae'r adroddiad hwn yn nodi bod afu cydamserol atrawsblannu arenmewn pH I(Hyperoxaluria cynradd math I) mae cleifion â ffenoteipiau difrifol yn cario'r risg o fethiant arennol cynnar yn eilradd i ocsalosis rheolaidd. Gellir ystyried y cleifion hyn ar gyfer trawsblaniad dilyniannol. Methiant impiad yr arennau yn dilyn afu cydamserol atrawsblannu arenyn amddifadu cleifion eraill ag ESKD (clefyd yr arennau cam olaf) o'r cyfle i gael atrawsblaniad aren. Methiant i wneud sgrinio teulu i wneud diagnosis o pH I(Gall hyperoxaluria cynradd math I) arwain at golli cyfle i ymyrryd yn amserol i atal a/neu ohirio methiant arennol a lleihau effeithiau trychinebus dyddodiad ocsalad systemig. Mae therapïau newydd sy'n dod i'r amlwg yn strategaethau addawol i atal datblygiad methiant arennol a gallant ddileu'r angen am drawsblannu organau. Yn ogystal, gall deall diffygion yr amrywiadau AGT ar lefel protein gynorthwyo yn y dyfodol i ddewis y dull therapiwtig priodol ar gyfer cleifion sy'n cario'r treigladau a archwiliwyd.

Ariannu:Datgan yr awduron na dderbyniwyd unrhyw arian ar gyfer yr adroddiad hwn.

Cymeradwyaeth foesegol:Cafwyd cymeradwyaeth ar gyfer yr adroddiad gan y Bwrdd Adolygu Sefydliadol yn Johns Hopkins Aramco Healthcare(JHAH)

Awduraeth:1 Alkhunaizi: darparu gofal cleifion, ysgrifennodd y llawysgrif 2 Al-Sannaa: cyfrannu at ofal cleifion, adolygu a golygu'r llawysgrif

Datganiad o Ddiddordeb Cystadleuol:Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau ariannol cystadleuol hysbys neu berthnasoedd personol a allai ymddangos i ddylanwadu ar y gwaith a adroddir yn y papur hwn.

Cydnabyddiaeth:Mae'r awduron yn cydnabod y defnydd o gyfleusterau JHAH ar gyfer data ymchwil a ddefnyddir yn yr erthygl hon. Barn yr awduron a fynegir yn yr erthygl hon ac nid o reidrwydd JHAH.

Cyfeiriadau

1. Cochat P, RumsbyG.Primary Hyperoxaluria. N Saesneg [Med 2013; 369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al.Primary hyperoxaluria Math 1:arwyddion ar gyfer sgrinio ac arweiniad ar gyfer diagnosis a thriniaeth. Neffroleg, dialysis, trawsblannu: cyhoeddiad swyddogol y Gymdeithas Dialysis a Thrawsblaniadau Ewropeaidd-Cymdeithas Arennol Ewrop 2012:27(5):1729-36.

3. Danpur CJ. Hyperoxaluria cynradd: o ddiffygion genynnol i gyffuriau dylunydd? Neffroleg, dialysis, trawsblannu: cyhoeddiad swyddogol y Gymdeithas Dialysis a Thrawsblaniadau Ewropeaidd-Ewropeaidd

4. Cymdeithas Arennol 2005; 20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Mae dadansoddiadau biocemegol yn allweddol wrth nodi effaith treigladau ar ffurfiau holo a/neu apo-ffurfiau ac ar y rhanbarth(au) o

   alanine: amrywiadau aminotransferase glyoxylate sy'n gysylltiedig â hyperoxaluria cynradd math I.

5. Mol Genet Metab 2012; 105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AC, Al-Sannaa NA, Raslan WF.Hyperoxaluria a datblygiad cyflym methiant arennol yn dilyn afu cyfun aarentrawsblaniad: pwyslais ar drawsblannu dilyniannol. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. Yr hyperoxaluria cynradd. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-blwyddyn o brofiad o iau cyfun/aren trawsblaniadar gyfer [8] J: hyperoxaluria cynradd (PH1): y PH1 Ewropeaidd(Hyperoxaluria cynradd math I)profiad cofrestrfa trawsblannu 1984-2004, Am|Nephrol 2005; 25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Trawsblannu ar gyfer hyperoxaluria cynradd yn yr Unol Daleithiau. Int Arennau 1999: 56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.Arennautrawsblaniadmewn ocsalosis cynradd: data o'r Gofrestrfa EDTA, Neffroleg, dialysis, trawsblannu.