Rhan Ⅰ Rolau Difrod DNA Mitocondriaidd mewn Clefydau Arennau: Biomarcwr Newydd

Haniaethol

Mae'r aren yn organ llawn mitocondria, ac mae clefydau'r arennau'n cael eu cydnabod fel patholegau sy'n gysylltiedig â mitocondria. Mae DNA mitocondriaidd cyflawn (mtDNA) yn cynnal swyddogaeth mitocondriaidd arferol. Mae camweithrediad mitocondriaidd a achosir gan ddifrod mtDNA, gan gynnwys atgynhyrchu mtDNA â nam, mwtaniad mtDNA, gollyngiadau mtDNA, a methylation mtDNA, yn ymwneud â dilyniant clefydau'r arennau. Yma, rydym yn adolygu rolau difrod mtDNA mewn gwahanol leoliadau o glefydau'r arennau, gan gynnwys anaf acíwt i'r arennau (AKI) a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD). Mewn amrywiaeth o afiechydon yr arennau, mae niwed mtDNA yn gysylltiedig yn agos â cholli gweithrediad yr arennau. Mae lefel mtDNA mewn serwm ymylol ac wrin hefyd yn adlewyrchu statws anaf i'r arennau. Gall lliniaru difrod mtDNA hybu adferiad swyddogaeth mitocondriaidd trwy driniaeth cyffuriau alldarddol a thrwy hynny leihau anafiadau i'r arennau. Yn fyr, deuwn i'r casgliad y gallai difrod mtDNA fod yn biomarcwr newydd ar gyfer asesu anaf i'r arennau mewn gwahanol achosion o gamweithrediad arennol, sy'n darparu sail ddamcaniaethol newydd ar gyfer ymyrraeth wedi'i thargedu gan mtDNA fel opsiwn therapiwtig ar gyfer clefydau'r arennau.

Geiriau allweddol

DNA mitocondriaidd; afiechydon yr arennau; atgynhyrchu mtDNA; treiglad mtDNA; gollyngiadau mtDNA; methylation mtDNA.

Cliciwch yma i gael buddion Cistanche

Rhagymadrodd

Mae'r aren yn tynnu cynhyrchion metabolaidd gwastraff trwy'r rhwystr hidlo glomerwlaidd ac yn cynnal cydbwysedd dŵr-electrolyt trwy adamsugniad tiwbaidd arennol. Fel organ sydd â galw mawr am ynni, mae gan yr aren ddigonedd o mitocondria i gynhyrchu ATP i gynnal ei homeostasis mewnol. Mae nifer cynyddol o astudiaethau wedi datgelu bod camweithrediad mitocondriaidd yn chwarae rhan hanfodol yn achosion a dilyniant clefydau'r arennau, gan gynnwys anaf acíwt i'r arennau (AKI) a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD) [1,2]. Fodd bynnag, mae mecanwaith camweithrediad mitocondriaidd yn parhau i fod heb ei ddiffinio.

Mae DNA mitocondriaidd (mtDNA) yn DNA crwn dwy haen sy'n annibynnol ar DNA niwclear. Fel arfer, mae mtDNA gyda hyd o 16,596 o barau sylfaen wedi'i leoli yn y matrics mitocondriaidd. Mae gan mtDNA ei system drawsgrifio a throsiadol ei hun ac mae'n amgodio 2 rRNA, 22 tRNA, a 13 polypeptid. Mae'r polypeptidau hyn yn cynnwys ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6, ac ATPase8, sy'n ymwneud â chyfansoddiad y cyfadeiladau anadlol mitocondriaidd i gynnal cyfanrwydd y gadwyn cludo electronau (ETC) a'r sefydlogrwydd ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OXPHOS) [3]. Mae gweithrediad OXPHOS yn darparu'r egni sydd ei angen yn ffisiolegol i gelloedd ac organau, a'r ETC yw prif ffynhonnell cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). Mae difrod mtDNA yn arwain at swyddogaeth mitocondriaidd aneffeithlon, megis gorgynhyrchu ROS, llai o gynhyrchu ATP, a phroffiliau metabolyn wedi'u newid [4]. Ynghyd â mtDNA wedi'i ddifrodi roedd actifadu straen ocsideiddiol a llai o fàs mitocondriaidd [5]. Yn bwysig, mae uniondeb mtDNA yn perthyn yn agos i swyddogaeth mitocondriaidd. Yn ogystal â phennu swyddogaeth mitocondriaidd yn uniongyrchol, gall mtDNA hefyd weithredu fel ffactor pathogenig mewndarddol. Yn rhyfedd iawn, mae'r astudiaethau diweddaraf wedi nodi y gall mtDNA sy'n gollwng i'r cytoplasm weithredu fel cyfryngwr llidiol ac actifadu'r ymateb llidiol imiwn naturiol [6,7].

Mae'r broses o drawsgrifio DNA ac atgynhyrchu yn aml yn cyd-fynd â threigladau, dileadau, mewnosodiadau, trawsleoliadau, a thorri llinynnau. Gallai'r iawndal hwn gael ei ddatgelu'n gyflym gan y system atgyweirio DNA niwclear i hyrwyddo cyfanrwydd genomig (8]. Ho

mae wevermtDNA yn absennol o signalau aeddfed sy'n synhwyro difrod ac histones amddiffynnol. Mae cynhyrchiad gormodolROS yn cyfryngu difrod straen ocsideiddiol mewn celloedd a gall hefyd waethygu treigladau mtDNA, toriadau llinyn, a dileu, gan greu cylch dieflig o ddifrod mtDNA (9] Felly, mae'n fwy sensitif i gael eich amharu gan ffactorau anffafriol mewnol ac allanol.

Mae rolau difrod mtDNA mewn clefydau lluosog, megis canserau, clefydau cardiofasgwlaidd, clefydau'r afu, a chlefydau niwrolegol, wedi denu llawer o sylw (10-13Yn yr un modd, adroddwyd bod difrod mtDNA, gan gynnwys amhariad mtDNA replicationmtDNA treigladau, mtDNA mae gollyngiadau, ac addasu mtDNA, yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad clefydau'r arennau (Ffigur 1) Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi rolau difrod mtDNA mewn clefydau arennau ac yn amlygu'r gwerth posibl ar gyfer targedau diagnostig a therapiwtig.

Ffigur 1. Mathau cyffredin o ddifrod mtDNA. Mae difrod mtDNA yn cynnwys atgynhyrchu mtDNA â nam, treigladau mtDNA, gollyngiadau mtDNA, a methylation mtDNA. Mae atgynhyrchu mtDNA yn gweithredu mewn modd lled-gadwredig ac mae'n cynnwys ensymau lluosog, megis TWINKLE, Pol y, POLRMT, andmtSSB, a all rwystro dyblygu mtDNA pan amharir arnynt. Mae'r mathau cyffredin o dreiglad mtDNA yn cynnwys amnewid, trawsleoli, mewnosod a dileu. Gellir trosglwyddo mtDNA wedi'i ollwng i plasma ymylol ac wrin trwy'r systemau cylchrediad gwaed ac wrinol, yn y drefn honno o dan weithred DNMls, mae'r cyfansoddion rhoddwr methyl sy'n deillio o SAM yn cael eu trosglwyddo i CpGislands i ffurfio 5'-methylcytosine. (OriH, tarddiad atgynhyrchu llinyn trwm; OriL, tarddiad atgynhyrchu llinyn ysgafn; Pol y, polymerase gama; POLRMT, polymeras RNA mitochondrial; protein rhwymo llinyn sengl mtSSBmitochondrial; SAM, S-adenosyl-L-methionine; SAH, S-adenosyl-L.homocysteine; SAMC, cludwr methionin S-adenosyl; DNMTs, a methyltransferases DNA).

Dyfyniad Cistanche

Mathau Cyffredin o Ddifrod mtDNA

1. Dyblygiad mtDNA â nam

Mae sefydlogrwydd mtDNA yn hanfodol ar gyfer cynnal swyddogaeth iach mitocondria o fewn celloedd. Mae atgynhyrchu a dosbarthu mtDNA o fewn rhwydweithiau mitocondriaidd yn chwarae rhan bwysig wrth gynnal homeostasis mitocondriaidd. Yn debyg i ddyblygiad DNA niwclear, mae atgynhyrchu mtDNA yn gweithredu mewn modd lled-gadwredig ac mae'n cynnwys sawl math o fecanweithiau, gan gynnwys modelau dadleoli llinynnau a llinynnau [14]. Ym mhob cylch cell, mae mtDNA yn ailadrodd sawl gwaith, ac nid yw dyblygu'r ddau linyn, y llinyn trwm, a'r llinyn ysgafn, yn cael eu cydamseru. Mae atgynhyrchu mtDNA yn gysylltiedig yn agos â metaboledd mitocondriaidd, a gallai newidiadau mewn metabolion mitocondriaidd penodol, megis niwcleotidau a NAD plus , effeithio ar ei weithgaredd. Yn ddiddorol, cynyddodd ychwanegiad alldarddol gyda'r NAD ynghyd â rhagflaenydd, mononucleotid beta-nicotinamide, y gronfa o niwcleotidau mitocondriaidd a hyrwyddo dyblygu mtDNA [15]. Mae gostyngiad yn nifer copi mtDNA yn gysylltiedig â mwy o straen ocsideiddiol trwy orgynhyrchu ROS, sy'n arwain ymhellach at anhwylderau metabolaidd sy'n gysylltiedig â mitocondria ac apoptosis [16].

Mae amrywiaeth o ensymau cysylltiedig a ffactorau rheoleiddio yn ymwneud ag atgynhyrchu mtDNA, megis mtDNA polymerase (POL ), protein rhwymo un llinyn mitocondriaidd (mtSSB), helicas mitocondriaidd TWINKLE, topoisomerase, a ffactor trawsgrifio mitocondriaidd A (TFAM) [17,18 ]. Mae'r holl ffactorau hyn yn cael eu hamgodio'n bennaf gan enynnau niwclear. Felly, mae atgynhyrchu mtDNA yn cael ei reoleiddio gan ei DNA ei hun a niwclear. POL - mae celloedd diffygiol yn profi dileu mtDNA yn ddifrifol, sy'n cael ei achub trwy wella cynhyrchiad deoxyribonucleoside triphosphate mitocondriaidd [19]. Mae ffactor trawsgrifio actifadu sy'n gysylltiedig â straen 1 (ATFS-1) yn absennol mewn mitocondria iach oherwydd ei ddiraddiad gan y proteas Lon peptidase 1 (LONP-1) sy'n rhwymo mtDNA, ond mae'n cronni mewn mitocondria sydd wedi'i ddifrodi. Mae ataliad LONP-1 yn cynyddu rhwymiad ATFS{-1 a PLO i mtDNA ac yn hyrwyddo dyblygu mtDNA a thrwy hynny wella cymhareb heteroplasmi mtDNA ac adfer OXPHOS [20]. Mae mtSSB yn hanfodol ar gyfer cyfyngu ar gychwyn trawsgrifio i wneud y gorau o ffurfiant preimiwr RNA ar ddau darddiad o ddyblygiad mtDNA ac mae ei dreigladau yn effeithio ar ddyblygiad mtDNA ac yn achosi dileu mtDNA [21,22]. Mae diffyg TFAM yn gwaethygu'r gostyngiad yn rhif copi mtDNA ac OXPHOS [23]. I grynhoi, mae atgynhyrchu mtDNA cyflawn yn broses drefnus. Pan amharir ar unrhyw un o'r camau hyn, gall achosi amhariad ar atgynhyrchu mtDNA.

Cistanche Safonol

2. Treigladau mtDNA

Mae mtDNA yn ymddangos yn amlach ac yn fwy agored i dreigladau na DNA niwclear. Mae mwtaniadau mtDNA i'w cael yn gyffredin mewn clefydau a etifeddir gan famau, a gall ffactorau amgylcheddol anffafriol hefyd achosi treigladau mtDNA achlysurol [24]. Gall y rhanbarth codio genynnau a'r ddolen ddadleoli (D-loop), sy'n chwarae rhan mewn rheoleiddio trawsgrifiadol, gael eu treiglo mewn mtDNA, gan effeithio felly ar ranbarthau hanfodol y genom.

Gan fod pob mitocondrion yn cynnwys swm gwahanol o gopïau mtDNA, gellir rhannu'r mathau o dreigladau mtDNA yn fwtaniadau homogenaidd a heterogenaidd. Mae mwtaniadau homogenaidd yn cyfeirio at dreiglad pob mtDNA mewn mitocondria, tra bod treigladau heterogenaidd yn cyfeirio at gydfodolaeth mtDNA mutant a gwyllt-fath. mae treigladau mtDNA yn cael effaith gronnus swyddogaeth mitocondriaidd diffygiol, gan achosi amhariad ar gyflenwad ynni cellog [25]. Mae canlyniadau biolegol treigladau yn dibynnu ar y gyfran o mtDNA mutant a'r math o fwtaniad a gludir gan y celloedd. Gelwir y nifer lleiaf o gopïau o dreigladau mtDNA sy'n achosi camweithrediad mewn meinweoedd ac organau penodol yn werth trothwy, a'r isaf yw'r gwerth trothwy, y mwyaf yw'r tebygolrwydd y bydd afiechyd yn digwydd [26]. Mae gan y gwerth trothwy treiglo oblygiadau pwysig ar gyfer amlygiad clinigol dibyniaeth ar egni a'r afiechyd ac mae'r gwerth trothwy yn wahanol rhwng meinweoedd ac organau unigol.

Gyda gwelliant parhaus mewn technolegau canfod, mae afiechydon sy'n gysylltiedig â threiglo mtDNA yn cael eu darganfod ac yn gynyddol yn denu sylw ysgolheigion a chlinigwyr. Mae astudiaethau wedi canfod bod mwtaniadau mtDNA yn gysylltiedig â datblygiad nifer o afiechydon, gan gynnwys clefydau cardiofasgwlaidd, clefydau'r arennau, tiwmorau, a heneiddio [27-30]. Ar hyn o bryd, mae diffyg triniaeth effeithiol ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig â mwtaniad mtDNA, sy'n canolbwyntio'n bennaf ar wella symptomau clinigol. Felly, mae'n arbennig o bwysig canfod safleoedd treigladau mtDNA yn gywir.

Powdr cistanche

3. Gollyngiad mtDNA

Mae'r bilen mitocondriaidd yn debyg i'r gellbilen ac mae ganddi strwythur haen ddeuol i gynnal cyfanrwydd mitocondria. lipidau a phroteinau yw prif gydrannau'r bilen mitocondriaidd fewnol (IMM) a'r bilen mitocondriaidd allanol (OMM). Mae'r gwahaniaeth yn eu cyfansoddiad yn pennu bod gan yr IMM ac OMM wahanol swyddogaethau ffisiolegol. Mae'r OMM yn cynnwys nifer fawr o broteinau pilen annatod sy'n rheoleiddio athreiddedd mitocondriaidd. Mewn cyferbyniad, mae'r IMM yn cynnwys amrywiaeth o broteinau cludo ac ensymau sy'n gysylltiedig â metaboledd sy'n gyfrifol am adweithiau biocemegol mitocondriaidd cymhleth. Fel arfer, mae mtDNA wedi'i amgáu yn y matrics mitocondriaidd. Unwaith y bydd tarfu ar gyfanrwydd adeileddol y bilen mitocondriaidd, caiff mtDNA ei ryddhau i'r cytoplasm. Mae strwythur bilen mitocondriaidd diffygiol a mwy o athreiddedd yn achosion allweddol o ollyngiad mtDNA. Mae newid cyfansoddiad lipid yn y bilen mitocondriaidd yn arwain at fwy o athreiddedd mitocondriaidd a gollyngiadau mtDNA [31]. Mae difrod mitocondriaidd a achosir gan ffactorau lluosog yn aml yn cyd-fynd â gollyngiadau mtDNA. Datgelodd astudiaethau diweddar y gellir rhyddhau mtDNA i'r cytoplasm trwy sawl llwybr, megis mandwll BAK / BAX, mandwll oligomer sianel anion sy'n dibynnu ar foltedd (VDAC), a mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (mPTP) [32-34], fel y dangosir yn Ffigur 2. Fodd bynnag, mae'r prosesau hyn wedi'u hastudio i raddau anghyson ymhlith gwahanol glefydau.

Ffigur 2. Mae gollyngiadau mtDNA yn achosi actifadu llid. Mae mtDNA yn cael ei ryddhau i'r cytoplasm trwy sawl llwybr, megis mandwll BAK / BAX, mandwll oligomer VDAC, a mPTP tDNA a ryddhawyd i'r cytoplasm yn actifadu ymatebion llidiol trwy lwybrau signalau lluosog gan gynnwys cGAS-STING, TLR9, NLRP3, ac AIM2 inflammasome. (cGAS, synthase GMP-AMP cylchol; STING, symbylydd genynnau interfferon; CGAMP, monophosphate-adenosinemonophosphate guanosine cylchol; p-TBK1, kinase sy'n rhwymo ffosffo-TANK-1; TLR9, derbynnydd tebyg i doll 9; TRIF, IFN B sy'n cynnwys addasydd sy'n cynnwys TIRdomain; MyD88, protein gwahaniaethiad myeloid 88, pyrin derbynnydd tebyg i NLRP3nod 3; ASC, brycheuyn cysylltiedig â apoptosis fel protein; AlM2, yn absennol mewn melanoma2; VDAC, sianel anion sy'n ddibynnol ar foltedd; mPTP, athreiddedd trawsnewid mitocondriaidd mandwll?INFa, ffactor necrosis tiwmor a; IL-6, interleukin-6; IL-18, interleukin-18; IL-1B, interleukin{{30}) }B; NF-KB.ffactor niwclear kappa-B; p-IRF3, ffactor rheoleiddio ffosffo-interfferon-3; IFN, interfferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Mae asgwrn cefn ffosffolipase DNA yn clymu i cGAS mewn modd nad yw'n ddibynnol ar ddilyniant ac yn achosi newidiadau cydffurfiad [38]. mae mtDNA a ryddheir i'r cytoplasm neu gylchrediad ymylol yn cael ei gydnabod gan cGAS ac yn cataleiddio cenhedlaeth yr ail negesydd cylchol guanosine monophosphate-adenosine monophosphate (cGMP), sy'n actifadu llwybrau cysylltiedig â STING ymhellach, gan gynnwys yr ymateb interfferon math 1 (IFN) a'r clasurol Llwybr llidiol NF-κB, a thrwy hynny actifadu'r llid imiwn [39]. Mae TLR9 yn brotein trawsbilen sydd wedi'i leoli'n bennaf yn y reticwlwm endoplasmig, sy'n cynnwys rhanbarth allgellog sy'n cydnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs) a rhanbarth mewngellol gan gynnwys strwythur derbynnydd tollau/rhyngoleucyn (TIR) ​​ar gyfer signalau i lawr yr afon. Gall TLR9 weithredu fel derbynnydd adnabod DNA a chymryd rhan yn yr ymateb imiwn naturiol yn y corff dynol. Mae nifer cynyddol o astudiaethau'n awgrymu bod TLR9 yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad clefydau hunanimiwn [40,41]. Mae TLR9 yn aelod o'r teulu TLR o broteinau sydd â'r cysylltiad agosaf â mtDNA [42]. Mae mtDNA yn actifadu TLR9 ac mae'n ymwneud â chynhyrchu cytocin, apoptosis splenig, ac anaf arennol mewn sepsis [43]. Mae TLR9 yn cyfryngu ffurfio ymatebion llidiol trwy actifadu llwybr llidiol NF-κB trwy ffactor gwahaniaethu myeloid 88 (MyD88) [44]. Mae NLRP3 yn actifadu caspase-1 a gastrin D (GSDMD), gan ryddhau llawer iawn o ffactorau llidiol a chychwyn pyroptosis, modd trefnus newydd o farwolaeth celloedd [45]. Gall NLRP3 adnabod PAMPs a phatrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â pherygl (DAMPs), ac actifadu NLRP3 inflammasome, sy'n cynnwys protein derbynnydd NLRP3, protein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig â apoptosis (ASC), a phrotein rhagflaenol caspase (pro-). caspase-1). Canfu astudiaeth ddiweddar fod mtDNA yn gollwng i'r cytoplasm activated NLRP3 inflammasome mewn meinwe adipose brown, sy'n ymwneud ag ymwrthedd i inswlin a achosir gan ordewdra a thermogenesis nam [46]. Mae'r derbynnydd DNA llinyn dwbl AIM2 hefyd yn cydnabod mtDNA a ryddhawyd trwy fandyllau BAK/BAX ac yn sbarduno secretion IL{-1 a pyroptosis [47].

Cistanche tubulosa

4. Methyliad mtDNA

Methyliad DNA yw un o'r mecanweithiau epigenetig a astudiwyd fwyaf. O dan weithred DNA methyltransferases (DNMTs), mae'r cyfansoddion rhoddwr methyl sy'n deillio o S-adenosylmethionine (SAM) yn cael eu trosglwyddo i ynysoedd CpG i ffurfio 50 -methylcytosine (50 -mC), sef y math mwyaf cyffredin o methylation DNA. Mae DMNTs yn cynnwys dau brif grŵp, DNMT3a a DNMT3b, sy'n cataleiddio methylation de novo deuplecsau DNA heb ei fethyleiddio, a DNMT1, sy'n cynnal cyflwr methylation DNA ar ôl atgynhyrchu lled-gadw. Adroddir bod DNMTs yn chwarae rhan arwyddocaol wrth reoleiddio metabolion asid tricarboxylic, resbiradaeth mitocondriaidd, a straen ocsideiddiol [48,49].

Mae astudiaethau diweddar wedi datgelu y gall mtDNA hefyd gael ei methylated ac mae mtDNA methylated yn sail i ddilyniant afiechyd [50]. Gall nifer o ffactorau mewngellol neu allgellog ddylanwadu ar lefelau methylation mtDNA. Mae annormaleddau sylweddol mewn methylation mtDNA yn digwydd mewn amrywiaeth o afiechydon, yn enwedig mewn clefydau sy'n gysylltiedig â mitocondria [51]. Gallai methylation y genom mitocondriaidd arwain at etioleg clefyd dynol ac aseswyd lefelau methylation newidiol o mtDNA mewn modelau anifeiliaid a meinwe dynol gan gleifion â gordewdra, diabetes, canser, a chlefydau cardiofasgwlaidd a niwroddirywiol [14]. Mae hypermethylation genynnau mtDNA hefyd yn achosi ymwrthedd i inswlin systemig ac anhwylder metabolaidd cysylltiedig [52].

Mae methylation mtDNA yn ffenomen sy'n dod i'r amlwg ac nad yw'n cael ei deall yn gyfan gwbl sy'n rheoleiddio swyddogaeth mitocondriaidd. Mae methylation mtDNA yn drifftio mewn gwahanol safleoedd o loci genynnau codio gan arwain at ostyngiad yn nifer copi mtDNA a mynegiant genynnau wedi'i newid [53]. Roedd cydberthynas negyddol rhwng gradd methylation mtDNA â chynnwys mtDNA [54]. Gellir ystyried methylation mtDNA yn ddigwyddiad moleciwlaidd cynnar ac yn fiomarcwr posibl ar gyfer rhagfynegi a diagnosis clefyd yn effeithiol. Mae methylation mtDNA yn addasiad epistatig cildroadwy, gan ei wneud yn darged therapiwtig pwysig. Mae golygu genynnau methylation mtDNA yn dal yn y cyfnod ymchwil sylfaenol a chlinigol cynnar ac, o'r herwydd, ni ellir anwybyddu materion diogelwch. Y gobaith yw y bydd datblygiad technoleg golygu genynnau mitocondriaidd yn ein helpu i ddeall ymhellach sut mae mtDNA yn cael ei methylated.

Cyfeiriadau

1. Tang, C. ; Cai, J. ; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Rheoli ansawdd Mitochondrial mewn anafiadau ac atgyweirio arennau. Nat. Nephrol y Parch. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D. ; Capili, A. ; Choi, ME Camweithrediad mitocondriaidd mewn anaf i'r arennau, llid a chlefyd: Dulliau therapiwtig posibl. Arennau Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, C.C.; Ynad, M.; di Punzio, G. ; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae fel Offeryn ar gyfer Astudio Treigladau mewn Genynnau Niwclear sy'n Ymwneud â Chlefydau a Achosir gan Ansefydlogrwydd DNA Mitocondriaidd. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, YH; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, TG; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Mae difrod DNA mitocondriaidd bywyd cynnar yn arwain at ddiffygion gydol oes mewn cynhyrchu ynni wedi'i gyfryngu gan signalau rhydocs yn Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Seren, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, AD Mae Sepsis yn gysylltiedig â difrod DNA mitocondriaidd a màs mitocondriaidd llai yn aren cleifion â sepsis-AKI. Crit. Gofal 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L. ; Yu, B. ; Armando, I. ; Han, F. Llid DNA-Gyfryngol Mitocondriaidd mewn Anafiadau Acíwt i'r Arennau a Chlefyd Cronig yr Arennau. Med Ocsid. Cell Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I. ; Allaeys, I. ; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et al. Mae platennau'n rhyddhau antigenau mitocondriaidd mewn lupus erythematosus systemig. Sci. Cyfieithiad. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B. ; Lee, R.; Musmaker, K. ; Malkova, A. Atgyweirio Seibiannau DNA trwy Ddyblygiad a Achosir gan Doriad. Annu. Biochem y Parch. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X. ; Wu, X. ; Hu, Q.; Wu, J. ; Wang, G. ; Hong, Z.; Ren, J. DNA Mitochondrial mewn llid yr afu a straen ocsideiddiol. Gwyddor Bywyd. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Ie, CT; Lin, WR Rôl Swyddogaethol DNA Mitocondriaidd mewn Dilyniant Canser. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C. ; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A. ; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; et al. Mae Heteroplasmi o Amrywiadau DNA Mitocondriaidd Math Gwyllt mewn Llygod yn Achosi Clefyd Metabolaidd y Galon Gyda Gorbwysedd Ysgyfeiniol ac Eiddilwch. Cylchrediad 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z. ; Xu, J. ; Haul, Y. ; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y. ; Pan, X. ; Tang, W. ; Chen, Z.; et al. Mae meitoffagi diffygiol mewn macroffagau oedrannus yn hyrwyddo gollyngiadau cytosolig DNA mitocondriaidd i actifadu signalau STING yn ystod llid di-haint yr afu. Cell Heneiddio 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y. ; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Treigladau DNA mitocondriaidd heteroplasmig yn nirywiad lobar blaen-ganolig. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A. ; Copede, F. Methylation DNA Mitocondriaidd, a Chlefydau Dynol. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T. ; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Mae metabolomeg Kang, D. Mitochondria yn datgelu rôl metaboledd mononucleotid beta-nicotinamide mewn dyblygu DNA mitocondriaidd. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Haul, J. ; Guallar, E. ; Arking, DE Meddwl y tu allan i'r cnewyllyn: Rhif copi DNA Mitocondriaidd mewn iechyd ac afiechyd. Mitocondrion 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A. ; Kandetti, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Dyblygu DNA Mitochondrial ac atgyweirio diffygion: Ffenoteipiau clinigol ac ymyriadau therapiwtig. Biochim. Bioffys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A. ; Abati, E. ; Comi, Meddyg Teulu; Corti, S.; Ronchi, D. Nam homeostasis DNA mitochondrial a chamweithrediad dopaminergig: Cydbwysedd crynu. Heneiddio Res. Parch 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J. ; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et al. Mwy o byllau dNTP yn achub disbyddiad mtDNA mewn ffibroblastau dynol diffygiol yn y POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y. ; Naresh, NU; Li, R. ; Zhu, LJ; Luc, K.; Lavelle, J. ; et al. Mae LONP-1 ac ATFS-1 yn cynnal heteroplasmi niweidiol drwy hyrwyddo atgynhyrchu mtDNA mewn mitocondria camweithredol. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C. ; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G. ; Chakraborty, A.; Senechal, A. ; Bocquet, B. ; et al. Mae mwtaniadau trechol yn y genyn cynnal a chadw mtDNA SSBP1 yn achosi atroffi optig a homeopathi. J. Clin. Ymchwilio. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X. ; Zhu, X. ; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misic, J. ; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X. ; Atanassov, I. ; et al. Mae'r protein rhwymo DNA un llinyn mitocondria yn hanfodol ar gyfer cychwyn atgynhyrchu mtDNA. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A. ; Campau, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.A.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Canlyniadau mewn Lleihad yn Rhif Copi mtDNA, Diffyg OXPHOS ac Annormaleddau mewn Embryonau Sebrafish. Blaen. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Deinameg DNA Mitocondriaidd wrth Ailraglennu i Blwripotency. Tueddiadau Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T. ; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.A.; Toyoharu, J.; Minei, R. ; Ogura, A. ; Nagoya, H.; Mori, T. Mae treiglad DNA mitocondriaidd ND1 newydd yn cael ei etifeddu gan fam mewn trawsgenesis hormon twf mewn eog amago (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, A.S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Amrywiad Meintiol mewn m.3243A > G Treiglad yn Cynhyrchu Newidiadau Arwahanol mewn Metabolaeth Egni. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H. ; Liu, X. ; Zhou, J.; Mae Li, T. DNA Mitochondrial yn Grym Gyrru Hanfodol mewn Anafiadau Isgemia-Atgiliad mewn Clefydau Cardiofasgwlaidd. Ocsid. Med. Cell Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>Mae C mewn mitocondria tRNAPhe yn hyrwyddo clefyd cronig yn yr arennau ynysig a hyperwricemia. Mewnwelediad JCI. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X. ; Guo, W. ; Gu, X. ; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L. ; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X. ; Huang, Q. ; et al. Mae proffilio treiglo'r rhanbarth rheoli mtDNA yn datgelu detholiad esblygiadol tiwmor-benodol sy'n ymwneud â chamweithrediad mitocondriaidd. Ebiofeddygaeth 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Wrth gefn a dewis mewn dynameg genom mitocondriaidd. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z. ; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.A.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Cysgod, GS; De Camilli, P. Mae protein trosglwyddo lipid ER-lysosome VPS13C/PARK23 yn atal signalau STING afreolaidd sy'n ddibynnol ar mtDNA. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L. ; Padman, BS; Oorschot, V. ; Geoghegan, ND; Chappaz, A.S.; Davidson, A.S.; San, CH; et al. Mae macropores BAK/BAX yn hwyluso torgest mitocondriaidd ac efflux mtDNA yn ystod apoptosis. Gwyddoniaeth 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, AU; Wang, X. ; Kerkhofs, M.A.; et al. Mae oligomers VDAC yn ffurfio mandyllau mitocondriaidd i ryddhau darnau mtDNA a hyrwyddo clefyd tebyg i lupws. Gwyddoniaeth 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, A.S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthinkul, P.; Louis, C.; Isel, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; et al. TDP{1}} Sbardunau Rhyddhau DNA Mitocondriaidd trwy mPTP i Actifadu cGAS/STING yn ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X. ; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J. ; Zhou, ZX Datblygu Ymhelaethiad â Chymorth Recombinase Wedi'i Gyfuno â Phroses Dipstick Llif Ochrol ar gyfer Canfod Firws Twymyn Moch Affrica yn Gyflym. Biomed. Amgylch. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrvat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A. ; Laohamonthinkul, P.; Davidson, A.S.; Yu, CH; Booty, L.; et al. homeostasis organellar a synhwyro imiwnedd cynhenid. Nat. Parch Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A. ; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.A.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Mae Paludan, SR cGAS yn cael ei actifadu gan DNA mewn modd sy'n dibynnu ar hyd. Embo. Cynrychiolydd 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H. ; Ishitani, R.; Nureki, O. Cylchol GMP-AMP fel Ail Negesydd Mewndarddol mewn Signalau Imiwnedd Cynhenid ​​gan DNA Cytosolig. Annu. Biochem y Parch. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L. ; McWhirter, SM; Katibah, GE; Yd, JE; Woodward, JJ; et al. Mae SLC19A1 yn cludo deunucleotidau cylchol imiwn-adweithiol. Natur 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P. ; Tan, Q. ; Wei, Z. ; Chen, Q.; Wang, C. ; Qi, L.; Wen, L. ; Zhang, C.; Yao, C. Mae diffyg derbynnydd 9 tebyg i doll yn achosi colled esgyrn osteoclastig trwy lid cronig systemig sy'n gysylltiedig â microbiota yn y perfedd. Esgyrn Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N. ; Lowin, T. ; Optenoorth, B. ; Shaabani, N.; Lautwein, A. ; Teijaro, JR; Schneider, M.A.; Pongratz, G. Mae catecholamines a gynhyrchir yn fewndarddol yn gwella swyddogaeth reoleiddiol celloedd B wedi'u hactifadu TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitocondria fel cyfryngwyr llid systemig a thraws-siarad organau mewn anaf acíwt i'r arennau. Yn. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Rôl DNA Mitocondriaidd mewn AKI Septig trwy Dderbynnydd Tebyg. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P. ; Tegan, R. ; Jhita, N.; Atalis, A. ; Pandey, B. ; Traeth, A. ; Blanchard, EL; Moore, SG; Gâl, DA; Santangelo, PJ; et al. Mae cineteg TRAF6-IRF5, TRIF, a ffactorau bioffisegol yn ysgogi ymatebion cynhenid ​​synergaidd i gyflwyniad MPLA-CpG wedi'i gyfryngu gan ronynnau. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Gwerthwr, V. ; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Mecanweithiau Moleciwlaidd o MtDNA-Lid Cyfryngol. Celloedd 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y. ; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Brown diffyg adipose TRX2 yn actifadu mtDNA-NLRP3 i amharu ar thermogenesis ac amddiffyn rhag ymwrthedd inswlin a achosir gan ddeiet. J. Clin. Buddsoddi. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L. ; Liu, T.; Yang, S.; Haul, L. ; Zhao, Z.; Li, L. ; Hi, Y. ; Zheng, Y. ; Ye, X. ; Bao, Q. ; et al. Mae llygryddion sylwedd perfflworoalcyl yn actifadu'r system imiwnedd gynhenid ​​trwy'r inflammasome AIM2. Nat. Cymmun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J. ; Wang, C. ; Li, D.; Xu, T. ; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuscik, MJ; McAlinden, A.; Mae O'Keefe, RJ DNA methyltransferase 3b yn rheoleiddio homeostasis cartilag articular trwy newid metaboledd. Mewnwelediad JCI. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Ti, D.; Jung, CC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Rôl angenrheidiol DNMT3A mewn ymarfer dygnwch trwy atal. g ALDH1L1- straen ocsideiddiol cyfryngol. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q. ; Li, H. ; Guo, L. ; Chen, Q.; Gao, X. ; Li, PH; Tang, N.; Guo, X. ; Deng, F. ; Wu, S. Effeithiau amlygiad personol tymor byr i lygredd aer ar lefelau methylation DNA mitocondriaidd platennau a'r lliniariad posibl gan ychwanegiad L-arginine. J. Perygl. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y. ; Gao, J. ; Wu, F. ; Lai, C. ; Li, Y. ; Zhang, G. ; Peng, X. ; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; et al. Newidiadau biolegol ac epigenetig i mitocondria sy'n ymwneud ag atgynhyrchiad cellog a heneiddedd cynamserol a achosir gan hydrogen perocsid o ffibroblastau'r ysgyfaint embryonig dynol. Ecotocsol. Amg. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K. ; Lv, W. ; Wang, X. ; Dong, S.; Liu, X. ; Yang, T.; Xu, J. ; Zeng, M. ; Zou, X. ; Zhao, D.; et al. Mae hypermethylation o Hepatig Mitochondrial ND6 yn Ysgogi Gwrthiant Inswlin Systemig. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y. ; Cân, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z. ; Gu, X. Drift methylation DNA mitocondriaidd a deliriwm ar ôl llawdriniaeth mewn llygod. Eur. J. Anaesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J. ; Shang, J. ; Wang, F.; Huo, X. ; Haul, R. ; Ren, Z. ; Wang, W.; Yang, M.; Li, G. ; Gao, D.; et al. Mae methylation rhanbarth D-dolen mitocondriaidd gostyngol yn cyfryngu cynnydd yn nifer copi DNA mitocondriaidd yn CADASIL. Clin. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Mehefin Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2 , Zhongping Wei 1,2 a Guohua Ding 1,2,

1 Adran Neffroleg, Ysbyty Renmin, Prifysgol Wuhan, Wuhan 430060, Tsieina

2 Sefydliad Ymchwil Neffroleg ac Wroleg Prifysgol Wuhan, Wuhan 430060, Tsieina