Rhan Ⅱ Gwerth Cynorthwyol Cistanches Herba Pan Ddefnyddir Ar y Cyd â Statin mewn Modelau MurineRhan Ⅱ Gwerth Cymwysol Cistanches Herba Pan Ddefnyddir Ar y Cyd â Statin mewn Modelau Murine

am fwy o wybodaeth:emily.li@wecistanche.com

Detholiad Herba Cistanches

Trafodaeth

Roedd yr astudiaeth bresennol yn dangos hynnyHerba Cistanchesechdyniad dŵr (HCE), o'i gyd-drin â simvastatin in vivo, gallai a) adfer pwysau cyhyrau gan gynnwys quadriceps a chyhyrau gastrocnemius; b) lleihau CK plasma uchel a achosir gan simvastatin; c) gwella lefelau glutathione cyhyrau (gwrthocsidiolstatws); d) adfer potensial pilen mitocondriaidd o fewn y cyhyr; a e) lleihau'r cyhyraullid, felly yn cefnogi ymhellach ein damcaniaeth bodHerba Detholiad Cistanchesgallai gael effeithiau buddiol ar wenwyndra cyhyrau a achosir gan simvastatin.

Ar ben hynny, rydym hefyd wedi profi hynny am y tro cyntafHerba Detholiad Cistanchesgallai leihau: a) pwysau'r afu; b) cyfanswmIaulipidlefelau; ac c) lefelau lipid plasma a CK mewn llygod â llawer o fraster sy'n cael eu bwydo. Roedd y data hyn yn awgrymu bod gan HCE effeithiau buddiol posibl ar fetaboledd lipid yr afu a phlasma mewn llygod â gordewdra a achosir gan ddeiet. Gyda'i gilydd, darparodd ein canlyniadau dystiolaeth wyddonol am y tro cyntaf bod HCE nid yn unig wedi arddangos effeithiau amddiffynnol posibl ar wenwyndra a achosir gan simvastatin mewn cyhyrau, ond gallai hefyd gael effeithiau buddiol ar afu brasterog di-alcohol a achosir gan ddeiet a hyperlipidemia wrth gael ei ddefnyddio ar ei ben ei hun. neu mewn cyfuniad â simvastatin ar ddogn gostyngol.

Mae wedi’i ddogfennu’n flaenorol y gallai statin is-reoleiddio selenoprotein, gan gyfaddawdu’r amddiffyniad gwrthocsidiol a chyfrannu at ei effeithiau andwyol2. Yn ein model llygod mawr gwenwyndra cyhyrau in vivo, gwelsom ostyngiad sylweddol mewn gweithgaredd GPx yng nghyhyrau llygod mawr sy'n cael eu trin gan simvastatin. Fodd bynnag, dangosodd ein dadansoddiad mynegiant genynnau cyhyr fod cynnydd sylweddol wedi'i achosi gan simvastatin yn y mynegiant genynnau sy'n rheoleiddio gwrthocsidyddion gan gynnwys GPx1 a GPx7, yn ogystal â mynegiant genynnau eraill sy'n rheoleiddio metaboledd ROS a straen ocsideiddiol, o bosibl oherwydd y ffaith bod celloedd cyhyrau wedi bod dan straen ocsideiddiol fel y'i hysgogwyd gan simvastatin, ac, felly, yn ei dro, wedi dadreoleiddio mynegiadau GPxs a genynnau ocsideiddiol eraill sy'n ymateb i straen mewn ymateb fel mecanwaith amddiffyn23, 27. Ar y llaw arall, roedd HCE yn unig hefyd wedi cynyddu mynegiant y genyn yn sylweddol o GPx1, gan awgrymuHerba Detholiad Cistanchesmae ganddo weithgaredd gwrthocsidiol cryf. At hynny, dangosodd ein canlyniadau hefyd fod simvastatin wedi achosi gostyngiad sylweddol yn lefelau MMP mitocondriaidd cyhyrau a ROS. Mae'n gredadwy bod simvastatin wedi achosi amlygiad gormodol o straen ocsidydd i'r celloedd cyhyrau, gan achosi cynnydd mewn lefelau ROS sy'n cyrraedd lefel trothwy sy'n sbarduno'r trawsnewidiad athreiddedd pilen mitocondriaidd ac yn arwain at gwymp potensial y bilen mitocondriaidd28–30. Er y gellir rhyddhau ROS a gynhyrchir i sytosol gan arwain at ostyngiad sylweddol yn lefelau ROS o fewn y mitocondrion fel y gwelwyd yn ein hastudiaeth, ac achosi anaf mitocondriaidd a chellol28-30. Mae'r arsylwadau hyn yn gyson â chanfyddiadau llenyddiaeth flaenorol. Dangoswyd bod statinau yn achosi rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a straen ocsideiddiol mitocondriaidd, yn ogystal â gweithredu'n uniongyrchol ar mitocondria meinwe i gymell trawsnewid athreiddedd pilen-ddibynnol (MPT) Ca2 plus (MPT)31, 32. Yn ddiddorol, gallai ein HCE o bosibl wella'r gwrth- statws ocsideiddiol, yn enwedig gweithgaredd GPx o fewn y cyhyr, a thrwy hynny amddiffyn y celloedd rhag cwymp ocsideiddiol a achosir gan straen mewn MMP mitocondriaidd, a lleddfu'r sgîl-effeithiau a achosir gan statinau. Serch hynny, gallai astudiaethau mecanistig ychwanegol gadarnhau'r damcaniaethau hyn ymhellach.

Mae'r risg o ddatblygu myopathi a achosir gan statin yn gysylltiedig iawn â math, dos, lipoffiligedd, rhyngweithiadau cyffuriau'r statin, yn ogystal â ffactorau risg eraill sy'n gysylltiedig â chleifion gan gynnwys oedran, cyd-forbidrwydd, rhyw, geneteg, ac ethnigrwydd33. Awgrymodd astudiaethau cynyddol fod myopathi a achosir gan statin yn gysylltiedig ag amryffurfiau genetig mewn amrywiol gludwyr cyffuriau, llwybrau clirio awtoffagi, neu ensymau sy'n ymwneud â thesis creatine syn34-37. Mae Mangravite et al. adrodd yn ddiweddar am farciwr genetig posibl a allai fod yn gyfrifol am lai o risg o myopathi a achosir gan statin36. Glycine amidinotransferase yw'r ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau sydd ei angen ar gyfer biosynthesis creatine. Mae Creatine yn cael ei syntheseiddio'n bennaf yn yr afu a'r arennau, sydd wedyn yn cael eu cludo i gyhyr ysgerbydol i gynnal egni cellog36. Serch hynny, nid yw pob claf yr effeithir arno yn cario polymorphism o'r fath oherwydd heterogenedd dynol. Mae cyfiawnhad dros astudiaethau ychwanegol wedi'u pweru'n ddigonol o achosion myopathi a achosir gan statin â nodweddion da er mwyn pennu eu harwyddocâd38–40. Roedd hyn hefyd wedi arwain at fecanweithiau tybiedig eraill a allai o bosibl fod yn gyfrifol am y myopathïau a achosir gan statin, megis homeostasis calsiwm aflonydd, llai o brenyleiddiad protein, a mwy o fynegiant atrogin34, 41.

Mewn astudiaeth ddiweddar arall, mae Schirris et al. wedi nodi lactonau statin, fel y'u trosi gan wridin 5′-diphosphate-glucuronosyltransferases (UGTs) o'u ffurf asid ffarmacolegol actif yn y corff ar ôl ei roi, wedi chwarae rhan fawr wrth leihau'r gyfradd uchaf o gynhyrchu ATP mitocondriaidd mewn myoblastau C2C1242. Roedd lactones statin tese yn atal gweithgaredd ensymatig CIII o'r gadwyn resbiradol ac yn gyffredinol roeddent deirgwaith yn fwy cryf o ysgogwyr cytotocsigedd na'u ffurfiau asid cyfatebol41. Yn fwy diddorol, yn y sampl biopsi cyhyrau o’r cleifion a gafodd eu trin â statin, gwelwyd crynhoad amlwg o’r statinau lipoffilig (asid a lacton) yn y cleifion hyn41, byddai’n werth pennu lefelau statinau yng nghyhyr ein hanifeiliaid a deall a fyddai HCE yn effeithio ar groniad statinau yn y cyhyrau.

Roedd ein canlyniadau yn dangos hynnyHerba Detholiad Cistanchesgallai gael effeithiau buddiol ar hyperlipidemia sy'n debyg i driniaeth simvastatin yn y dos gwreiddiol, a defnyddioHerba Detholiad Cistanchesynghyd â'r dos gostyngol o simvastatin wedi lleihau ymhellach yr hyperlipidemia a achosir gan ddeiet a oedd yn ymddangos i fod hyd yn oed yn gryfach na thriniaeth simvastatin yn unig yn ei ddos ​​gwreiddiol, gan awgrymu effaith ychwanegyn/synergaidd posibl rhwngHerba Detholiad Cistanchesa simvastatin ar metaboledd lipid. Fodd bynnag, dim ond ar lefelau colesterol plasma a thriglyserid y gwelwyd yr effaith ychwanegyn hon ond nid ar lefelau colesterol hepatig na thriglyserid, fel y dangosir gan y diffyg gwahaniaeth sylweddol mewn lefelau lipid yr afu rhwng HCE ynghyd â grŵp cyd-driniaeth simvastatin aHerba Detholiad Cistanchesgrŵp triniaeth yn unig, neu grŵp triniaeth simvastatin yn unig. Mae'n bosibl bod HCE wedi cael effaith ychwanegyn / synergaidd gyda simvastatin ar reoleiddio metaboledd lipid plasma yn unig ond nid ar fetaboledd lipid yr afu. Byddai'n werth cynnal astudiaethau pellach o ryngweithio perlysiau/cyffuriau rhwng HCE a simvastatin i benderfynu a allai HCE ryngweithio â simvastatin i effeithio ar grynodiadau plasma ac afu simvastatin a/neu ei metabolion ar gyfer rheoli metaboledd lipid plasma.

Roedd llenyddiaeth flaenorol yn awgrymu y gallai rhywogaeth sydd â chysylltiad agos, Cistanche tubulosa, gael effaith hypocholesterolemig ar blasma ac iau llygod a oedd yn cael diet colesterol uchel43. Er bod yr astudiaeth hon yn awgrymu potensial Cistanche tubulosa o ran lleihau plasma a TC yr afu, dim ond yr effeithiau ar golesterol a ymchwiliodd, ond nid triglyserid. Dim ond yn fwy diweddar yr ymchwiliwyd i effaith Cistanche tubulosa ar lefelau lipidau eraill mewn astudiaeth ddiweddar a gynhaliwyd gan Xiong et al. a ddangosodd hynnyCistanchetubulosagallai leihau lefelau plasma TC a TG yn sylweddol mewn llygod DB/DB44. Serch hynny, defnyddiodd yr astudiaeth hon y defnydd o lygod DB/DB sy'n anifeiliaid a addaswyd yn enetig nad ydynt yn dynwared yn uniongyrchol y sefyllfa glinigol wirioneddol lle mae hyperlipidemia a chlefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD) yn aml yn cael eu hachosi gan fwyta cronig o'r diet gorllewinol h.y. diet uchel mewn braster. Fodd bynnag, nid oes unrhyw ddata arbrofol nac astudiaeth fanwl sy'n ymchwilio i effeithiauCistancheanialwchar hyperlipidemia neu NAFLD. Er mwyn penderfynu aHerbaCistanches (Cistancheanialwch) triniaeth i anifeiliaid braster uchel sy'n cael eu bwydo yn arwain at welliant mewn plasma a lefelau lipid yr afu, cynhaliwyd yr astudiaeth bresennol mewn llygod C57BL/6 i gymharu effeithiauHerba Cistanchestriniaeth ar syndrom metabolig braster uchel a achosir gan ddeiet. Mae gallu cryf HCE i leihau cynnwys plasma a lipid yr afu mewn llygod gordew yn awgrymu y gallai fod o fudd therapiwtig i bobl â syndrom metabolig a achosir gan ddeiet, yn enwedig ar gyfer unigolion gordew â hyperlipidemia a NAFLD. Mewn gwirionedd, mae NAFLD yn effeithio ar 10-20 y cant o'r boblogaeth gyffredinol ac fe'i canfyddir yn gyffredin mewn cleifion gordew neu ddiabetig45. Ar hyn o bryd, nid oes unrhyw driniaeth sefydledig ar ei gyfer ac mae’r strategaeth reoli a awgrymir ar hyn o bryd yn dibynnu ar regimen deiet, colli pwysau, ac ymarfer corff. Mae atchwanegiadau dietegol/nutraceuticals a allai helpu i oedi datblygiad neu liniaru'r cyflwr hwn felly o bwysigrwydd mawr46, 47. Er bod statinau yn rhoi'r potensial i drin hyperlipidemia ac o bosibl leihau colesterol yr iau, mae pryderon yn codi ynghylch eu heffeithiau andwyol ar y cyhyrau. Oherwydd bod yr sgîl-effeithiau hyn yn digwydd, mae statinau yn parhau i fod yn cael eu tanddefnyddio. Mae gallu gweinyddiaeth HCE i gael effaith hypolipidemig grymus ac effaith therapiwtig ar NAFLD a achosir gan ddeiet wedi darparu'r potensial mawr o gael ei ddefnyddio fel triniaeth therapiwtig / atodiad sy'n targedu syndrom metabolig a achosir gan ddeiet.

I gloi, mae'r astudiaeth hon wedi rhoi cipolwg ar y dull newydd o ddefnyddioHerba Detholiad Cistancheslleihau'r gwenwyndra cyhyr a achosir gan statin, ac felly'n rhagweld manteision mawr i'r cleifion hynny â hyperlipidemia lle nad yw presgripsiwn statin fel arfer yn ymarferol oherwydd gwenwyndra cyhyr. Ymhellach, mae effaith hypocholesterolemig oHerba Detholiad Cistanchesdarparu buddion ychwanegol lle gellid lleihau'r dos o statin a ddefnyddiwyd. Wrth gwrs, bydd angen astudiaethau pellach i ymchwilio i'r rhyngweithiad perlysiau-cyffuriau a ffarmacocineteg rhwng HCE a simvastatin, yn ogystal ag i bennu'r mater diogelwch o ran y defnydd cyfunol oHerba Detholiad Cistanchesa simvastatin mewn term mwy cronig yn y lleoliad clinigol.

Cyfeiriadau

1. Golomb, BA ac Evans, MA Effeithiau andwyol Statin: adolygiad o'r llenyddiaeth a'r dystiolaeth ar gyfer mecanwaith mitocondriaidd. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Mae anaf i'r afu a achosir gan statin yn cynnwys croes-siarad rhwng llwybrau biosynthetig colesterol a selenoprotein. Mol Ffarmacol. 75(6), 1421–9 (2009).

3. Tompson, PD et al. Myopathi sy'n gysylltiedig â statin. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).

4. Kobayashi, M. et al. Ychwanegiad deucarbonad fel ffordd o atal niwed i gyhyrau a achosir gan statins. J Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).

5. Rosenbaum, D. et al. Terfynu therapi statin oherwydd sgîl-effeithiau cyhyrol: arolwg mewn bywyd go iawn. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Trin cleifion statin-anoddefgar. Syndr Metab Diabetes Obes 4, 155–66 (2011).

7. Vaklavas, C. et al. Sail foleciwlaidd myopathi sy'n gysylltiedig â statin. Atherosglerosis. 202(1), 18–28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. Gwenwyndra statinau ar mitocondria cyhyr ysgerbydol llygod mawr. Cell Mol Life Sci 63, 2415–25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Effeithiau andwyol statinau - mecanweithiau a chanlyniadau. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).

10. Velho, JA et al. Mae statinau yn achosi trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd sy'n ddibynnol ar galsiwm. Tocsicoleg. 219, 124–32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE pontio athreiddedd Mitochondrial, a straen ocsideiddiol. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).

12. Mae dyfyniad Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche yn gwella statws glutathione mitocondriaidd a resbiradaeth mewn calonnau llygod mawr, gydag anwythiad posibl o broteinau dadgyplu. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).

13. Comisiwn Pharmacopoeia. Pharmacopoeia Gweriniaeth Pobl Tsieina 2010, Beijing: Gwasg y Diwydiant Cemegol.

14. Xiong, Q. et al. Gweithgaredd hepatoprotective o ffenylethanoids o Cistanche deserticola. Med Planta. 64(2), 120–5 (1998).

15. Cai, RL et al. Gweithgaredd antifatigue o ddyfyniad llawn ffenylethanoid o Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).

16. Mae dyfyniad Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche yn gwella cenhedlaeth ATP mitocondriaidd mewn calonnau llygod mawr a chelloedd H9C2. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG et al. Astudiaeth ar gyfansoddion cemegol Cistanche deserticola Ma. a Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Cyffuriau Llysieuol Traddodiadol Tsieineaidd. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. Cyfansoddyn carbohydrad sy'n hydoddi mewn dŵr o gyrff Herba Cistanches: Ynysu a'i effaith sborion ar radicalau rhydd yn y croen. Polymerau Carbohydrad 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. et al. Effaith amddiffynnol Herba Cistanches ar fyowenwyndra in vitro a achosir gan statin. J Ethnopharmacol. 190, 68–73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH et al. Mae pheophorbide-a wedi'i actifadu â llun, sy'n elfen weithredol o Scutellaria barbata, yn gwella apoptosis trwy atal awtoffagi wedi'i gyfryngu gan ERK yng nghelloedd adenocarsinoma dynol derbynnydd estrogen-negyddol MDA-MB{7}}. J Ethnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).

21. McLoughlin, TJ et al. Mae celloedd llidiol yng nghyhyr ysgerbydol llygod mawr yn cael eu dyrchafu ar ôl cyfangiadau a ysgogir gan drydan. J Appl Physiol94(3), 876–82 (2003).

22. Peterson, JM et al. Ibuprofen ac acetaminophen: effaith ar lid cyhyrau ar ôl ymarfer corff ecsentrig. Ymarfer Chwaraeon Med Sci35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. et al. Ymateb llidiol y cyhyrau ac ymwrthedd i inswlin: mae rhyngweithio synergaidd rhwng macroffagau ac asidau brasterog yn arwain at ddiffyg gweithredu inswlin. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ Dull cyflym o echdynnu a phuro lipidau yn gyfan gwbl. Can J Biochem Physiol 37(8), 911–7 (1959).

25. Wat, E. et al. Mae dyfyniad llaeth llaeth llawn ffosffolipid dietegol yn lleihau hepatomegaly, steatosis hepatig, a hyperlipidemia mewn llygod sy'n bwydo diet braster uchel. Atherosglerosis. 205(1), 144–50 (2009).

26. Harris, H. Ar drawsnewidiad cyflym hematocsilin yn hematein mewn adweithiau staenio. J Appl Micr 3, 777–780 (1900).

27. Nagasaka, H. et al. Y berthynas rhwng straen ocsideiddiol a systemau gwrthocsidiol yn iau cleifion â chlefyd Wilson: amlygiad hepatig mewn clefyd Wilson o ganlyniad i straen ocsideiddiol estynedig. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).

28. Zorov, DB et al. Rhyddhad ROS a achosir gan rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS): ffenomen newydd sy'n cyd-fynd â'r broses o drosglwyddo athreiddedd mitocondriaidd mewn myocytau cardiaidd. J Exp Med 192(7), 1001–14 (2000).

29. Zorov, DB et al. Datganiad ROS a achosir gan Mitochondrial ROS: diweddariad ac adolygiad. Biochim Bioffys Acta 1757(5–6), 509–17 (2006).

30. Zorov, DB et al. Rhywogaethau ocsigen adweithiol mitocondriaidd (ROS) a rhyddhau ROS a achosir gan ROS. Ffisegol Dat. 94(3), 909–50 (2014).

31. Velho, JA et al. Mae statinau yn achosi trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd sy'n ddibynnol ar galsiwm. Tocsicoleg 219(1–3), 124–32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ et al. Trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd a straen ocsideiddiol. FEBS Lett. 495(1–2), 12–5 (2006).

33. Hoffman, KB et al. Arolwg o gronfa ddata AERS yr FDA ynghylch digwyddiadau niweidiol i gyhyrau a thendonau sy'n gysylltiedig â'r dosbarth cyffuriau statin. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT a Jacobson, TA Myopathi a achosir gan Statin: adolygiad a diweddariad. Barn Arbenigol. Cyffur Saf 10, 373–387 (2011).

35. Taha, DA et al. Mewnwelediad trosiadol i wenwyndra cyhyrau a achosir gan statin: o ddiwylliant celloedd i astudiaethau clinigol. Cyfieithiad. Res. 164, 85–109 (2014).

36. Mangravite, LM et al. Mae QTL-ddibynnol ar statin ar gyfer mynegiant GATM yn gysylltiedig â myopathi a achosir gan statin. Natur. 502, 377–380 (2013).

37. Needham, M. et al. Myowenwyndra Statin: adolygiad o ffactorau tueddiad genetig. Neuromuscul. Anhwylder. 24, 4–15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD A yw synthesis creatine llai yn amddiffyn rhag myopathi statin? Cell Metab. 18, 773–774 (2013).

39. Floyd, JS et al. Nid yw locws GATM yn ailadrodd mewn astudiaeth rhabdomyolysis. Natur 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA et al. Nid yw polymorffedd GATM sy'n gysylltiedig â'r risg ar gyfer myopathi a achosir gan statin yn ailadrodd yn y dadansoddiad rheoli achosion o 715 o unigolion dyslipidemig. Cell Metab. 21, 622–627 (2015).

41. Hanai, J. et al. Mae atrogin ligas ubiquitin sy'n benodol i gyhyrau-1/MAFbx yn cyfryngu gwenwyndra cyhyr a achosir gan statin. J. Clin. Buddsoddi. 117, 3940–3951 (2007).

42. Schirris, TJ et al. Mae Myopathi a Achosir gan Statin yn Gysylltiedig ag Ataliad Cymhleth III Mitocondriaidd. Cell Metab. 22(3), 399–407 (2015).

43. Shimoda, H. et al. Effeithiau hypocholesterolemig dyfyniad Cistanche tubulosa, meddyginiaeth amrwd draddodiadol Tsieineaidd, mewn llygod. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).

44. Xiong, WT et al. Effeithiau gwrth-hyperglycemig a hypolipidemig Cistanche tubulosa mewn llygod DB/DB diabetig math 2. J Ethnopharmacol. 150(3), 935–45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Clefyd yr afu brasterog di-alcohol: o steatosis i sirosis. Hepatoleg 43(2 Cyflenwad 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. et al. Triniaeth ffarmacolegol gyfredol o afu brasterog di-alcohol. Curr Med Chem 13(24), 2889–900 (2006).

47. Cave, M. et al. Clefyd yr afu brasterog di-alcohol: ffactorau rhagdueddol a rôl maeth. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).