Rhan Dau| Atalydd NF-κB Ac Agonist O AMPK: Rhagfynegiad Rhwydwaith Ac Integreiddio Aml-Omics I Deillio Llwybrau Arwyddo Ar Gyfer Acteoside Yn Erbyn Clefyd Alzheimer

Am ragor o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com

CLICIWCH YMA I RAN UN

Rhan Dau|Acteosides: sut i drin clefyd Alzheimer fel un o gynhwysion effeithiol Cistanche?

Cliciwch i Cistanche echdynnu powdr er cof

TRAFODAETH

clefyd Alzheimeryn glefyd camweithrediad niwronau a gwybyddol cynyddol gyda mecanweithiau cymhleth wedi'u dadreoleiddio (Fakhri et al., 2020). Mae tystiolaeth gronnus wedi dangos bod cysylltiad sylweddol rhwng llid a ysgogir gan microglia yn yr ymennydd. Mae microglia yn macroffagau yn yr ymennydd (Afridi et al., 2020) y gellid eu actifadu i ffenoteip llidiol clasurol M1, a nodweddir gan secretion gwell o cytocinau proinflammatory (Hanslik ac Ulland, 2020). O ganlyniad, gallai actifadu M1 gormodol gyflymu difrod niwronau a niwroddirywiad, a hyd yn oed waethyguClefyd Alzheimer(Bagheri-Mohammadi, 2020). Felly, mae'n hanfodol ceisio dulliau therapiwtig newydd gyda'r nod o reoli pwyntiau polareiddio microglia, er mwyn darparu buddion addasol.

Mae ein gwaith blaenorol wedi cadarnhau hynnyActeosideyn cael effeithiau sylweddol ar wella gallu dysgu a chof, ac amddiffyn y niwronau mewn llygod mawr (Chen Y. et al., 2020). Yn gyson, roedd yr astudiaeth bresennol hefyd yn profi hynnyActeosidegallai leddfu3-dyskinesia a achosir gan AlCl ac anhwylder system colinergig mewn pysgod sebra. Yn gyffrous,Acteosidecyflwyno gweithgareddau gwrthlidiol rhyfeddol mewn celloedd BV-2 a achosir gan LPS.

Acteosideatal polareiddio M1 trwy atal y llwybr NK-κB. Heblaw am y llwybr NF-κB, darganfu dadansoddiad RNA-seq a HPLC-Q-TOF-MS hefyd y gallai triniaeth Acteoside effeithio ar biosynthesis arginin yn ogystal â biosynthesis pantothenate a CoA. Mae wedi cael ei adrodd yn eang y gallai iNOS fetaboli Arg i NO a citrulline tra gallai Arg-1 hydrolyze Arg i ornithine ac wrea, sy'n gysylltiedig ag atgyweirio niwronau (Rath et al., 2014). Arweiniodd symbyliad LPS at uwchreoleiddio iNOS (Ffigur 2D) ac is-reoleiddio Arg-1 (Ffigur 2E), gan arwain at gynnydd yn lefel NO (Ffigur 2C). Datgelodd y data fod ACT wedi lleddfu'r lefel NO uwch trwy biosynthesis arginine.

Asid pantothenig (PA) yw'r prif swbstrad ar gyfer pantothenate kinase (Kumar et al., 2020) a'r metabolyn sy'n cyfyngu ar gyfraddau mewn biosynthesis CoA. PA yw rhagflaenydd gorfodol asetyl-CoA, sy'n arbennig o bwysig ar gyfer niwronau colinergig (Xu et al., 2020) ac mae'n cymryd rhan yn y cylch asid tricarboxylic (TCA) (Atamna, 2004). Dangosodd astudiaethau diweddar y byddai crynodiadau uwch o CoA yn arwain at newid morffoleg mitocondriaidd a chynnwys ATP is (Kumar et al., 2020). Dangosodd celloedd BV a achosir gan LPS ostyngiad yn nifer y mitocondria a newid siâp mitocondriaidd. Ar ôl sefydlu LPS, cynyddodd cynhyrchiad ROS mewn celloedd BV-2. Yna, achosodd y ROS gorlwythog i ffosffolipid pilen gael ei ymosod gan radicalau rhydd (Magnani et al., 2020), gan arwain at golli MMP ac, yn ei dro, camweithrediad mitocondriaidd a disbyddiad ATP. Roedd yn rhagorol bod triniaeth ACT wedi lliniaru'r gostyngiad mewn cynnwys MMP ac ATP. Roedd y data hyn yn awgrymu bod ACT wedi achosi camweithrediad mitocondriaidd trwy reoleiddio pantothenate a biosynthesis CoA.

Adroddwyd yn helaeth bod polareiddio microglia yn gysylltiedig yn agos â metaboledd celloedd (Orihuela et al., 2016). Yn benodol, fel y canolbwynt metabolig, mae mitocondria yn chwarae rolau rhyfeddol wrth reoleiddio metaboledd celloedd. Yn ddiweddar, mae mitocondria wedi’u gosod fel pwynt penderfynu allweddol mewn polareiddio microglia (Harry et al., 2020). Er mwyn deall mecanwaith ACT yn well, fe wnaethom farnu echel swyddogaethol mitocondria yn ôl blot y Gorllewin. Datgelodd hynnyDEDDFcamweithrediad mitocondriaidd a achosir gan actifadu'r echel AMPK /PGC-1/UCP-2.

Mae PGC{0}} ac UCP-2 ill dau yn gysylltiedig â biogenesis mitocondriaidd (Uittenbogaard a Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019), a gellir eu hystyried yn brif reoleiddwyr ROS (Jamwal et al., 2020). Nododd adroddiadau fod PGC-1 -biogenesis mitocondriaidd cyfryngol a gostyngiad mewn ROS yn dibynnu ar sefydlu UCP-2 (Uittenbogaard a Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020) . Oherwydd gorlwytho ROS, is-reolwyd mynegiant PGC-1 ac UCP-2 mewn celloedd BV a ysgogwyd gan LPS-2. Roedd yn awgrymu bodDEDDFgallai ddileu ROS gormodol drwy PGC-1 ac UCP-2, gan adfer y swyddogaeth mitocondriaidd. Yn ôl y llenyddiaeth, gallai newid celloedd PGC-1 mewn celloedd BV-2 gyfrannu at reoleiddio polareiddio. Yn ddiddorol, mae'r adroddiad blaenorol wedi canfod bod mwy o fynegiant PGC-1 wedi atal y gweithgaredd NF- κB mewn celloedd BV a ysgogwyd gan LPS-2 (Yang et al., 2017), a oedd yn amodi'r berthynas rhwng PGC{{ 9}} a NF- κB yn ein hastudiaeth.

Mae mynegiant PGC{0}} yn cael ei effeithio gan broteinau llwybr i fyny'r afon, megis AMPK. Mae AMPK yn brotein allweddol ar gyfer cynnal homeostasis cellog (Qiu et al., 2020), gan chwarae rolau amrywiol wrth hyrwyddo polareiddio microglia M2 (Chu et al., 2019). Mae'n modiwleiddio llwybrau metabolaidd mewn celloedd (Szewczuk et al., 2020). Daethom o hyd i hynnyActeosidehyrwyddo actifadu AMPK. Ar yr un pryd, rhwystrodd cymhwyso cyfansawdd C (atalydd AMPK) effaith ACT ar wanhau DIM gormodedd a achosir gan LPS. Felly, roedd ACT hefyd yn atal polareiddio M1 a ysgogwyd gan LPS trwy lwybr signalau AMPK.

Dyma'r tro cyntaf i adrodd am fecanwaith ACT ar reoleiddio polareiddio microglia (Ffigur 6). Roedd y data'n cefnogi y gellid datblygu ACT fel asiant therapiwtig ar gyfer clefyd niwro-ddirywiol sy'n gysylltiedig â niwro-lid, megis AD. Yn benodol, gwnaethom gysylltu polareiddio microglia â metaboledd celloedd, gan esbonio effaith ACT trwy newid swyddogaeth mitocondria. Gall nodi'r echel metabolig hon, fel targed o endid unigryw, arwain at ddulliau therapiwtig llawer gwell yn erbyn polareiddio microglia M1, yn enwedig mewnClefyd Alzheimer.

DATGANIAD MOESEG

Adolygwyd a chymeradwywyd yr astudiaeth anifeiliaid gan Bwyllgor Moeseg Anifeiliaid Prifysgol Fferyllol Tsieina

CYFRANIADAU AWDUR

Perfformiodd Y-QL, YC, Y-YS, a S-QJ gysyniadoli a methodoleg. Perfformiodd Y-QL baratoi sampl. Perfformiodd Y-QL, S-QJ, Y-YS, a S-SW guradu data a gwaith arbrofol. Perfformiodd Y-QL, YC, ac X-LJ ysgrifennu a pharatoi drafft gwreiddiol. Perfformiodd FL a PL oruchwylio, adolygu a golygu. Cyfrannodd pob awdur at yr erthygl a chymeradwyo'r fersiwn a gyflwynwyd.

CYLLID

Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau gan Raglen Ymchwil a Datblygu Allweddol Genedlaethol Tsieina (2019YFC1711000), Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (Rhifau 81860773 a 81873185), Sefydliad Gwyddoniaeth Naturiol Talaith Jiangsu (Rhif BK20181327), a Gwyddoniaeth Xinjiang Cronfa ar gyfer Prosiect Ysgolhaig Ifanc Nodedig (Rhif 2018Q003).

DIOLCHIADAU

Roedd yr awduron yn ddiolchgar i PZ, H-YW, Yu-Meng Shen, a Wei Jiang am eu cymorth technegol, yn ogystal â Jia-Lin Yu am ei sglein.