Rhan 2: Mae Amrywiadau Risg Gyffredin Cistanche yn NPHS1 a TNFSF15 yn Gysylltiedig â Syndrom Nephrotic Plentyndod sy'n sensitif i steroid

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Gall Cistanche helpu gyda Syndrom Nephrotic

TRAFODAETH

Nododd GWAS Japan presennol sydd â'r maint sampl mwyaf hyd yma ac atgynhyrchu mewn poblogaethau cyfandirol lluosog amrywiadau cyffredin yn rhanbarthau NPHS1 a TNFSF15 fel ffactorau tueddiad newydd ar gyfer SSNS plentyndod. Nododd dadansoddiad ôl-GWAS o locws cromosom 19 fecanwaith trawsgrifio posibl y gallai haploteip risg NPHSI gyfrannu at afiechyd drwyddo. Yn olaf, roedd maint y sampl mwy yn galluogi mapio manwl ychwanegol o'r loci.1 HLA a oedd wedi'i gysylltu'n flaenorol â hi"Yn gyfan gwbl, mae'r canfyddiadau hyn yn ehangu ac yn gwella'n sylweddol ein dealltwriaeth o gefndir genetig SSNS plentyndod. Maent yn nodi neffrin, y ffactor necrosis tiwmor cytocin proinflammatory aelod o'r teulu super 15(TNFSF15), a'u moleciwlau cysylltiedig fel targedau newydd ar gyfer ymholi biolegol i ddeall SSNS yn well ac o bosibl ar gyfer datblygiad therapiwtig.Yn olaf, mae'r cysylltiad ag amrywiadau cyffredin yn y locws NPHSI yn darparu enghraifft arall sy'n dangos y gall genynnau clefyd yr arennau Mendelaidd gynnwys amrywiadau tueddiad ar gyfer clefyd amlffactoraidd mwy cyffredin (SSNS).

Mae treigladau prin yn NPHS1 yn achosi cynhenidnephroticsyndromo'r math Ffindir, monogenig prinnephroticsyndromsy'n gallu gwrthsefyll steroid ac sydd â phrognosis arennol gwael. Yn syndod, datgelodd yr astudiaeth bresennol fod amrywiadau yn NPHS1 yn gysylltiedig â thueddiad i SSNs.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T)in exon 3. Yn flaenorol, Sun et al. adroddodd amledd uwch o'r alel bach rs2285450 mewn Tsieinëeg achlysurolnephroticsyndromcleifion o Singapôr nag mewn rheolyddion (20 y cant o'i gymharu â 13 y cant , P= 0.025)a dangosodd fod yr alel risg yn arwain at lai o allu i atal cerrynt TRPC6 mewn celloedd HEK293-M1 drwy glyt- clamp, a allai gyfrif am dueddiad i broteinwria.27,28 Mae'r astudiaeth hon yn darparu cefnogaeth annibynnol i rs2285450 fel ffactor risg ar gyfer SSNS ac yn awgrymu mecanwaith amgen ar gyfer tueddiad isyndrom nephroticangen ymchwiliad pellach.

cistancheyn dda isyndrom nephrotic

Gan ddefnyddio data trawsgrifomig genetig dynol a glomerwlaidd pâr, ni welsom wahaniaethau yng nghyfanswm mynegiant NPHS1 fel swyddogaeth yr haploteip risg hwn. Fodd bynnag, roedd data RNA-seq yn caniatáu arsylwi ASE sylweddol gan arwain at fynegiant NPHSI is o'r haploteip sy'n cynnal yr alelau risg (Ffigur Atodol S11). Roedd nifer o'r amrywiadau risg yn y locws hwn yn gyfystyr â newidiadau ecsonig yn GICC1. Felly, fe wnaethom ganolbwyntio mwy ar NPHSI ac ni aethom ar drywydd trafodaeth ar rôl KIRREL2 mewn mecanweithiau clefydau posibl. Dylai gwaith yn y dyfodol gynnwys: (i) dilysu'r arsylwi hwn mewn cleifion ychwanegol â data genoteipio a mynegiant yr arennau; a (ii)cael dealltwriaeth fecanistig o sut mae'r ASE hwn o NPHSI yn cyfrannu at neu'n achosi'r cysylltiad â SSNs a welsom. Mae rhagdybiaethau posibl ar gyfer camweithrediad yn cynnwys: (i) mwy o faich ar y gell i gynhyrchu'r swm angenrheidiol o nephrin o'r cromosom cyfeirio, gan arwain at straen cellog a mwy o dueddiad i anaf; a(i) protein nephrin a allai fod yn gamweithredol a gynhyrchir o haploteip risg (ee, trwy addasiadau ôl-gyfieithu gwahaniaethol) sy'n arwain at rwystr hidlo glomerwlaidd annormal.

Mae polymorphisms genetig yn y locws 9q32 yn gysylltiedig â nifer o glefydau awtoimiwn a llidiol.23,29-31 Y genyn mwyaf tebygol o achosi afiechyd o fewn 9q32 yw TNFSF15, sy'n amgodio TNFSF15. Yn yr astudiaeth bresennol, cafodd y cysylltiad arwyddocaol o rs4979462 ei ailadrodd yn annibynnol a'i gryfhau ymhellach gan feta-ddadansoddiad trawsethnig. Yn flaenorol, nododd Hitomi et al.3 rs4979462 fel amrywiad swyddogaethol trwy ddadansoddiad swyddogaethol in vitro gan ddefnyddio assay luciferase a assay shift symudedd electrofforetig. Eglurodd assay super-shift fod yr alel(T) risg o rs4979462 wedi creu safle rhwymo NF-1 newydd.2 Yn ogystal, mae sawl adroddiad wedi dangos bod alel risg rs4979432 yn effeithio ar lefel mynegiant TNFSF15 mRNA.{{ 19}}Mae angen astudiaethau pellach i gadarnhau'r cysylltiad rhwng TNFSF15 a SSNS mewn plant.

Yn yr astudiaeth bresennol, mae'r amrywiadau mewn loci NPHSI a TNFSF15 wedi'u nodi a'u hailadrodd yn bennaf ym mhoblogaethau Dwyrain Asia (Siapan a Corea) a De Asia, lle mae nifer uwch o achosion o'r clefyd wedi'u nodi. Mewn cyferbyniad, roedd amlder alelau risg yr ymgeiswyr SNPs yn NPHS1 yn brin ymhlith pobl o dras Ewropeaidd (Tabl 1). Gall y canfyddiadau hyn esbonio'n rhannol y gwahaniaeth epidemiolegol ymhlith poblogaethau o safbwynt amlffurfiau sy'n gysylltiedig â chlefydau. Amlygir y gwahaniaeth hwn ymhellach gan absenoldeb signalau sylweddol yn ein set ddata Japaneaidd yn y rhanbarthau CALHM6/FAM26F a PARMl, a ganfuwyd mewn carfan homogenaidd o dras Ewropeaidd.5

Gyda chyfraniad pennaf genynnau HLA-DR/DQ, roedd cysylltiad cryf rhwng setiau genynnau o gymhlethdod protein dosbarth II cymhleth histogydnawsedd mawr a gweithgaredd derbynnydd dosbarth II cymhleth histogydnawsedd mawr â’r clefyd. Nodwyd ymateb imiwn cynhenid ​​​​hefyd fel set genynnau sylweddol gydag effaith gymedrol. Mae'r system imiwnedd gynhenid, gan gynnwys actifadu celloedd proffesiynol (celloedd cyflwyno antigen a chelloedd B/derbynyddion tebyg i doll), yn ogystal â'r system imiwnedd addasol, y mae moleciwlau HLA yn chwarae rhan hanfodol ynddi, yn rhan o'r broses ac ymateb i'r clefyd. i driniaeth.3,4

Roedd tua 90 y cant o etifeddiaeth SSNS plentyndod yn cael ei gyfrannu gan amrywiadau cyffredin, er bod amrywiadau ag amleddau alel cymharol brin (MAF: 0.5 y cant -5 y cant) hefyd wedi'u hystyried. Fodd bynnag, erys cyfran fawr o etifeddioldeb y clefyd heb ei gyfrif. Efallai y bydd amrywiadau eraill sy’n gysylltiedig â chlefydau mewn rhanbarthau nad ydynt yn HLA yn cael eu nodi gan astudiaethau genom-eang yn y dyfodol gyda meintiau sampl mwy, yn enwedig ar gyfer cleifion o dras Ewropeaidd a hynafiaid eraill nad ydynt yn Nwyrain Asia, gan fod amlffurfiau sy’n gysylltiedig â chlefydau mewn rhanbarthau nad ydynt yn HLA yn dal i fod yn bennaf. anhysbys.

Yn yr astudiaeth bresennol, mae'r meintiau sampl mewn carfannau atgynhyrchu â gwahanol hynafiaid wedi cyfyngu ar y pŵer ar gyfer dyblygu signalau â meintiau effaith llai. Gallai haeniad poblogaeth fodoli yn y cam atgynhyrchu oherwydd diffyg addasu. At hynny, gallai effeithiau swp fod wedi digwydd rhwng achosion a rheolaethau pan ddefnyddiwyd amleddau alel o gronfeydd data cyhoeddus fel rheolaethau sy'n cyfateb i'r boblogaeth.

I grynhoi, mae'r darganfyddiadau yma yn darparu loci SSNS newydd. Mae locws NPHS1, yn benodol, yn darparu cysyniad newydd pryfoclyd ar gyfer pathogenesis y clefyd, gan gysylltu ac atgyfnerthu patrwm sy'n dod i'r amlwg mewn neffroleg - mewn genynnau penodol sy'n cynnal amrywiadau Mendelaidd, gall alelau mwy cyffredin gynyddu'r tueddiad i glefydau amlffactoraidd, polygenig, fel y dangoswyd yn flaenorol ar gyfer UMOD, COL4A3, a NPHS2.26,35- Yn olaf, mae'r canfyddiadau presennol unwaith eto yn pwysleisio pwysigrwydd cynnal ymchwil genomig mewn poblogaethau amrywiol. Drwy wneud hynny, fe wnaethom ddarganfod SNPs penodol sy’n debygol o gael mwy o effaith ar boblogaethau Dwyrain a De Asia, tra’n nodi genynnau a loci a allai fod yn bwysig ym mhob poblogaeth, y byddem yn ystadegol ddall iddynt pe baem yn defnyddio carfan ddarganfod Ewropeaidd.

Gall Cistanche helpu gyda Syndrom Nephrotic

DULLIAU

Gweler Dulliau Atodol am fanylion ychwanegol.

Samplau

Yn y cam darganfod, cafodd 1018 o gleifion o Japan ddiagnosis o SSNS plentyndod (oedran cychwyn<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genoteipio a chyfrifiad genom cyfan yn y cam darganfod

Yn y cam darganfod, cafodd 1018 o achosion a 3331 o reolaethau eu genoteipio gan ddefnyddio arae Affymetrix Japonica. Cafodd pedwar ar bymtheg o samplau eu heithrio gan gyfradd galwadau isel (<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">