Rhan 2: Lleddfu Homoarginine Neffropathi Diabetig sy'n Annibynnol o Synthase Ocsid Nitrig-3

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistanche.com

3. CANLYNIADAU

3.1 Nodweddion llygoden

Roedd gan lygod math gwyllt diabetig a NOS{0}} gryn dipyn yn llai o bwysau corff o gymharu â llygod nad ydynt yn ddiabetig ar ôl 24 wythnos, a gynyddwyd yn sylweddol gan homoarginine mewn llygod NOS diabetig. Roedd lefel y glwcos yn y gwaed yn uwch ym mhob math o wyllt diabetig a llygod NOS. Roedd cymhareb pwysau'r arennau/corff yn sylweddol uwch mewn llygod NOS diabetig, tra bod triniaeth homoarginine wedi lleihau'r gymhareb pwysau cardiaidd/corff yn sylweddol mewn llygod NOS diabetig3-. Cynyddwyd pwysedd gwaed systolig yn sylweddol mewn3-7llygod NOS o gymharu â math gwyllt a dangosodd duedd o ostyngiad; er nad yw'n arwyddocaol gan driniaeth homoarginine mewn NOS3-/ llygod diabetig. (Tabl 1).

3.2 Mae Homoarginine yn lleihau albwminwria mewn NOS diabetig3-/- rmice

Cynyddodd diabetes yn sylweddol albwminwria mewn llygod math gwyllt a NOS3-/ llygod o gymharu â normal, effaith a leihawyd yn sylweddol gan driniaeth homoarginin (Ffigur 1). Gan fod y canlyniadau a welwyd mewn llygod math gwyllt yn gyson â'n hastudiaeth flaenorol (Wetzel et al., 2019) am effaith amddiffynnol homoarginine yn DN, dim ond ar gyfer gweddill yr astudiaeth hon y gwnaethom ddadansoddi NOS3-/ llygod.

3.3 Homoarginine yn lleihau lefelau BUN plasma mewn llygod NOS diabetig

Nesaf, gwnaethom werthuso effeithiau gweinyddu homoarginine ar lefelau BUN plasma mewn llygod NOS. Cynyddwyd lefelau plasma BUN mewn llygod diabetig a'u lleihau gan driniaeth homoarginine (Ffigur 2).

Cliciwch i wybod am ddefnyddiau cistanche a cistanche organig

3.4 Nid yw mynegiadau NOS1 a NOS2 yn cael eu newid mewn llygod diabetig NOS

Nesaf, fe wnaethom benderfynu a oedd diabetes a/neu homoarginine yn newid mynegiant isoformau NOS eraill mewn arennau o lygod NOS. Dengys ein canlyniadau nad oedd diabetes na homoarginine yn effeithio ar fynegiant genynnau NOS1 neu NOS2 mewn llygod NOS3-7 (Ffigur 3).

3.5 Mae Homoarginine yn lleihau patholeg glomerwlaidd a ffibrosis mewn llygod NOS diabetig

Dangosodd dadansoddiad o adrannau glomerwlaidd â lliw PAS fod llygod diabetig NOS3--yn gysylltiedig â chynnydd mewn cyfaint glomerwlaidd, cellogedd glomerwlaidd, trwch pilen islawr glomerwlaidd (GBM), a mynegai anafiadau glomerwlaidd o'i gymharu â llygod NOS3一 nad ydynt yn ddiabetig; effaith wedi'i lleihau'n sylweddol gan ddefnyddio triniaeth homoarginine (Tabl 2 a Ffigur 4a). At hynny, dangosodd llygod diabetig NOS3 gynnydd y cant o ffibrosis (gan ddefnyddio ImageJ) yn adrannau staen trichrome Masson (Ffigur 4b,c) 24 wythnos ar ôl diabetes, a leihawyd gan driniaeth â homoarginine.

3.6 Mae Homoarginine yn lleihau marcwyr ffibrotig arennau mewn NOS3-/- llygod diabetig

Mae dadansoddiad PCR amser real yn dangos cynnydd amlwg mewn ffibronectin arennau (Ffigur 5a), TGF (Ffigur 5b), actin cyhyrau llyfn (Ffigur 5c), ac E-cadherin (Ffigur 5d) yn dilyn diabetes mewn NOS3-/llygod. Fe wnaeth ychwanegiad homoarginine bylu'n sylweddol y cynnydd yn y marcwyr ffibrosis hyn.

3.7 Mae Homoarginine yn lleihau ymdreiddiad macrophage glomerwlaidd mewn NOS diabetig3-/llygod

Dangosodd NOS diabetig3-/llygod gynnydd amlwg mewn macroffagau aren sy'n hidlo'n fewnol yn dilyn diabetes (Ffigur 6) o gymharu â llygod nad ydynt yn ddiabetig. Gostyngodd triniaeth homoarginine ymdreiddiad macrophage yn sylweddol 24 wythnos ar ôl diabetes.

3.8 Mae Homoarginine yn lleihau ffibrosis cardiaidd ac yn gwella gweithrediad y galon mewn llygod â diabetes NOS3-7-r

Roedd NOS diabetig3-/ llygod yn dangos canran uwch o ffibrosis (gan ddefnyddio ImageJ) yn adrannau staen trichrome Masson (Ffigur 7a,b) 24 wythnos ar ôl diabetes, a gafodd ei leihau gan driniaeth â homoarginine. Ymhellach, cafodd llygod NOS diabetig ostyngiad sylweddol mewn ffracsiwn alldaflu (EF) a chrebachu ffracsiynol (FS) (Ffigur 7c-e) o'i gymharu â rheolaethau di-diabetig ar 22 wythnos o ddiabetes, effaith a adferwyd yn sylweddol gan ddefnyddio homoarginine triniaeth.

3.9 Mae Homoarginine yn adfer cyfadeilad MCU a'i reoleiddwyr mewn llygod diabetig Ins2Akita

Dadansoddwyd samplau arennau sy'n deillio o'n cyhoeddiad blaenorol (Wetzel et al., 2019) ar gyfer cyfadeilad yr MCU a'i reoleiddwyr. Roedd gan lygod diabetig gynnydd sylweddol yn MCU yr arennau a'i reoleiddiwr cadarnhaol, mynegiant MCUR1, ynghyd â gostyngiad yn rheolydd negyddol yr arennau MCU, mynegiant MICU1 (Ffigur 8), o'i gymharu â rheolaethau di-diabetig yn 18 wythnos oed mewn llygod Ins2Ak, tra adferodd llygod diabetig a gafodd eu trin ag ychwanegiad homoarginine gymhleth MCU a'i reoleiddwyr i lefelau arferol.

3.10 Mae Homoarginine yn adfer llygod cymhleth MCU a'i reoleiddwyr mewn NOS diabetig3-7-

Roedd gan NOS diabetig3-/llygod gynnydd sylweddol yn MCU yr arennau (Ffigur 9a) ynghyd â gostyngiad sylweddol yn ei reoleiddiwr negyddol, mynegiant MICUl (Ffigur 9b,c), o'i gymharu â rheolaethau nad ydynt yn ddiabetig ar ôl 24 wythnos o ddiabetes , tra bod llygod NOS diabetig a gafodd eu trin ag ychwanegiad homoarginine wedi adfer y cymhleth MCU a'i reoleiddiwr negyddol i lefelau arferol.

4 TRAFODAETH

Mae neffropathi diabetig yn parhau i fod yn gymhlethdod pwysig heb ei ddatrys o ddiabetes. Dangosodd ein cyhoeddiad blaenorol fod ychwanegiad homoarginine yn ei roiarenamddiffyniad mewn modelau llygoden diabetig (Wetzel et al., 2019). Fodd bynnag, nid oedd yr union fecanwaith y mae homoarginine yn ei ddefnyddio i gyfryngu'r effeithiau hyn yn glir. Mae'r astudiaeth gyfredol yn dangos bod atodiad homoarginine yn cyfrynguarennolamddiffyniad meinwe mewn DN yn annibynnol ar NOS3 a fydd yn y pen draw yn newid ein dealltwriaeth o'r mecanwaith(iau) y mae homoarginine yn ysgogi amddiffyniad arennol a chardiaidd yn DN. Gellid cyfryngu effaith amddiffynnol homoarginine mewn DN trwy wella swyddogaeth mitocondriaidd.

Mae camweithrediad endothelaidd, a nodweddir gan lai o fio-argaeledd NO, a mwy o straen ocsideiddiol yn nodwedd nodweddiadol o ddiabetes (Creager et al., 2003) a DN (Goligorsky et al., 2001). Mae rôl mynegiant a gweithredu NOS3 yn DN yn ddadleuol; felly er y dangoswyd bod isel neu ddiffyg NOS3 yn gwaethygu DN (Wang et al, 2011; Zhao et al., 2006), dangosodd cyhoeddiad diweddar (Natarajan et al., 2019) fod gorfynegiant NOS3 mewn llygod Ins2Aki yn gwaethygu DN yn ôl pob tebyg. trwy fwy o ddadgyplu NOS3 a straen ocsideiddiol yn hytrach na thrwy gynnydd mewn cynhyrchu/gweithredu NOS arennol. Oherwydd y gallai homoarginine fod yn swbstrad ar gyfer NOS trwy gynyddu L-arginine (Hecker et al., 1991; Moali et al., 1998), gallai hefyd gyfryngu ei effaith trwy DIM gweithredu / cynhyrchu. Fodd bynnag, dangosodd ein cyhoeddiad blaenorol nad oedd ychwanegiad arginin llafar yn syndod yn atal nac yn lleihau unrhyw farcwyr anaf arennol mewn modelau llygoden diabetig, er gwaethaf cynyddu lefelau arginin yn llwyddiannus mewn plasma ac arennau (You et al., 2014). Mae rhyngweithio uniongyrchol rhwng lefelau homoarginine a chynhyrchiad NO yn ddadleuol. Gallai Homoarginine leihau DIM synthesis o arginin trwy (a) gystadleuaeth arginin a homoarginine ar gyfer derbyniad cellog gan gludwyr asid amino cationig (CAT)(Chafai et al, 2017; Hagos et al., 2006); (b) trwy draws-ysgogiad CAT, a allai yn ei dro gynyddu efflux cellog o arginine; ac (c) trwy gystadleuaeth homoarginine ac arginin ar gyfer NOS (Pilz et al., 2015), er bod homoarginine yn swbstrad llai effeithlon ar gyfer yr ensym hwn (Moali et al., 1998; Zwan et al, 2013). Er y gall homoarginine gynyddu argaeledd arginin ac felly DIM synthesis trwy atal arginase, mae hyn yn annhebygol oherwydd affinedd gwan homoarginine ar gyfer arginase (Marz et al, 2010). Serch hynny, gall homoarginine gyfrannu at synthesis NOS trwy wasanaethu fel swbstrad ar gyfer NOS oherwydd gall homoarginine, hyd yn oed gyda'i affinedd gwannach i NOS o'i gymharu ag arginine, gael ei fetaboli i NO a homocitrulline (Drechsler et al., 2011).

Er mwyn archwilio mecanwaith effaith amddiffynnol homoarginine yn DN, gwnaethom ymchwilio i effeithiau ychwanegiad homoarginine ar gamweithrediad yr arennau, newidiadau histopatholegol glomerwlaidd, a recriwtio macrophage yn NOS3-/- a'u model llygod diabetig tebyg i sbwriel gwyllt. Fe wnaeth ychwanegiad homoarginine leddfu albwminwria diabetig yn sylweddol mewn llygod math diabetig gwyllt a NOS3-7, gan gadarnhau ein canfyddiad blaenorol (Wetzel et al, 2019), ac roedd yn gysylltiedig â llai o batholeg glomerwlaidd a mynegiant marcwyr ffibrotig arennau mewn NOS diabetig{{ 5}}llygod.

Gyda'i gilydd, mae ein canlyniadau'n nodi rôl uniongyrchol effaith amddiffynnol homoarginine yn DN ac yn cefnogi'r cysyniad bod homoarginine yn cyfryngu amddiffyniad meinwe arennol yn annibynnol ar NOS3. Mae morbidrwydd cardiofasgwlaidd a marwolaethau yn cynyddu mewn cleifion â DN. Yn y galon, mae lefelau homoarginine is yn gysylltiedig â mwy o dewychu fentriglaidd chwith, EF is, ac NTproBNP uwch (Bahls et al., 2018). I'r gwrthwyneb, mae ychwanegiad homoarginine yn cadw swyddogaeth y galon yn y model murine o fethiant y galon ar ôl cnawdnychiant myocardaidd (Atzler et al., 2017). Yn yr astudiaeth gyfredol, rydym hefyd yn dangos bod effaith amddiffynnol homoarginine i wella swyddogaeth y galon a lleihau ffibrosis cardiaidd yn annibynnol ar fynegiant NOS3 mewn ffordd debyg i'w effaith ar yr aren. Fodd bynnag, ni allwn eithrio effaith hemodynamig homoarginine mewn DN o ystyried ei duedd i ostwng pwysedd gwaed; er nad yw'n arwyddocaol.

Mae'n ymddangos bod mecanwaith yr effaith amddiffynnol homoarginine yn gysylltiedig â thrawsgyweirio swyddogaeth mitocondriaidd a reoleiddir gan gyfadeilad yr MCU a'i reoleiddwyr. Mae camweithrediad mitocondriaidd yn chwarae rhan ganolog mewn rheithgor arennol (Brooks et al., 2009; Coughlan & Sharma, 2016; Hallan a Sharma, 2016; Long et al..2016; Sharma, 2015; Sun et al.2008; Wang et al. ., 2012; You et al., 2016; Yu et al 2006; Zhan et al., 2013). Yn yr aren, mae celloedd endothelaidd yn arbennig o agored i gamweithrediad mitocondriaidd (Hong et al., 2012) ac yn cyfrannu at straen ocsideiddiol, disbyddiad egni parhaus, amhariad ar fecanweithiau atgyweirio sy'n ddibynnol ar ynni, a marwolaeth celloedd mewn anaf i'r arennau (Funk et al., 2010; Funk & Schnellmann, 2012). i gael ei ddadreoleiddio mewn patholeg cardiaidd (Liao et al., 2015; Luongo et al., 2015; Nemaniet al, 2018; Tomar et al, 2019; Woods et al, 2019). Mae'r defnydd o Mitochondrial Ca2 ynghyd â'r nifer sy'n cael ei gyfryngu gan y cyfadeilad MCU yn chwarae rhan hanfodol mewn trawsgludiad signal, bio-ynni, a marwolaeth celloedd, ac mae ei ddadreoleiddio yn gysylltiedig â sawl clefyd dynol. Er bod apoptosis podocyte wedi'i gysylltu â dadreoleiddio MCU (Xu et al., 2018; Yuan et al., 2017), nid yw rôl y cymhleth MCU a'i ryngweithio ag ychwanegiad homoarginine yn DN yn hysbys. Dangosodd ein data cyfredol mewn llygod diabetig fod gweinyddiaeth homoarginine wedi lleihau mynegiant MCU yn sylweddol, cynyddu'r rheolydd MCU-negyddol (MICU1), a lleihau'r rheolydd MCU-positif (MCUR1) yn DN, ac mae'r effaith hon yn annibynnol ar fynegiant NOS3. Felly, rydym yn dyfalu bod cysylltiad rhwng signalau mitocondriaidd Ca' a chanlyniadau clinigol andwyol mewn DN. Mae angen normaleiddio swyddogaeth mitocondriaidd i adfer metaboledd ocsideiddiol yn ystod DN. Mae angen astudiaethau ychwanegol i gadarnhau effaith uniongyrchol homoarginine ar swyddogaeth mitocondriaidd.

I gloi, mae ein hastudiaeth yn dangos am y tro cyntaf bod y mecanwaith amddiffyn meinwe arennol a chardiaidd gan ddefnyddio ychwanegiad homoarginine yn DN yn annibynnol ar NOS3, ac mae'n debygol y caiff ei gyfryngu trwy wella camweithrediad mitocondriaidd. Gall canlyniadau ein hastudiaeth arwain yn y pen draw at ymyriadau therapiwtig newydd a gynlluniwyd i ychwanegu at homoarginine wrth drin DN.

ManteisionCistanche

1. Mae Cistanche yn feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol dda iawn ar gyfer toneiddio'r aren. Gall nid yn unig donify yin yr aren, ond hefyd tonify yang yr aren, ac mae ei effaith ffarmacolegol yn gymharol ysgafn. Yna mae'n newyddion da i ddynion.

2. Mae Cistanche yn gyfoethog mewn alcaloidau,echinacoside, a sylweddau niwtral crisialog, yn ogystal â rhai elfennau hybrin a fitaminau, a all fywiogi'r aren, yang a'r gwaed yn effeithiol. Mae'n cael effaith dda ar symptomau diffyg yang, a gall atal ffenomen colli pwysau yn effeithiol.

3. Ni all Cistanche drin gwrywaidd yn uniganalluedd, allyriadau nosol, ac ejaculation cynamserol, gall hefyd drin mislif afreolaidd menywod, amenorrhea, a chlefydau gynaecolegol eraill.

Pwy arall na all fwyta cistanche

1. Y rhai sydd â diffyg yin aren. Oherwydd effaith Cistanche wrth gynhesu a maethlon aren-yang, bydd pobl â diffyg yin yr arennau yn gwaethygu symptomau diffyg yin megis pum cynhyrfu gwres, cwsg aflonydd a gorwedd, mwy o freuddwydion, tafod coch, a llai o cotio, felly mae pobl Ni ddylai gyda diffyg yin arennau fwyta cistanche.

2. Pobl â dolur rhydd oherwydd diffyg dueg. Mae cistanche yn cael yr effaith o wlychu sychder a llyfnhau'r coluddion. Gall pobl â diffyg dueg a dolur rhydd waethygu symptomau dolur rhydd a charthion rhydd. Felly, ni ddylai pobl â diffyg dueg a dolur rhydd fwyta cistanche.

3. Dan oed. Mae Cistanche yn donig pwerus. Mae plant dan oed yn dal yn y cyfnod datblygiad corfforol a meddyliol. Nid yw bwyta cistanche yn ffafriol i'w twf a'u datblygiad eu hunain. Felly, os nad yw'n angenrheidiol, argymhellir na ddylai plant dan oed fwyta cistanche.

Felly, os oes angen i chi fywiogi'ch arennau, mae Cistanche yn atodiad da, ac os oes gennych gyflyrau eraill, defnyddiwch ef o dan gyngor eich meddyg.