Rhan 3: Gweithgaredd Gwrthganser Calconau Naturiol A Synthetig

Cliciwch ar y ddolen i ddysgu Rhan 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Cliciwch ar y ddolen i ddysgu Rhan 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Am fwy o wybodaeth, cysylltwchtina.xiang@wecistanche.com

4. Deilliadau Synthetig o Galconau ag Nodweddion Gwrthganser

Gweithgareddau gwrthgansero galconau naturiol wedi arwain at fwy o ddiddordeb mewn adnabod calconau synthetig newydd gyda nodweddion gwrthganser. Yr amcanion ar gyfer syntheseiddio calconau newydd sy'n weithredol yn fiolegol yw adnabod cyfansoddion sydd â phriodweddau ffisiocemegol a biolegol uwchraddol. I gael calconau â phriodweddau gwrthganser uwch, defnyddiwyd tri dull o fodiwleiddio calconau naturiol: (1) modiwleiddio'r ddau weddillion aromatig (yr aldehyd a'r asetophenone) o galconau; (2) disodli gweddillion aromatig â gweddillion heteroaromatig; a (3)cael hybridau drwy eu cydgysylltu â moleciwlau eraill âantitumoreiddo. Mae gwahanol eilyddion ar y ddau weddillion aromatig o galconau, yn dibynnu ar eu lleoliad, yn dylanwadu ar ygwrthgansergallu trwy ymyrryd â gwahanol dargedau biolegol [158]. Mae'n hysbys bod priodweddau biolegol calconau yn dibynnu ar bresenoldeb a nifer y grwpiau hydroxy a methoxy ar y ddwy is-uned aromatig. Er enghraifft, mae calconau â thri grŵp methoxy yn y moleciwl ar y 3,4, a 5 safle o'r asetophenone yn atal gweithgaredd cludo P-glycoprotein ac yn atal dechrau ymwrthedd i therapi [155,159].

Cliciwch yma i ddysgu mwy am gynhyrchion

4.1.XN Deilliadau Acyl

Gan ddechrau o'r syniad bod esterification oflavonoidauyn ffordd o addasu cymeriad hydroffobig cyfansoddion, cafodd cyfres o ddeilliadau mono- a diasetylated o XN (cyfansoddion 14-20, Tablau S1 a S2) eu syntheseiddio gan Zolnierczyk et al. Profwyd gweithgareddau gwrth-ymledol XN a'i ddeilliadau yn vitro ar linellau cell HT-29. Roedd tri chyfansoddyn o'r gyfres (cyfansoddion 14-16) yn dangos bioactifedd tebyg i XN ac roedd gan bedwar cyfansoddyn a brofwyd (cyfansoddion 17-20) fioweithgarwch is. O'r gyfres a gafwyd, nid oedd gan unrhyw gyfansawdd weithgaredd uwch na XN [215].

Cafwyd cyfres arall o ddeilliadau XN trwy feicio'r grŵp prenyl o'i strwythur. Felly, cafwyd cyfres o chwe deilliad cylchol o galconau (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 21-26) gan Poplonski et al. Gwerthuswyd gweithgaredd gwrth-ymledol y cyfansoddion a gafwyd ar dair llinell gell ddynol (MCF-7, PC-3, a HT-27). Gwerthuswyd cryfder y deilliadau XN gan y dull SRB. Roedd yr holl gyfansoddion a gafwyd yn dangos bioactifedd cymedrol/cynyddol, a'r llinell gell fwyaf agored i niwed oedd MCF-7. Cyfansoddion 21 a 23((E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy-2),2-dimethyl-2H-cromen-6- yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-cy-1-un a(E)-1-({5-hydroxy-7-methoxy -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one)dangosodd y gorau gweithgaredd ar linellau PC-3, gyda'u gweithred yn debyg i weithgaredd y safon (cis-platinum) [216].

4.2. Derioatioes Chalcone Sy'n Cynnwys Moiety Ether Diaryl

Mae Wang et al. deilliadau chalcone wedi'u syntheseiddio gyda gweddillion ether dyddiadur (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 27-42) yn y moleciwl a gwerthuso eu gweithgaredd gwrth-ymledol ar dair llinell gell (MCF-7, HepG2, a HCT116). Dengys y canlyniadau fod gan y rhan fwyaf o'r cyfansoddion actifedd cymedrol/da, ar y tair llinell gell, gydag IC50 rhwng 3.44 ±0.19 a 8.89±0.42μM. O'r gyfres a gafwyd, y cyfansoddyn a amnewidiwyd â 4-methoxy ar yr aldehyde (Tablau S1 a S2, cyfansawdd 28) yw'r cyfansoddyn mwyaf gweithredol (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, a6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, a HCT116, yn y drefn honno). Arweiniodd disodli'r 4-grŵp methoxy â 4-dialkylamino (Tablau S1 a S2, cyfansawdd 29) at ostyngiad sylweddol mewn anweithgarwch. Mae'r cyfansoddyn hwn yn atalydd cryf o bolymeru tiwbin, gyda mecanwaith tebyg i colchicine. Yn ogystal, mae gan 4-methoxychalcone (cyfansoddyn 28) briodweddau gwrth-ymledol ar gelloedd MCF-7 drwy gynyddu canran y celloedd yn y cyfnod G2/M. Yn ogystal, mae'r sialcon yn achosi apoptosis o gelloedd MCF{-7, fel y'i pennir gan ddull Annexin V-FITC/PI. Mae astudiaethau tocio yn nodi egni rhwymol o -8.0 kcal/mol ar gyfer rhwymo'r cyfansoddyn tubulin 28, y mae'n mabwysiadu cydffurfiad siâp Y yn ei boced. Mae 4-grwpiau methoxy a thrimethoxyphenyl y cyfansoddion yn ffurfio bondiau hydroffobig cryf gyda gweddillion Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, ac Ala354. Yn ogystal, mae grŵp ffenyl y cyfansoddion yn ffurfio cation-Rhyngweithio â gweddillion Lys254. Yn ogystal, mae'r cyfansoddyn yn ffurfio dau fond hydrogen gyda gweddillion Asn101 a Ser178. Mae'r rhyngweithiadau hyn yn hwyluso angori cyfansoddyn 28 i'r safle rhwymo tiwbin [150,217].

4.3. Derioatioes Chalcone Sy'n Cynnwys Moiety Sulfonamide

, -Cafwyd deilliadau annirlawn o sulfonamide (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 43-54) a nodweddwyd yn ffisogemegol gan Castano et al. O gyfres o gyfansoddion, cafodd cyfansoddion 43,44, 45, a 50 effaith sytotocsig ar 10 μM. Roedd pob moleciwl hybrid yn weithredol ar linell gell HTC-116 (-78.33-44.62 y cant) ac U251(llinell gell glioblastoma,-4.20-35 .40 y cant ). Cyfansoddion 44 a 50 oedd y rhai mwyaf gweithgar ar y rhan fwyaf o linellau cell (IC50=0.57-12.4 μM ar gyfer cyfansawdd 44 ac 1.56-40.1 uM ar gyfer cyfansawdd 37）. Roedd gan Chalcone 44 y gweithgareddau gorau ar linellau celloedd lewcemig K562 （IC50=0.57 μM）. Roedd gan y cyfansoddyn hefyd allu da i atal llinellau HCT-116 (IC50=1.36 uM, llinellau melanoma LOX IMVI （IC50=1.28 μM), a MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Derioatioes Bis-Chalcone

Gelwir cyfansoddion sydd â dwy is-uned o galconau yn y moleciwl yn bis-calconau. Mae rhai bis-calconau yn gyfryngau sytotocsig ar wahanol linellau celloedd dynol (A549, DU145, KB (llinell gell tiwmor sy'n ffurfio ceratin), HeLa, a KB-VN). Mae bis-calconau gyda gweddillion deuffenyl yn y moleciwl yn weithredol ar linellau celloedd MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, a HEK-293 (arennau embryonig dynol). Gan ddechrau o'r safleoedd hyn, cafodd cyfres o wyth bis-sialcone (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 55-62) eu syntheseiddio, y gwerthuswyd eu gweithgarwch gwrthganser ar linellau celloedd MCF-7 a Caco2 drwy'r dull MTT. Roedd gan bob cyfansoddyn o'r gyfres weithgaredd cis-platinwm uwch ar y llinellau cell a brofwyd. Roedd gan y bis-chalcone a amnewidiwyd gyda dau grŵp fflworo yn safleoedd 2 a 5 (cyfansoddyn 61) y gwerthoedd IC50 gorau ar linellau cell MCF-7 （1.9 μM）, sy'n dynodi gweithgaredd tua thair gwaith yn well na'r cyfansoddion eraill o'r gyfres. Mae newidiadau morffolegol a bennir ar gelloedd MCF-7 ar 24 h gan y bis-chalcone yn dangos gostyngiad sylweddol yn lefel cydlifiad celloedd o gymharu â chyfansoddion eraill. Ar gyfer llinellau celloedd Caco2, roedd y canlyniadau'n debyg i'r rhai ar gyfer MCF-7. Yn ogystal, cyfansoddion 61 a 62 oedd â'r gwenwyndra uchaf ar y llinellau celloedd, a chyfansoddion 58 a 59 oedd â'r gweithgaredd isaf [140].

4.5. Calconau gyda Nitrogen yn y Moleciwl

Mae'n hysbys bod gan aminocalconau effeithiau sytotocsig cryf. Er enghraifft, mae 2-calconau amino gyda gweddillion methylenedioxy yn y moleciwl yn dangos gweithgaredd da iawn ar linellau celloedd carcinoma celloedd cennog trwynoffaryngeal (KB-VIN) dynol. Yn ogystal, mae astudiaeth arall yn nodi bod 2-calconau amino digroeso ar yr aldehyde yn cael effeithiau pro-apoptotig ar 20 marciwr apoptotig [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (cyfansawdd 77). Gwelwyd hefyd bod ymgorffori grŵp nitro yn safle 4 o'r aldehyd (cyfansoddion 66, 72, a 78) wedi achosi llai o anweithgarwch [220].

Cafwyd cyfres o galconau amino a nitrocalconau er mwyn gwerthuso eu sytowenwyndra. Pennwyd y gweithgaredd gan y dull MTT ar linellau celloedd melanoma. O'i gymharu â nitrocalconau, mae gan galconau amino (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 81-91) y fantais o hydoddedd cynyddol mewn cyfryngau biolegol. Penderfynwyd bod amnewid calconau gyda grŵp amino yn ffafriol, gyda gweithgaredd y cyfansoddion hyn yn well na gweithgaredd nitrocalconau. Dangosodd y gwerthoedd IC50 fod presenoldeb grŵp amino ar yr aldehyde yn achosi cynnydd mewn sytotocsigrwydd a chyfansoddion grŵp amino ar yr asetophenone i gael gweithgaredd gwannach. Er enghraifft, mae gan gyfansoddyn 87 (lle mae'r grŵp amino ar y gweddillion aldehyd) sytowenwyndra uwch na chyfansoddyn 86 (lle mae'r grŵp amino ar y gweddillion asetophenone). Yn ogystal, mae nifer y grwpiau methocsi ar yr asetophenone yn pennu cryfder ataliol y cyfansoddion hyn. Mae data a gafwyd yn dangos bod calconau amino wedi'u hamnewid â dau neu dri grŵp methoxy yn fwy gweithredol. Yn achos calconau a amnewidiwyd gyda grŵp amino ar safle 3 o'r aldehyd (cyfansoddion 87 a 90), mae'r sytowenwyndra yn uwch o'i gymharu â chyfansoddion amino-amnewidiol ar safle 4 (cyfansoddion 88 a 89). O'r calconau a gafwyd, roedd gan gyfansawdd 87 (gyda grŵp amino ar safle 3 o'r acetophenone a gyda phedwar grŵp methoxy) y gweithgaredd gorau [221].

Mae Wang et al. cael cyfres o galconau amino (cyfansoddion {{0}}, Tablau S1 a S2) a werthuswyd ar gyfer gweithgarwch gwrthganser ar linellau cell (HTC116 a HepG2) gan y dull MTT. Canfuwyd bod gan bob cyfansoddyn gynhwysedd sytotocsig da/cymedrol. Y cyfansoddyn nitrogen di-newid (cyfansoddyn 92) oedd â'r gweithgaredd gorau (IC50=0.28 ± 0.06 ar gyfer HCT116 a 0.19 ± 0.04 ar gyfer HepG2). Achosodd amnewid yr amin gyda grwpiau alcyl (cyfansoddion 93,94,96, a 98) ostyngiad sylweddol mewn gweithgaredd gwrth-ymledol. Gwelwyd gostyngiad amlwg mewn actifedd ar y sialcon amino gyda dau weddillion bensyl 4-(tertbutyl)(cyfansoddyn 99). Mae canlyniadau a gafwyd o werthusiad in vitro o gapasiti ataliad twbwlin ar gyfer cyfansoddyn 92 yn dangos mai ei darged moleciwlaidd yw twbwlin, gwerth IC50 ar gyfer calcone amino yn 7.1 uM ac ar gyfer colchicine yw 9.0 μM. Sylwyd hefyd bod gan y sialcone amino (cyfansoddyn 92) y gallu i gynyddu cyfran y celloedd yn y cyfnod G2 / M ac i rwystro'r cylchred celloedd. Mae astudiaethau tocio ar gyfer cyfansoddyn 92 yn dangos ei fod yn clymu i safle rhwymo colchicine mewn tubulin. Mae'r sialcone amino yn mabwysiadu cydffurfiad "siâp L" yn y boced twbwlin. Mae 4-grŵp methoxynaphthyl y chalcone amino wedi'i leoli yn y boced hydroffobig, wedi'i amgylchynu gan weddillion Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, ac Ala354, y mae'n ffurfio bond hydroffobig cryf ag ef [222].

Mae addasu'r grŵp amino yn strwythur sialcone amino yn pennu bob tro y bydd cynnydd yng ngweithgaredd gwrthganser cyfansoddion [223]. Gan ddechrau o'r rhagosodiad hwn, gwnaethom gynnal astudiaeth lenyddol ar weithgaredd antitumor rhai calconau heterocyclic gyda nitrogen yn y moleciwl (azoles).

4.5.1.Azoles

Mae asolau (imidazole, oxazole, pyrazole, tetrazole, thiazole, 1,2, {{2} triazole, a 1,2, 4-triasol, Ffigur 8) yn ffurfio'r dosbarth pwysicaf o heterocycles nitrogen. Mae azoles yn ffarmacophores pwysig ar gyfer adnabod cyfryngau gwrthganser newydd. Defnyddir rhai deilliadau azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole, ac AZD8835) yn glinigol neu maent mewn treialon clinigol ar gyfer trin canserau amrywiol. Ystyrir bod hybrideiddio calconau ag azoles yn ffordd bwysig o nodi cyfryngau gwrthganser newydd [162].

4.5.2. Iidazole

Mae gan Imidazole (Ffigur 8), heterocycle pum-atom, fwy o bolaredd oherwydd presenoldeb dau atom nitrogen. Mae gan y system gymeriad amffoterig (gall fod â phriodweddau sylfaenol neu asidig). Mae'n hysbys bod Imidazole yn bresennol mewn llawer o gyfansoddion sy'n weithredol yn fiolegol sydd â phriodweddau gwrthganser [224,225]. Mae deilliadau 2-benzimidazole gwahanol a amnewidiwyd yn weithredol ar linellau celloedd adenocarsinoma'r fron, carsinoma hepatogellog dynol, a charsinoma'r colon dynol [226].

4.6. Derioatices Chalcone Iidazole

Fe wnaeth Oskuei et al.obtained imidazolechalcones (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 104-121)i werthuso eu gallu i atal twbwlin. Gwerthuswyd gweithgaredd gwrth-ymledol y cyfansoddion ar bedair llinell gell canser wahanol (A549, MCF-7, MCF-7/MX (llinell gell canser y fron ddynol sy'n gwrthsefyll mitoxantrone), a HepG2). Roedd llawer o gyfansoddion y gyfres a gafwyd yn dangos gweithgareddau gwrth-ymlediad canolig/uchel mewn crynodiadau micromolar. Yn gyffredinol, roedd gan galconau imidazole sytowenwyndra uwch ar linellau celloedd A549 o gymharu â'r mathau eraill o gelloedd a ddadansoddwyd. Y cyfansoddyn a amnewidiwyd gyda thri grŵp methoxy ar yr asetophenone (Tablau S1 a S2, cyfansawdd 121) oedd â'r gweithgaredd gorau, y gellir ei esbonio gan bresenoldeb is-uned trimethoxyphenyl fel ffarmacoffor pwysig ar gyfer atalyddion tiwbaidd cryf (ee, combretastatin A4, Ffigur 7). Roedd sytowenwyndra cynyddol theimidazolechalcone gyda gweddillion trimethoxyphenyl (cyfansoddyn 121) oherwydd ei ryngweithio â thiwbwlin. Roedd gan gyfansoddion lle disodlwyd y gweddillion ffenyl ar yr asetophenone gan weddillion naphthyl (cyfansoddyn 108, cyfansawdd 117) nerth da. Gellir esbonio hyn gan allu'r calconau hyn i dreiddio i'r gellbilen oherwydd y cynnydd yn y lipoffilia. Mae gan y cyfansoddion hyn ryngweithio ffafriol â safleoedd gweithredol tubulin. Roedd cymhwyso'r dull polymerization tubulin yn dangos bod y calconau imidazole a gafwyd yn atal, mewn modd sy'n dibynnu ar ganolbwyntio, polymerization tubulin mewn modd tebyg i combretastatin A4. Yn ogystal, roedd cytotocsigedd y cyfansoddion mwyaf gweithgar yn y gyfres yn cydberthyn â blocâd y gylchred gell yn y cyfnod G2/M ac anwythiad apoptosis cellog. Dangosodd astudiaethau tocio mai imidazolechalcone gyda thri grŵp methoxy (cyfansawdd 121) ar yr asetophenone oedd â'r gallu gorau i rwymo i safle rhwymo colchicine tubulin. Mae gan y cyfansoddyn ddau ryngweithiad trwy fondiau hydrogen gyda gweddillion sy'n weithredol yn gatalytig (Ser178 ac Ala316) a rhyngweithiad cation-II ag Asn258 . Gwelwyd rhyngweithiadau hydroffobig eraill rhwng y cyfansoddyn a gweddillion Glu183 , Thr224 , Lys254 , Asn101 , Val351 , Lys352 , a Leu248 . Canfuwyd bod rhyngweithiadau hydroffobig a bondiau hydrogen a ffurfiwyd rhwng y cyfansawdd a'r tubulin yn gyfrifol am ei effaith ataliol [227].

4.6.1. Pyrazole

Mae Pyrazole (Ffigur 8) yn elfen bwysig o heterocycles pum aelod mewn moleciwlau. Mae dau atom nitrogen mewn safleoedd cyfagos. O'r rhain, mae un yn sylfaenol ac un yn niwtral. Mae nifer o ddulliau wedi'u nodi ar gyfer cael deilliadau pyrazole, sy'n elfennau pwysig o gemeg feddyginiaethol. Mae astudiaethau wedi dangos bod gan rai deilliadau pyrazole briodweddau gwrthganser. Er enghraifft, pyrazole fel ffarmacoffor ar gyfer cyfansoddion gwrthganser fel Ruxolitinib (canser y gwaed), Axitinib (arencanser), a Crizotinib (canser yr ysgyfaint) [228-231].

4.6.2. Deilliadau Chalcone Pyrazole

Cafodd cyfres o naw calcon gyda pyrazole yn y moleciwl (Tablau S1 a S2, comp-puns 122-130) eu syntheseiddio er mwyn gwerthuso eu potensial gwrthganser. Gwerthuswyd sytowenwyndra in vitro ar linellau cell A549 gan ddefnyddio'r dull MTT. Y cyfansoddyn a amnewidiwyd â gweddillion trimethoxyphenyl ar yr asetophenone (cyfansoddyn 124) oedd y mwyaf gweithredol, gyda'i botensial gwrthganser yn bresennol mewn crynodiadau macromoleciwlaidd. Mae'r canlyniadau a gafwyd yn unol â data o'r llenyddiaeth sy'n nodi gweithgareddau ffarmacolegol pyrazoles gyda gweddill trimethoxyphenyl yn y moleciwl (gwrthganser, an-

priodweddau gwrth-ymledol, a gwrth-diwbwl). Ar gyfer y cyfansoddion a gafwyd, amcangyfrifodd astudiaethau tocio ryngweithiadau rhwymol rhwng Lys347, Lys356, a Glu354. Mae'r canlyniadau'n dangos presenoldeb rhyngweithiadau rhwymol cryf rhwng grŵp methoxy'r cyfansoddyn â gweddillion trimethoxyphenyl ar yr asetophenone ac atom hydrogen Lys356, rhwng yr ocsigen carbonyl ag atom hydrogen Lys356 a LYS347, a rhwng yr hydrogen o benzopyrone â'r atom o Lys4747 [232]. Mae Hawash et al. cael moleciwlau sialcon hybrid gyda 1,{{10}}pyrazoles trisubstituted (Tabl S1, cyfansoddion 131-172) gyda heterocycle. Dadansoddwyd bioactifeddion y deilliadau ar gyfer llinellau cell HCT116, hepatocellular (Hub7), a MCF-7. Yn gyffredinol, roedd gan gyfansoddion a oedd ag is-uned thienyl yn 3ydd safle'r pyrazole (cyfansoddion 131-138) weithgaredd gwrth-ymledol da iawn. Roedd gan gyfansoddion gyda grwpiau methoxy yn safleoedd 3 a 4 neu 2 a 5 o'r ffenyl ar y chalcone (cyfansoddion 135,136,143,144,160, a 170) werthoedd IC50 o 0.4-3.4 uM ar Hub7, MCF{{33}, a chelloedd HCT116. Arweiniodd disodli'r gweddillion thienyl â benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(cyfansoddion 139-150) at ostyngiad sylweddol mewn sytowenwyndra [233].

4.6.3. Tetrazole

Mae Tetrazole, heterocycle dwbl annirlawn gyda phum atom, yn cynnwys pedwar atom nitrogen ac un atom carbon. Mae sylweddau sy'n weithredol yn fiolegol gyda tetrazole yn y moleciwl wedi cynyddu bio-argaeledd, ac mae amnewid yr asid carbocsilig â tetrazole yn achosi cynnydd mewn bioargaeledd a gostyngiad mewn effeithiau andwyol. Defnyddir y letrozole deilliadol tetrazole yn glinigol ar gyfer trin canserau'r fron tamoxifen-anhydrin [234].

Deilliadau Chalcone Tetrazole

Roedd Monaem et al. cael cyfres o calconau tetrazole (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 173-179). Ar gyfer y cyfansoddion a gafwyd, gwerthuswyd sytowenwyndra gan y dull MTT ar linellau cell HCT116, PC3, a MCF-7 ac ar Vero B (mwnci gwyrdd Affricanaiddarennau). Cymharwyd y canlyniadau â cisplatin a 5-fluorouracil. Roedd gan lawer o'r cyfansoddion a gafwyd actifedd uwch na'r safonau ar linellau cell HCT-116 a PC-3. Arweiniodd cylchredeg calconau i'r pyrazolines cyfatebol at ostyngiad mewn gweithgaredd [235].

4.6.4. Thiazole

Mae Thiazole, heterocycle sy'n deillio o thiosemicarbazide, yn bresennol mewn cyfansoddion sydd â phriodweddau gwrthbarasitig, gwrthffyngaidd a gwrth-ymlediad. Mae cyfansoddion ag 1,3-triazole a amnewidiwyd yn safleoedd 2 a 4 yn ffarmacofforau ar gyfer cyfryngau tiwmor â gweithgarwch sylweddol. Mae gan ddeilliadau Thiazole briodweddau gwrth-ymledol sy'n cyd-fynd ag ataliad o metalloproteases, rhai kinases, a phroteinau teulu Bdl2 [236]. Mae gan ddau heteroatom (nitrogen a sylffwr) barau electronau sydd â'r gallu i ffurfio bondiau hydrogen gyda gweddillion asid amino o broteinau derbynnydd. Mae'r rhyngweithiadau hyn yn gyfrifol am weithred apoptotig cyfansoddion thiazole ar gelloedd canser. Mae'r heterocycle yn ffarmacoffor ar gyfer asiantau gwrthganser fel epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib, a kud773[237].

Deilliadau Chalcone Thiazole

Dywedodd Farghali et al. cael calconau thiazole (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 173-178). Pennwyd gweithgaredd gwrth-ymledol y cyfansoddion a gafwyd ar dair llinell gell (HepG2, A549, a MCF-7).Compound 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({{ Roedd gan {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-un) weithgarwch gwrthganser gwell na doxorubicin ac ystod eang o weithgareddau Mae gan y sialcon IC50=1.56, 1.39, a 1.97 μM ar linellau HepG2, A549, a MCF-7, yn y drefn honno, a'r gwerthoedd yw hanner y gwerthoedd doxorubicin (IC{50=3). 54,3.19, a 4.39 μM, yn y drefn honno.) O'r chwe chalcone thiazole, dangosodd pum cyfansoddyn sytowenwyndra da iawn ar y llinellau cell a brofwyd, ac roedd gan y cyfansoddyn a amnewidiwyd â gweddillion clorophenyl 2,4-(cyfansoddyn 178) a lefel gymedrol o weithgarwch. Er mwyn gwerthuso'r detholedd rhwng tiwmor a chelloedd normal, profwyd tri chalcone gyda photensial sytotocsig da iawn ar linell celloedd yr ysgyfaint di-ganseraidd WI-38. Gwerthoedd IC50 uwch(93.44-137 .36 uM) sytowenwyndra detholus mewn celloedd ysgyfaint malaen canfuwyd mai'r sialcon mwyaf diogel oedd yr un a amnewidiwyd â 4-methoxyphenyl (cyfansoddyn 173). Roedd y sialcon hwn yn atal celloedd HepG2, A549, a MCF{-7 88.04,98.8, a 69.72 gwaith yn fwy na chelloedd WI38. Roedd y deilliad hefyd yn rhwystro'r gylchred gell yn sylweddol yn y cyfnod G2/M. Cynyddodd y sialcon y cynnwys DNA yn y cyfnod G2/M 2.6 gwaith a lleihaodd faint o DNA yn y cyfnodau G0/G1 ac S o gymharu â chelloedd rheoli. Yn ogystal, achosodd y cyfansoddyn gynnydd o 14.3-plyg yng nghanran y celloedd cyn-G1 o'i gymharu â'r grŵp rheoli, a ddangosodd rôl bosibl y sialcon mewn apoptosis. Aseswyd cynhwysedd apoptotig y cyfansawdd gan y dull Annexin V-FITC. Cynyddodd canran y celloedd apoptotig yn sylweddol, gan ddangos gallu'r cyfansoddyn i gymell apoptosis. Mae astudiaethau tocio o'r tri chalcone mwyaf gweithredol yn dangos eu bod yn rhwymo i ATP ar safle rhwymo CDK1, a'r egni rhwymo yw-6.373, -5.857, a 5.519. Mae'r cyfansoddion yn rhwymo yn yr un modd i asid amino Leu83, trwy ffurfio dau fond hydrogen rhwng y sylffwr thiazole a rhwng y 2-grŵp aminomethyl a Leu83. Yn ogystal, mae gan ddau galcôn y gallu i ffurfio bond hydrogen arall gyda gweddillion Glu81 yr ensym targed ar lefel y sylffwr ar y thiazole [238].

Cafodd Suma et al a nodweddwyd yn ffisicocemegol ac yn fiolegol ddeg calcon gyda gweddillion thiazole-imidazopyridine yn y moleciwl (Tablau S1 a S2, cyfansoddion 179-188). Profwyd y cyfansoddion a gafwyd ar bedair llinell gell (MCF-7, A549, DU-145 (llinell gell carcinoma'r prostad), a MDA MB231 (llinell gell carcinoma'r fron)). Y dull a ddefnyddiwyd i brofi'r gweithgaredd gwrthganser oedd y dull MTT, a'r safon a ddefnyddiwyd oedd etoposide. Roedd gan y cyfansoddyn mwyaf gweithredol o'r gyfres dri grŵp methocsi yn safleoedd 3, 4, a 5 o'r asetophenone (cyfansawdd 180).IC5{{20}} gwerthoedd cyfansawdd 18{{24 Roedd }} ar gyfer MCF-7, A549,DU-145, ac MDA MB-231 yn 0.18± {{30}}.094 μM, 0.66 ± 0.071 μM, 1.03± 0.45 μM, a 0.065 ± 0.082 μM, yn y drefn honno.

Roedd gan gyfansawdd gydag un grŵp methoxy ar asetophenone (cyfansoddyn 182) weithgaredd gwrthganser llawer is. O astudiaethau SAR, sylwyd bod presenoldeb tri grŵp methoxy (rhoddwyr electronau) yn pennu cynnydd sylweddol mewn bioactifedd yn achos deilliadau thiazole-imidazopyridine. Perfformiwyd astudiaethau tocio ar dri tharged posibl: kinases protein CLK1 (5X81), EGFR (2J5F), a thiwbwlin (1SAO). Roedd y sgoriau a gafwyd yn dangos cydberthynas rhwng gweithgaredd cyfansoddion a'u gweithred ar CLK1 [239].

4.6.5.Triazole

Mae Triazole yn gyfansoddyn organig heterocyclic Penta-atomig sy'n cynnwys tri atom nitrogen a dau atom carbon. Mae'n bresennol mewn dwy ffurf isomerig, 1,2, 3-triazole a 1,2, 4-triazole [240]. Mae'r heterocycle yn ffarmacoffor pwysig ar gyfer moleciwlau sydd â phriodweddau gwrthganser, gwrth-HIV, gwrthlidiol ac antituberculosis. Mae'r cyfansoddyn 1,2,3-Triazole yn elfen sylfaenol o gemeg feddyginiaethol oherwydd mae ganddo'r gallu i ffurfio bondiau hydrogen â thargedau biolegol pwysig [241]. Mae'r cyfansoddyn 1,2,4-triazole hefyd yn dylanwadu ar lipoffilia, polaredd, a gallu moleciwlau i ffurfio bondiau hydrogen [242].

Deilliadau Chalcone Triazole

Mae astudiaethau o lenyddiaeth yn dangos bod gan 1,2,3-foleciwlau hybrid triazole-chalcone weithgareddau gwrthganser y gellir eu hail-nodi ar linellau celloedd SK-N-SH (IC50=1.52 uM) drwy ysgogi apoptosis [243] . Roedd hybrideiddio cylch triazole 1,2,4-gyda chalcone hefyd yn achosi ataliad sylweddol o dwf celloedd canser ac yn achosi apoptosis o gelloedd A549 yn dibynnu ar weithgaredd caspase 3 gydag IC50=4.4 μM (cyfansoddyn 189）) o'i gymharu â-platin's IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al.syntheseiddio 1,2,3-calconau triazole （Tablau S1 ac S2, cyfansoddion 190-198) a phennwyd eu sytowenwyndra yn arbrofol ac mewn silico. Y llinellau celloedd canser y penderfynwyd sytowenwyndra arnynt oedd MCF-7, HeLa, ac MDA MB231, a'r dull a ddefnyddiwyd oedd y dull MTT. O'r naw cyfansoddyn a brofwyd, dangosodd y deilliad triazole gyda chlorin yn safle meta yr eilydd sydd ynghlwm wrth y triazole a dau grŵp methoxy ar yr asetophenone (cyfansoddyn 196) y gweithgaredd gorau ar bob llinell a brofwyd （ee, IC50 ar gyfer MCF-7=1.27 μM a 0.02 μM ar 24 a 48 h, yn y drefn honno）, mae'r canlyniadau a gafwyd ar gyfer y cyfansawdd hwn yn debyg i ganlyniadau cis-platin. Gwelwyd gostyngiad mewn celloedd hyfyw trwy gynyddu'r crynodiad. Dangosodd canlyniadau cymhwyso'r dull hyfywedd celloedd fod gan galconau triazole fio-argaeledd llafar da. Pennwyd tebygrwydd cyffuriau gan nifer y bondiau rhydd cylchdroi a rheolau Lipinski, Veber, Eagan, a Mugge. Roedd gan bob cyfansoddyn o'r gyfres broffiliau ffarmacocinetig da ac roeddent yn bodloni'r meini prawf ar gyfer cyffuriau. Roedd y gyfres yn cynnwys ffarmacophores gyda chnewyllyn triasol wedi'i rwymo i weddillion -OCH2-. Cyfansoddion sydd â grwpiau o roddwyr electronau, yn arbennig, moleciwlau wedi'u hamnewid â chlorin yn safle meta cylch triazole a dau grŵp methocsi mewn safleoedd meta a phara o asetophenone (cyfansoddyn 150), gyda chlorin yn safle meta yr eilydd ar y triazole a hydrocsi grŵp mewn safle meta o chalcone (cyfansoddyn 194), neu methyl yn safle meta yr eilydd sydd ynghlwm wrth triazole a gyda dau weddillion methoxy (cyfansoddyn 193) oedd yr asiantau sytotocsig mwyaf gweithredol o'r gyfres. Penderfynwyd ar fodd rhwymo posibl ar gyfer cyfansoddion a gafwyd ar gyfer EGFR kinase. Roedd gan foleciwlau ystod rhwng -8.102 a -6.008 kcal/mol a gwerthoedd egni rhwymol rhwng -83.05 a 43.696 kcal/mol. Cyfansoddyn gyda chlorin yn safle meta yr eilydd ynghlwm wrth triazole a grŵp hydroxy yn safle meta o chalcone (cyfansoddyn 198) a ddangosodd y sgorau uchaf (-8.102 a -83.05 kcal/mol). Mae'r cyfansoddyn hwn yn ffurfio rhyngweithiad bond hydrogen ag Asp800, rhyngweithio I-II cryf â Phe856 a Phe997, a rhyngweithiad II-cation â Lys745. Ar gyfer pob cyfansoddyn o'r gyfres, mae'r ffenyl sydd ynghlwm wrth y triazole yn ffurfio rhyngweithiadau II-II â Phe856. Mae'r grŵp hydroxy ffenolig yn ffurfio rhyngweithiadau trwy fondiau hydrogen ag asid amino Asp800 [245].

5. Casgliadau

Canseryn glefyd sy’n cael ei sbarduno gan lawer o fecanweithiau ac mae’n broblem iechyd cyhoeddus fawr. Mae calconau yn rhagflaenwyr i'r holl flavonoidau eraill ac i lawer o gyfansoddion heterocyclic eraill. Mae manteision y cyfansoddion hyn yn gysylltiedig â'u priodweddau biolegol niferus, eu diffyg effeithiau andwyol, y posibilrwydd o'u cael yn hawdd, a'r posibilrwydd o ffurfio nifer o gyfansoddion sy'n weithredol yn fiolegol trwy fodiwleiddio eu strwythur sylfaenol. Yn ogystal, mae calconau yn fan cychwyn ar gyfer adnabod cyfansoddion gwrthganser newydd. Mae gan galconau naturiol a synthetig briodweddau antitumor in vivo ac in vitro ac maent hefyd yn weithredol mewn canserau sy'n gwrthsefyll cyffuriau.

Mecanwaith pwysig o weithgaredd gwrth-ymledol calconau yw ataliad twbwlin ac ymyrraeth y cyfansoddion hyn â chydosod microtiwbiau. Mae amnewid calconau â thri grŵp methoxy yn ffafriol ar gyfer eu gweithgaredd gwrth-tiwbwlin, gan fod gan y cyfansoddion hyn strwythur sy'n debyg i combretastatin A4. Mae hybrideiddio calconau â ffarmacofforau gwrthganser yn ffafriol i'w gweithgaredd. Er enghraifft, mae cyflwyno azole i foleciwl o'r cyfansoddion hyn wedi arwain at gynnydd sylweddol yn eu priodweddau biolegol. Gellir cydberthyn y ffaith hon â rhwymiad y cyfansoddion hyn a'r newid ffafriol mewn paramedrau lipoffilig.

Cyfeiriadau

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J. ; Peng, W. ; Zhang, J.; Zhang, G. ; Wang, X. ; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Targedu llwybrau bôn-gelloedd canser ar gyfer therapi canser. Trawsgludiad Signal. Targed. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E. ; Duran-Frigola, M.A.; Damaghi, M.A.; Roush, W.; Aloy, P. ; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Dadansoddiad system o wendidau pH mewngellol ar gyfer therapi canser. Nat. Cymmun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N. ; Baselga, J. ; Hyman, D. Safbwynt ar ymwrthedd i gyffuriau mewn canser. Natur 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Efe, C. ; Wang, M.; Ma, X. ; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Targedu rheolyddion epigenetig ar gyfer therapi canser: Mecanweithiau a datblygiadau mewn treialon clinigol. Trawsgludiad Signal. Targed. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y. ; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Rheoleiddio epigenetig mewn canser dynol: Rôl bosibl epi-gyffur mewn therapi canser. Mol. Canser 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S. ; Witz, I. Hanes archwilio canser yn ei gyd-destun. Nat. Canser y Parch 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gwn, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Targedu celloedd imiwnedd ar gyfer therapi canser. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolaeth celloedd imiwnedd mewn canser. Nat. Canser y Parch 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J. ; Fares, M. ; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Egwyddorion moleciwlaidd metastasis: Ailystyried nodwedd o ganser. Trawsgludiad Signal. Targed. Ther. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E. ; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Asidau amino mewn canser. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Llid a chanser. Amgylch. Iechyd Blaenorol. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T. ; Zhang, L.; Wang, X. ; Dong, H.; Li, L. ; Fu, D.; Li, Y. ; Zi, X. ; Liu, HM; et al. Mae deilliad sialcon newydd S17 yn ysgogi apoptosis trwy uwch-reoleiddio DR5 sy'n ddibynnol ar ROS mewn celloedd canser gastrig. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Yma, JH; Choi, HW; O, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G. ; Cho, SS; Parc, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Mae Licochalcone D yn targedu JAK2 yn uniongyrchol at apoptosis a achosir mewn carcinoma celloedd cennog y geg dynol. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Proteinau Sioc Gwres: Asiantau Datblygu Canser a Thargedau Therapiwtig mewn Therapi Gwrth-ganser. Celloedd 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M. ; Recht, L.; Strober, S. Yr Addewid o Dargedu Macrophages mewn Therapi Canser. Clin. Canser Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U. ; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, diterpenes isopimarane newydd o Boesenbergia pandurata gyda TRAIL-ymwrthedd goresgyn gweithgaredd. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y. ; Zhang, C.; Haul, Y. ; Mae Xu, H. Licochalcone A yn atal amlhau celloedd, mudo, a goresgyniad trwy reoleiddio'r llwybr signalau PI3K/AKT mewn carcinoma celloedd cennog trwy'r geg. OncoTargedau Maer. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I. ; Ceylon, M. Synthesis o ddeilliadau calcon-imide ac ymchwilio i'w gweithgareddau gwrthganser a gwrthficrobaidd, anhydrase carbonig a phroffiliau ataliad ensymau acetylcholinesterase. Arch. Physiol. Biocemeg. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Micro-amgylchedd tiwmor wedi'i dargedu nanotherapeutics ar gyfer therapi canser a diagnosis: Adolygiad. Biomater Acta. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X. ; Qi, M.; Li, P. ; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin mewn therapi canser: Effeithiau gwrth-ganser a mecanweithiau gweithredu. Biosci Cell. 2017, 7, 50. [CrossRef]