Pathogenesis, Epidemioleg A Rheoli Haint Streptococws Grŵp A

Streptococcus pyogenes(Grŵp AStreptococws; GAS) wedi'i addasu'n goeth i'r gwesteiwr dynol, gan arwain at haint asymptomatig, pharyngitis, pyoderma, y ​​dwymyn goch, neu glefydau ymledol, gyda'r potensial i sbarduno sequelae imiwn ôl-heintio. Mae GAS yn defnyddio ystod o benderfynyddion ffyrnigrwydd i ganiatáu cytrefu, lledaenu o fewn y gwesteiwr, a throsglwyddo, gan amharu ar ymatebion imiwn cynhenid ​​​​ac ymaddasol i haint. Nodweddir epidemioleg GAS byd-eang cyfnewidiol gan ymddangosiad clonau GAS newydd, sy'n aml yn gysylltiedig â chaffael ffyrnigrwydd newydd neu benderfynyddion gwrthficrobaidd sydd wedi'u haddasu'n well i'r gilfach heintiad neu atal imiwnedd gwesteiwr. Yr ide diweddarmae hysbysu ynysyddion GAS clinigol gyda llai o sensitifrwydd penisilin a chynyddu ymwrthedd macrolid yn bygwth triniaeth gwrthfiotig rheng flaen a phenisilin-ategol. Mae Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) wedi datblygu map ymchwil a thechnoleg GAS ac wedi amlinellu nodweddion y brechlyn a ffefrir, gan ysgogi diddordeb o’r newydd mewn datblygu brechlynnau GAS diogel ac effeithiol.

Planhigyn cistanche perlysiau Tsieineaidd - Antitumor

Rhagymadrodd

Mae Streptococcus pyogenes (Grŵp A Streptococcus; GAS) yn bathogen bacteriol wedi'i addasu gan y gwesteiwr Gram-positif sy'n achosi heintiau dynol anfalaen fel pharyngitis ac impetigo, hyd at glefydau ymledol prin ond difrifol fel septisemia, syndrom sioc wenwynig streptococol (STSS) a fasciitis necrotizing. Gall heintiau GAS dro ar ôl tro ysgogi sequelae awtoimiwn gan gynnwys twymyn rhewmatig a all arwain at glefyd rhewmatig y galon (RHD)1. Yn epidemiolegol, gellir dosbarthu GAS yn fwy na 220 mm o fathau2 (yn seiliedig ar ddilyniant genynnau terfynell amino y protein M sy'n agored i'r wyneb) sy'n dangos patrymau dosbarthiad rhanbarthol a byd-eang gwahanol3. Mae ymchwiliad epidemiolegol diweddar wedi canfod achosion amlglonaidd o’r dwymyn goch yn Asia a’r Deyrnas Unedig4–7, gyda’r achosion yn y DU yn cyfateb i ymchwydd mewn heintiau ymledol4. Fel pathogen dynol wedi'i addasu gan westeiwr, mae goroesiad GAS yn gofyn am gylchred trosglwyddo di-dor, ymlyniad i'r prif safle haint (croen neu wddf), cytrefu ac amlhau, amddiffyniad yn erbyn systemau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, a lledaenu dilynol i westeiwr newydd. Mae strategaethau ffyrnigrwydd newydd a ddefnyddir gan GAS i drin mecanweithiau amddiffyn gwesteiwr yn cael eu darganfod. Er enghraifft, dangoswyd bod holltiad Gasdermin A (GSDMA) gan ecsotocsin pyrogenig streptococol GAS B (SpeB) yn sbarduno pyroptosis celloedd lletyol8,9, tra bod celloedd T invarian sy'n gysylltiedig â mwcosaidd (celloedd MAIT) wedi'u nodi'n uchel yn ddiweddar. actifadu mewn cleifion â STSS, ac fel y prif gyfranwyr at y storm cytocin sy'n gysylltiedig â'r clefyd hwn10. Yn absenoldeb brechlyn GAS masnachol, mae ymyrraeth feddygol yn erbyn GAS yn ymwneud â defnyddio gwrthfiotigau i drin neu atal haint. Fodd bynnag, mae ymwrthedd i wrthfiotigau GAS ar gynnydd ac adroddwyd am y mwtaniadau cyntaf sy'n rhoi llai o sensitifrwydd i benisilin 11–15; serch hynny, mae GAS yn dal i fod yn agored i wrthfiotigau -lactam. Er mwyn hwyluso datblygiad brechlyn GAS, mae Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) wedi datblygu map ymchwil a thechnoleg GAS ac wedi amlinellu nodweddion y cynnyrch a ffefrir16. Mae genomeg ar raddfa fawr wedi'i gymhwyso i ddiffinio strwythur poblogaeth GAS byd-eang a rhagweld cwmpas antigen brechlynnau17. Mae fformiwleiddiadau brechlyn GAS newydd wedi'u cyfeirio yn erbyn protein M ac antigenau protein nad ydynt yn M yn cael eu datblygu18. Defnyddiwyd y model primatiaid nad ydynt yn ddynol o GAS pharyn gitis yn ddiweddar i asesu effeithiolrwydd brechlyn GAS19, ac mae datblygu model haint dynol rheoledig (CHIM) o pharyngitis GAS20 yn rhoi cyfle yn y dyfodol i asesu effeithiolrwydd brechlynnau yn y llety dynol. Mae'r degawd diwethaf wedi gweld datblygiadau mawr ym maes ymchwil GAS, ond hyd yn oed gyda datblygiad parhaus modelau heintiau arbrofol newydd a strategaethau triniaeth, ymdrech datblygu brechlyn wedi'i adfywio, ac ymdrechion gwyliadwriaeth gweithredol, mae baich byd-eang clefydau GAS yn parhau i fod yn gyhoeddus heb ei ddiwallu. her iechyd. Mae ymddangosiad a lledaeniad straen sy'n gwrthsefyll aml-gyffuriau a chlonau GAS tocsigenig newydd yn tanlinellu'r angen brys i wella strategaethau iechyd cyhoeddus i atal neu drin heintiau GAS dynol. Gan fod mynd i’r afael â’r holl agweddau epidemiolegol, clinigol a moleciwlaidd ar heintiau GAS y tu hwnt i gwmpas yr Adolygiad hwn, yma rydym yn canolbwyntio ar y datblygiadau a’r datblygiadau ymchwil diweddaraf.

Clefydau a achosir gan GAS

Fel pathogen wedi'i addasu'n goeth gan bobl, gall GAS achosi sbectrwm eang o amlygiadau o glefydau. Mae Tabl 1 yn disgrifio’r clefydau mwyaf cyffredin sy’n gysylltiedig â GAS, ond mae clefydau cysylltiedig eraill yn cynnwys otitis media, sinwsitis, llid yr ymennydd, endocarditis, niwmonia, peritonitis, ac osteomyelitis1. Amcangyfrifir bod GAS yn cyfrif am hanner miliwn o farwolaethau bob blwyddyn, gyda RHD a heintiau ymledol yn gyfrifol am y rhan fwyaf o farwolaethau21. Mae amcangyfrifon diweddar wedi pwysleisio'r baich iechyd sylweddol a achosir gan heintiau GAS, gan awgrymu bod RHD yn gyfrifol am fwy nag 100 miliwn o flynyddoedd bywyd wedi'u haddasu gan anabledd gyda 0.1% yn cael ei briodoli i pharyngitis GAS mewn plant22. Nid yw'r amcangyfrifon hyn wedi'u pennu ar gyfer clefydau GAS eraill, ac mae data epidemiolegol, yn enwedig mewn gwledydd incwm isel a chanolig, yn parhau i fod yn brin. Mae astudiaethau o Awstralia a Seland Newydd yn dangos mai llid yr ymennydd sy'n gyfrifol am y baich iechyd ac economaidd uchaf o'r holl glefydau GAS yn y lleoliadau hyn23, hyd yn oed uwchlaw RHD. Gyda'i gilydd, mae amcangyfrifon byd-eang ar gyfer baich iechyd ac economaidd yr holl glefydau sy'n gysylltiedig â GAS yn parhau i fod yn ddiffygiol, gan amlygu'r angen dybryd am faich gwell o ddata clefydau er mwyn deall effaith y pathogen hwn ledled y byd. Dros y degawd diwethaf, mae mudiad eiriolaeth pwysig gan Sefydliad Iechyd y Byd wedi codi ymwybyddiaeth am RHD a'i gyfraniad at faich byd-eang afiechyd, a dyfnhau anghydraddoldebau cymdeithasol mewn poblogaethau sydd eisoes yn agored i niwed24,25. Yn ogystal, mae astudiaethau o'r Unol Daleithiau ac Israel wedi amlygu bod RHD yn dal i fod yn broblem iechyd cyhoeddus bwysig hyd yn oed mewn gwledydd incwm uchel26. Serch hynny, mae bylchau pwysig o hyd yn ein gwybodaeth am y clefyd hwn. Mae ymdrechion gwyddonol yn parhau i gynhyrchu tystiolaeth gadarn sy'n cefnogi'r ddamcaniaeth o gysylltiad rhwng heintiau croen cydamserol a datblygiad sequelae imiwn27,28. Mae'r dwymyn goch, clefyd a oedd bron wedi diflannu erbyn diwedd yr ugeinfed ganrif, wedi ail-ymddangos yn ddiweddar gydag achosion wedi'u hadrodd yn Tsieina, Hong Kong, De Korea, Singapore, a'r Deyrnas Unedig4,5,29-31. Hyd yn hyn, mae mathau o achosion yn amlglonaidd yn bennaf ac yn gysylltiedig â marcwyr epidemiolegol penodol megis cludo elfennau genetig symudol sy'n cynnwys ecsotocsinau ac sy'n rhoi ymwrthedd amlgyffuriau i detracycline a macrolidau6, yn enwedig yn Asia. Mae clonau epidemig tebyg i dwymyn goch hefyd wedi'u canfod mewn sawl rhanbarth daearyddol arall32,33. Mae'n parhau i fod yn hollbwysig cael mynediad at well systemau gwyliadwriaeth lleol a byd-eang ar gyfer olrhain clefydau GAS, o ystyried bod astudiaethau wedi dangos bod cysylltiadau agos bregus cleifion â chlefydau ysgafn mewn mwy o berygl o heintiau ymledol34. Yn ogystal, mae cynnydd sylweddol yn nifer yr achosion o glefyd GAS ymledol wedi'i gofnodi mewn sawl gwlad, yn enwedig mewn poblogaethau difreintiedig ac agored i niwed4,35-37, gan dynnu sylw unwaith eto at bwysigrwydd monitro epidemioleg GAS yn agos. Dylid nodi y gallai systemau adrodd gofal iechyd canolog gwell fod wedi cyfrannu at y cynnydd a ganfuwyd hefyd.

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

Haint GAS, ffactorau ffyrnigrwydd, a mecanweithiau

Mae'r broses o haint dynol gan GAS yn gymhleth ac yn aml-ffactor, yn cynnwys ffactorau lletyol a bacteriol sy'n cyfrannu at bathogenesis haint. Mae GAS yn cynhyrchu nifer fawr o ffactorau ffyrnigrwydd sy'n gysylltiedig â wal gell a chyfrinachedd sy'n cael effeithiau amrywiol ar feinweoedd, celloedd, a chydrannau'r ymateb imiwn (Ffig. 1), sydd wedi'u hadolygu'n helaeth mewn mannau eraill1. Yma, rydym yn canolbwyntio ar ffactorau ffyrnigrwydd allweddol sy'n bwysig ar gyfer cytrefu meinweoedd epithelial a dilyniant clefyd ymledol, gan amlygu'r datblygiadau diweddaraf yn y maes hwn.

Ffactorau ffyrnigrwydd sy'n rhwym i'r wyneb

M protein. Mae GAS yn cael ei ddosbarthu yn seiliedig ar ddilyniant pen 5′ y genyn sy'n amgodio'r protein M (mm). Mae mwy na 220 mm o genoteipiau wedi'u nodi2. Mae'r protein M yn brotein ffibrilaidd coiled dimeric sy'n ymestyn o'r cellfur bacteriol 38. Mae'n cynnwys terfynell carbocsi cadw sy'n rhoi atodiad cofalent o brotein M i'r cellfur a therfynell N sy'n agored i'r wyneb gor-amrywiol sy'n cynnwys y Math M yn diffinio 50 o asidau amino, sy'n arddangos amrywiaeth antigenig sylweddol39. Mae cyfraniad proteinau M i ffyrnigrwydd GAS yn cael ei briodoli'n bennaf i'w heffeithiau imiwn-modulatory. Gallant rwymo'n uniongyrchol a recriwtio nifer o gydrannau gwesteiwr, gan gynnwys plasmin(ogen) a ffibrinogen, i'r wyneb streptococol, a thrwy hynny roi ymwrthedd yn erbyn ymatebion imiwn cynhenid ​​​​ac addasol1. Mae proteinau M hefyd yn sbarduno marwolaeth celloedd wedi'i raglennu mewn macroffagau trwy gymell y peiriannau llidus NLRP3, gan arwain at brosesu a secretiad y cytocinau pro-llidiol interleukin-1 (IL{{220) ac IL-18 ( cyf. 40,41), er mewn modd pennodol M. Mae nifer o astudiaethau wedi darparu tystiolaeth bod proteinau M hefyd yn cyfrannu at gytrefu gwesteiwr trwy ryngweithio gludiog â derbynyddion celloedd epithelial, megis y protein cofactor bilen (MCP; a elwir hefyd yn CD46)42 a glycanau arwyneb celloedd43,44, er bod gwahaniaethau seroteip-benodol mewn adroddwyd am y rhyngweithiadau hyn45.

Tabl 1|Clefydau a achosir gan haint GAS

Capsiwl asid hyaluronig.

Mae capsiwl asid hyaluronig GAS yn cynnwys unedau deusacarid ailadroddus o asid glucuronic a chocên N-acetylglu ac mae'n rhoi morffoleg cytref mwcoid gwlyb nodweddiadol. Mae'r capsiwl GAS yn strwythurol yr un fath ag asid hyaluronig dynol, un o brif gydrannau matricsau allgellog a geir mewn llawer o feinweoedd y corff gan gynnwys meinweoedd cyswllt ac epithelial. Felly mae'r capsiwl GAS yn gweithredu i guddliwio'r pathogen o'r system imiwnedd letyol. Trwy rwymo'n uniongyrchol i'r wyneb celloedd dynol glycoprotein CD44, derbynnydd sylfaenol ar gyfer asid hyaluronig dynol46, mae'r capsiwl GAS yn cyfryngu ymlyniad i gelloedd epithelial y pharyncs a'r croen47. Mae rhwymo dibynnol CD yn arwain ymhellach at actifadu llwybrau signalau celloedd sy'n tarfu ar gyfanrwydd rhwystr epithelial, gan ganiatáu i GAS dreiddio i feinweoedd gwaelodol dyfnach47. Dangoswyd hefyd bod amgįu GAS yn cynyddu ffyrnigrwydd ac ymwrthedd i ladd ffagosytig drwy gyfrwng cyflenwad48. Fodd bynnag, adroddwyd colli cynhyrchiad capsiwl mewn straen ymledol ac anfewnwthiol o sawl math gwahanol sydd naill ai heb yr operon genyn capsiwl hasABC cyfan (emm4, emm22, ac emm89)49,50 neu'n harbwr treigladau anweithredol o fewn y genynnau hasAB ( emm28 ac emm87)51,52. Ni ddeellir yn llawn y fantais ddetholus a ddaw yn sgil colli capsiwl yn y cefndiroedd genetig hyn.

Ffig. 1|Ffactorau ffyrnigrwydd GAS a'u rolau mewn ymlyniad celloedd, goresgyniad, ac osgoi imiwn. a,

S protein.

Mae GAS wedi datblygu llawer o strategaethau dyfeisgar i osgoi clirio imiwnedd. Disgrifiwyd math newydd o ddynwared moleciwlaidd yn ddiweddar, lle dangoswyd bod protein sy'n gysylltiedig ag arwyneb (protein S) sydd wedi'i gadw'n helaeth yn rhwymo pilenni celloedd gwaed coch yn ddetholus53. Mae cotio bilen S protein-ddibynnol o arwyneb celloedd GAS yn amddiffyn rhag lladd phagocytig, gan ddarparu cyswllt hanfodol rhwng gweithgaredd hemolytig nodweddiadol y pathogen hwn a strategaeth cuddliw imiwnedd a allai helpu i hwyluso goroesiad a lledaeniad gwaed.

Ffactorau ffyrnigrwydd cyfrinachol

Diraddio chemokine. Mae proteinau'n cael eu defnyddio gan facteria pathogenig i hollti a niwtraleiddio moleciwlau signalau allweddol y system imiwnedd gynhenid54. Mae GAS yn cyfrinachu dau broteas o'r fath a elwir yn S. pyogenes cell amlen proteinase (SpyCEP) a C5a peptidase (ScpA) sy'n hollti'r chemokine IL-8 (a elwir hefyd yn C–X–C motif chemokine ligand 8 (CXCL8)) a ategu cydran 5a (C5a), yn y drefn honno55,56. Mae holltiad y cemoattractants grymus hyn yn amharu ar ymdreiddiad ac actifadu neutrophil, sef mecanwaith amddiffyn allweddol o imiwnedd cynhenid.

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

Deocsiriboniwcleasau.

Mae streptococci pathogenig amrywiol yn cynhyrchu deocsiriboniwcleasau allgellog (DNases) i frwydro yn erbyn amddiffynfeydd imiwnedd gwesteiwr57. Mae pob math o GAS mewn dilyniant yn cynnwys o leiaf un DNase allgellog58. Yn gyfan gwbl, mae chwe genyn DNase wedi'u hamgodio gan brophage (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4, a sdn) a dau enyn DNase wedi'u hamgodio â chromosomau (spnA a spdB) wedi'u nodi yn GAS57. O'r rhain, SpnA yw'r unig DNase wedi'i hangori â wal gell sy'n cynnwys y motiff LPXTG59 swbstrad sortase gofynnol. Mae'n ymddangos mai prif swyddogaethau DNases streptococol yw diraddio fframwaith DNA trapiau allgellog neutrophil (NETs) sy'n hwyluso rhyddhau bacteria wedi'i ddal60-62, ac awtoddiraddio DNA bacteriol, gan atal cydnabyddiaeth ddibynnol TLR gan gelloedd imiwn63. . Mae canlyniadau sawl model haint yn awgrymu rôl hollbwysig i DNAses yn pathogenesis clefyd GAS60–62.

Streptokinase.

Mae Streptokinase (SK) yn brotein cryf sy'n ysgogi plasminogen dynol-benodol. Yn wahanol i actifyddion plasminogen eraill, nid oes gan SK unrhyw weithgaredd ensymatig cynhenid. Mae'r cyfadeilad SK-plasminogen yn meddu ar weithgaredd tebyg i plasmin ac mae'n hanfodol i bathogenesis clefydau GAS ymledol, gan helpu i ledaenu bacteriol trwy broteolysis proteinau amddiffyn gwesteiwr 64-67.

Ensymau sy'n diraddio imiwnoglobwlin.

Er mwyn osgoi imiwnedd addasol, mae GAS yn cyfrinachu tri ensym diraddiol imiwnoglobwlin, a elwir yn IdeS/Mac-1, Mac-2, ac EndoS, sy'n targedu gwrthgyrff IgG gwrthgyferbyniol yn benodol. Proteas cystein yw IdeS sy'n hollti cadwyn drom IgG68. Mae Mac-2 yn amrywiad alelic o IdeS gyda gweithgaredd endopeptidase IgG tebyg. Mae'r ddau brotein yn gweithredu fel endopeptidasau IgG; fodd bynnag, maent hefyd yn rhyngweithio â derbynyddion Fc o gelloedd phagocytic, gan ymyrryd â mecanweithiau amddiffyn gwesteiwr Fc-mediated. Mewn cyferbyniad, mae gan EndoS weithgaredd endoglycosidase ac mae'n hydrolysu glycanau craidd yn benodol ar wrthgyrff IgG dynol, gan niwtraleiddio swyddogaethau effeithyddion gwrthgyrff yn ystod heintiad70.

SpeB. Mae penodoldeb swbstrad eang SpeB yn arwain at holltiad ystod eang o broteinau lletyol a bacteriol, gan gynnwys proteinau rhwystr rhynggellog ar gyffyrdd epithelial71, proteinau matrics allgellog lletyol72, ffactorau ategol73, y peptid gwrthficrobaidd sy'n deillio o gathelicidin LL-37 (cyf. 74), cydrannau awtophagi75 a chemocinau76. Mae SpeB hefyd yn dangos priodweddau pro-llidiol trwy hollti ac actifadu rhagflaenwyr IL-1 (cyf. 77) ac IL epithelial-36 (cyf. 78), dau sytocin pro-lidiol cryf sy'n hanfodol ar gyfer ymatebion amddiffyn lletyol i heintiau ac anafiadau. Mae mecanwaith prolidiol arall a ddarganfuwyd yn ddiweddar yn cynnwys hollti ac actifadu GSDMA sy'n ffurfio mandwll mewn celloedd epithelial croen sy'n sbarduno pyroptosis, ffurf delytig o farwolaeth celloedd llidiol8,9. Mae holltiad annibynnol Caspase o GSDMA gan SpeB yn ddetholus iawn ac mae angen i SpeB fynd i mewn i cytosol celloedd heintiedig. Yn ddiddorol, er bod angen SpeB yn ystod camau cynnar y broses heintio, mae amrywiadau SpeB-negyddol yn aml yn deillio o ddetholiad imiwnedd yn ystod heintiau ymledol difrifol yn M1T1 GAS79-81 ac, i raddau llai, mewn GAS nad yw'n M182. Mae colli mynegiant SpeB o ganlyniad i dreiglad yn system reoleiddio covR/S yn arwain at groniad o weithgaredd plasmin ar yr wyneb sy'n sbarduno lledaeniad systemig GAS in vivo83.

Streptolysins a NAD glycohydrolase. Mae bron pob un o ynysiadau clinigol GAS yn secretu dau docsin cytolytig cryf, streptolysin S (SLS) a streptolysin O (SLO), sy'n achosi ffurfio mandwll mewn cellbilenni ewcaryotig. Mae'r ddau sytolysin yn sytotocsig yn erbyn ystod eang o gelloedd cynnal, gan gynnwys celloedd epithelial ac imiwnedd. Mae swyddogaethau amrywiol wedi'u neilltuo i SLS ac SLO, yn amrywio o ddifrod meinwe meddal, goresgyniad meinwe, ac osgoi imiwnedd cynhenid ​​​​i actifadu ymatebion pro-llidiol-88. Mae'r system nerfol ymylol yn darged penodol arall ar gyfer SLS, sy'n actifadu niwronau synhwyraidd i gynhyrchu poen ac atal recriwtio celloedd imiwnedd, gan hyrwyddo goroesiad bacteriol yn ystod haint89. Yn GAS, mae gweithgaredd yr SLO cytolysin sy'n ddibynnol ar golesterol yn rhyngddibynnol yn swyddogaethol â'r tocsin cyd-fynegedig NAD glycohydrolase (NADAse; a elwir hefyd yn SPN neu NGA)90, sy'n disbyddu celloedd lletyol storfeydd ynni cell91. Mae SLO a NADAse yn rhyngweithio'n gorfforol ac yn cyd-sefydlogi ar ôl secretion92. Mae rhwymiad pilen sy'n ddibynnol ar NADAse yn hyrwyddo ffurfio mandwll gan SLO93, sydd i'r gwrthwyneb yn hwyluso trawsleoli NADAse i gelloedd cynnal94. Gyda'i gilydd, mae SLO a'i gyd-tocsin NADAse yn hyrwyddo goroesiad mewngellol GAS a sytowenwyndra mewn macroffagau a chelloedd epithelial95,96, yn amharu ar amddiffynfeydd gwesteiwr yn y mathau hyn o gelloedd trwy ddarniad Golgi97, ac yn cyfrannu at pathogenesis in vivo98. Mae ymddangosiad straen streptococol ac epidemigedd wedi bod yn gysylltiedig â digwyddiad ailgyfuno hyrwyddwr gweithgaredd uchel yn locws NADAse-SLO sy'n arwain at fynegiant cynyddol o'r tocsinau NADAse a SLO50,52,99,100. Mae'r ailfodelu genom hwn sy'n gysylltiedig ag ailgyfuno i'w weld yn aml mewn unigion acpswlaidd, sy'n awgrymu y gall cynhyrchu capsiwl fod yn anhepgor mewn straenau mynegi tocsin uchel50,52,100, ond erys y sail fecanistig ar gyfer y berthynas hon i'w phenderfynu.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Superantigens. Mae superantigens, y cyfeirir atynt yn gyffredin hefyd fel Spes, yn ecsotocsinau cryf sy'n croesgysylltu rhanbarth amrywiol cadwyni derbynnydd celloedd T (TCR V ) â moleciwlau MHC dosbarth II o gelloedd cyflwyno antigen (APCs) mewn modd nad yw'n benodol i antigen, gan arwain at hynny. mewn gweithrediad eang o gelloedd T ac ymatebion cytocin heb eu rheoli101. Mae uwchantigenau streptococol wedi'u cysylltu ag amrywiaeth o glefydau dynol, yn fwyaf nodedig syndrom sioc wenwynig a'r dwymyn goch101. Hyd yn hyn, mae 13 uwchantigen gwahanol wedi'u nodi yn GAS (wedi'u hamgodio â chromosomau: speG, speJ, speQ, speR, a smeZ; prophage-encoded: speA, spec, speH, speI, speK–M ac ssa) 102. O'r rhain, mae tri superantigen (SpeA, SpeC, ac SSA) wedi'u cysylltu â mwy o ffitrwydd a ffyrnigrwydd straeniau GAS cyfoes sy'n achosi'r dwymyn goch a chlefyd ymledol4,61,103. Mae cynnydd sylweddol wedi'i wneud ym maes bioleg superantigen gan ddefnyddio llygod trawsgenig sy'n mynegi moleciwlau dosbarth II MHC antigen leukocyte dynol (HLA) fel model heintiad uwch-antigen-sensitif, a helpodd i sefydlu rôl bwysig i SpeA a SpeC mewn haint trwynoffaryngeal acíwt gan GAS61 ,103,104.

Ymatebion gwesteiwr i haint GAS

Fel pathogen dan gyfyngiadau dynol, mae modelau anifeiliaid o glefydau GAS yn rhannu ffyddlondeb cyfyngedig â chlefyd dynol, sy'n rhwystr i astudiaethau imiwnolegol mecanistig. Mae CHIM ar gyfer ffaryngitis GAS wedi’i ddatblygu’n ddiweddar, sy’n rhoi cyfle heb ei ail i archwilio’r ffactorau cellog a doniol sy’n gyrru’r ymateb imiwn dynol cynnar i haint GAS arwynebol20,105. Datgelodd dadansoddiad o sera a gasglwyd gan wirfoddolwyr CHIM fod yr ymateb systemig cynnar yn cael ei nodweddu gan ddrychiad IFN , IL-6, CXCL10, ac IL-1Ra uwchlaw llinell sylfaen 105. Roedd hyn yn gysylltiedig â chynnydd cymesur mewn IL-1Ra, IL-6, IFN , ac IP-10 uwchlaw'r llinell sylfaen ym mhoer cleifion a ddatblygodd pharyngitis, a oedd yn llai amlwg mewn cleifion a oedd yn parhau i fod yn asymptomatig. Roedd dyrchafiad cytocinau pro-llidiol yn gysylltiedig â niferoedd cynyddol o monocytes a chelloedd dendritig, a chan ostyngiad mewn celloedd T CD4+ confensiynol (celloedd cynorthwyydd ffoliglaidd T, celloedd T helper 17 (celloedd TH17), celloedd TH1) a chelloedd B yn y gwaed, yn ogystal â mynegiant cynyddol o farcwyr actifadu gan gelloedd δT. Mae recriwtio cyflym celloedd cymorth ffoliglaidd T a chelloedd B i safle haint yn y CHIM yn gyson â'r canfyddiad bod tonsilitis rheolaidd yn glefyd tueddiad imiwn sy'n gysylltiedig â chell cymorth ffoliglaidd T diffygiol a gweithrediad celloedd B. Yn hollbwysig, cafodd celloedd MAIT eu hactifadu ar ôl dod i gysylltiad â GAS, a dyrchafwyd IL-18, sy'n actifadu celloedd MAIT, ym mhoer y pynciau prawf, nad yw wedi'i adrodd o astudiaethau sy'n defnyddio modelau llygoden o haint trwynoffaryngeal.

celloedd MAIT

Gan danlinellu'r angen am ddehongliad gofalus o fewnwelediadau mecanistig a gafwyd o fodelau llygoden o heintiau GAS, nid yw celloedd MAIT wedi bod yn ffocws yng nghyd-destun clefydau GAS. Ymhellach, adroddwyd i ddechrau nad oedd celloedd MAIT murine yn cael eu gweithredu gan GAS107 tra bod celloedd MAIT dynol yn cael eu hactifadu gan GAS trwy ddau fecanwaith gwahanol10,108,109. Yn ddiweddar, dangoswyd bod celloedd MAIT yn ysgogol iawn mewn cleifion â STSS a chawsant eu nodi fel y prif gyfranwyr at y cysylltiad stormydd cytocin â'r clefyd hwn10. Er ei fod yn cynrychioli dim ond 1-10% o'r boblogaeth celloedd T gwaed ymylol, yn ystod ysgogiad ex vivo o gelloedd mononiwclear gwaed ymylol gan gleifion â STSS â GAS, roedd celloedd MAIT yn cynrychioli 41% o gelloedd T sy'n cynhyrchu IFN a 15% o gelloedd T sy'n cynhyrchu TNF, yn y drefn honno. . Mewn rhai cleifion, roedd celloedd MAIT yn cynrychioli bron i 60% o gelloedd T a oedd yn cynhyrchu IFN10, ac roedd disbyddu celloedd MAIT o gelloedd mononiwclear gwaed ymylol cyn eu symbylu â GAS yn lleihau cynhyrchiant IFN , IL-1 , IL{{15 }}, a TNF, sy'n gyrru imiwnopatholeg yn ystod storm cytocin STSS110. Yn yr un modd, mae celloedd MAIT yn uchel iawn yng ngwaed cleifion â thwymyn rhewmatig acíwt acíwt (ARF) ac yn y rhai sydd wedi cael eu rhyddhau o'r ysbyty yn ddiweddar oherwydd methiant arennol acíwt, o gymharu ag unigolion iach111. Yn ogystal, mae celloedd MAIT o gleifion ag ARF yn dangos cynhyrchiant IFN a TNF cyfansoddol uwch na'r rhai a geir gan unigolion iach, sy'n debygol o gyfrannu at imiwnopatholeg112,113. Mae'r arsylwadau hyn yn gyson â phatrwm sy'n dod i'r amlwg sy'n awgrymu bod gan gelloedd MAIT rôl patholegol ganolog mewn clefydau hunanimiwn eraill gan gynnwys diabetes math 1114, spondylotitis ankylosing115, a chlefydau coluddyn llidiol116. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn ymhlygu celloedd MAIT yn pathogenesis pharyngitis, GAS ymledol, ac ARF (Ffig. 2), ac er ei fod yn parhau i fod yn ddamcaniaethol, mae'n demtasiwn dyfalu y gallai therapïau sy'n amharu'n ddetholus ar weithgaredd celloedd MAIT fod yn gymwys yn eang fel triniaethau. ar gyfer clefydau GAS, yn enwedig ar gyfer STSS lle mae marwolaethau yn parhau i fod yn annerbyniol o uchel117. Er nad yw imiwnotherapïau a gyfeirir at gelloedd MAIT wedi dod i mewn i'r farchnad eto, mae ymyriadau yn erbyn celloedd MAIT fel triniaethau ar gyfer clefydau llidiol eraill yn cael eu datblygu118. Fodd bynnag, mae ein dealltwriaeth o fioleg celloedd MAIT yn dal i fod yn anaeddfed, a bydd angen egluro'n union gyfraniad isdeipiau celloedd MAIT unigol i glefydau GAS.

Mewnwelediadau imiwnolegol i bathogenesis ARF ac RHD

Mae modelau anifeiliaid o ARF a RHD yn methu ag ailadrodd llawer o nodweddion cardinal pathoffisioleg clefydau, gan gyfyngu ar eu defnyddioldeb ar gyfer archwilio imiwnopathogenesis y clefydau hyn. Fodd bynnag, mae astudiaethau diweddar wedi darparu mewnwelediadau mecanistig i'r prosesau imiwnolegol sy'n gyrru pathogenesis y clefydau hyn, sef bodolaeth echelin IL-1 –GM-CSF a allai esbonio masnachu dethol celloedd TH1 i falfiau meitrol. y galon119. Y celloedd hyn yw prif ffynhonnell GM-CSF mewn bodau dynol ymhlith celloedd CD4+ T120 ac maent yn gysylltiedig yn annibynnol â phathogenesis myocarditis121,122. Ymhellach, mae ligandau ar gyfer CXCR3 yn hwyluso recriwtio celloedd T i friwiau meinwe falfaidd sy'n gysylltiedig â dilyniant ARF i RHD123. Mae parhad rhyddhau IL-1 mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol gan gleifion ag ARF neu RHD yn awgrymu y gallai mecanweithiau atal adborth wedi'u dadreoleiddio fod yn ffactor risg ar gyfer cychwyniad y ddau afiechyd, yn ogystal â chlefydau GAS eraill megis necrotizing fasciitis mewn y mae rôl patholegol ar gyfer cynhyrchu gormod o IL{1 wedi'i hen sefydlu124.

Ffig. 2|Trosolwg o fecanweithiau pathogenig actifadu celloedd MAIT yn ystod heintiad GAS

Epidemioleg GAS ac esblygiad

Mae prif farciwr epidemiolegol GAS yn seiliedig ar y protein M imiwnedd sydd wedi bod yn ganolog wrth ddiffinio straenau GAS dros y ganrif ddiwethaf. Wedi'i ddatblygu'n wreiddiol fel dull serolegol125, daeth y cynllun teipio M yn seiliedig ar enynnau yn yr 199{25}}au ar ôl i ddulliau moleciwlaidd nodi bod rhanbarth terfynell N gor-amrywiol y genyn emm yn cyfleu sero-benodoledd protein M126,127. Crynhowyd epidemioleg fyd-eang GAS ar sail math emm yn 2009 pan adroddwyd am fwyafrif o fathau o emm GAS dominyddol mewn lleoliadau incwm uchel, sy’n cyferbynnu â lleoliadau incwm isel (fel yn Affrica a’r Môr Tawel) lle anaml y gwelir y mathau hyn o GAS ac mae diffyg cyffredinol o fathau GAS emm dominyddol mewn cylchrediad3. Yn ddiweddar, defnyddiwyd dulliau sy’n seiliedig ar genomau cyfan i ddiffinio perthnasoedd rhwng poblogaethau GAS yn seiliedig ar amrywiad yng nghyfanswm y cynnwys genynnau a’r amrywiad dilyniant cysylltiedig17,128. Mae'r gydberthynas rhwng marcwyr epidemiolegol fel clystyrau dilyniant math emm a genom cyfan yn amrywio o fewn cyd-destun byd-eang, ond eto mae dulliau sy'n seiliedig ar enynnau fel teipio mm wedi profi'n effeithiol ar gyfer ymchwiliadau lleol, ffrâm amser byr. Mae erthyglau adolygu diweddar yn rhoi cefndir cynhwysfawr i groestoriad genomeg ac epidemioleg GAS129–131, ac yma rydym yn canolbwyntio ar y datblygiadau diweddaraf ym maes bioleg poblogaeth GAS. Mae datblygiadau gwybodaeth parhaus yn y meysydd hyn yn darparu patrymau newydd mewn pathogenesis, gwell fframweithiau ar gyfer olrhain pathogenau, deinameg trosglwyddo, a hyrwyddo brechlyn, a fydd yn ei dro yn cael ei ddefnyddio i wella rheolaeth glinigol ac iechyd y cyhoedd ar heintiau GAS. Mae astudiaethau genomig poblogaeth wedi dangos bod maint cyffredinol y genom GAS yn gymharol sefydlog ar 1.7–2.0 Mbp, gan amgodio rhwng 1,500 a 2,000 genynnau. Mae tua 1,300 o enynnau 'craidd' yn cael eu cadw ym mhob math o GAS, gyda 'affeithiwr' cronedig neu gynnwys genynnau amrywiol tua 5 gwaith yn fwy na'r genom craidd17,129. Mae naratif canolog genomeg poblogaeth GAS byd-eang yn troi o amgylch ei fod yn bathogen amrywiol yn enetig gyda channoedd o 'glystyrau' neu 'linellau' genom sy'n cyd-esblygu, gyda digonedd ac amrywiad cymharol y clystyrau hyn yn amrywio'n sylweddol ar draws daearyddiaeth ac amser. Er bod y llinachau hyn yn wahanol yn enetig, mae digwyddiadau ailgyfuno homologaidd ac anhomologaidd yn dylanwadu'n gryf ar eu taflwybrau esblygiadol sy'n chwarae rhan fawr yn llwyddiant esblygiadol llinachau GAS byd-eang. Mae strwythur poblogaeth cyferbyniol GAS rhwng lleoliadau daearyddol amrywiol wedi'i enghreifftio yn Ffig. 3, lle mae blychau llwyd bob yn ail yn cynrychioli ~300 o linachau GAS gwahanol esblygiadol fel y'u diffiniwyd yn flaenorol17 ac mae'r rhanbarth daearyddol lle adroddwyd am y llinach honno â chôd lliw. Mae'r llinellau sy'n cysylltu'r ddwy agwedd hyn (daearyddiaeth a llinach genomig) yn dangos, er bod llawer o linachau wedi'u gwasgaru'n fyd-eang, mae rhanbarthau daearyddol y Môr Tawel ac Affrica yn cynnwys llinachau GAS na welir yn aml mewn lleoliadau eraill. Mae strwythur poblogaeth cyferbyniol GAS rhwng lleoliadau daearyddol amrywiol yn cael ei enghreifftio mewn canfyddiadau rhagarweiniol o The Gambia132, Kenya133, ac Awstralia anghysbell17,134 lle mae'r llinachau GAS cylchredol yn wahanol i raddau helaeth yn esblygiadol i'r rhai sy'n tarddu o leoliadau incwm uchel. Un dehongliad o'r data hyn yw bod amlder llinachau GAS yn amrywio'n fyd-eang, lle mae niferoedd uwch o genoteipiau GAS yn cael eu cynnal o ranbarthau daearyddol lle mae'r baich afiechyd ar ei uchaf. Er bod y grymoedd gyrru ar gyfer cynnal y gwahaniaethau amser-gofodol hyn yn strwythur y boblogaeth yn parhau i fod yn aneglur, mae'r ddeinameg hyn yn debygol o gydadwaith cymhleth o wahanol lwybrau trosglwyddo, ffactorau cymdeithasol-economaidd, a digwyddiadau dethol genynnau pathogen/cynnal. Mae epidemioleg genomig wedi bod yn ganolog wrth nodi ac olrhain straenau GAS o fewn nodau gwyliadwriaeth iechyd y cyhoedd, yn enwedig mewn awdurdodaethau incwm uchel lle mae dilyniannu genomau ar gyfer pathogenau hysbysadwy dethol yn cael eu canoli a'u hariannu. O fewn y gosodiadau hyn y canfuwyd clôn GAS emm1 a ddaeth i'r amlwg yn ddiweddar (a elwir yn M1UK) a oedd yn wahanol i'r boblogaeth epil M1 oherwydd presenoldeb 27 amryffurfedd un-niwcleotid ar draws y genom craidd (~1.7 Mbp)4. Gwelwyd lledaeniad 'cyflym' yr amrywiad hwn o bryder ar draws nodau gwyliadwriaeth incwm uchel eraill135-137, gan amlygu natur bandemig y clôn hwn. Mae digwyddiadau moleciwlaidd sy’n arwain at amnewid clonau GAS yn ddetholus hefyd yn cynnwys caffael elfennau genetig symudol sy’n cario marcwyr ymwrthedd gwrthficrobaidd ac uwchantigenau streptococol, digwyddiadau ailgyfuno homologaidd sy’n gysylltiedig â loci ffyrnigrwydd allweddol (yn enwedig y NADAse-slo locws), ac amrywiadau mewn rhwydweithiau rheoleiddio50,52,129. Er bod y ffactorau sylfaenol sy'n dylanwadu ar lwybr esblygiadol y boblogaeth GAS yn dal i gael eu datrys, yr hyn sy'n amlwg yw bod esblygiad yn broses ddeinamig a pharhaus, a ddylanwadir yn gryf gan ffactorau amser a gofodol, sy'n her i wyliadwriaeth GAS byd-eang a'r dyluniad. o ymyriadau therapiwtig. Er gwaethaf y rhwystr hwn, mae fframweithiau genomig poblogaeth wedi’u defnyddio’n ddiweddar i gefnogi datblygiad brechlyn GAS byd-eang trwy nodi antigenau brechlyn GAS arfaethedig sy’n dangos cwmpas dilyniant byd-eang uchel17. Mae mewnwelediadau diweddar wedi dangos sut y gall y datrysiad a ddaw yn sgil dilyniannu genom cyfan daflu goleuni newydd ar lwybrau trawsyrru na fyddai’n hawdd eu gweld gan ddefnyddio offer epidemiolegol traddodiadol. Canfu astudiaeth a archwiliodd glystyrau achosion o glefydau ymledol ar draws sawl nod gwyliadwriaeth yn yr Unol Daleithiau gysylltiadau rhwng clystyrau trosglwyddo yn bennaf o fewn poblogaethau o dan anfantais gymdeithasol138. Estyniad pwysig o'r astudiaeth hon oedd y sylw bod pharyngitis a chlystyrau genomig clefydau ymledol yn debygol o rannu'r un rhwydwaith trosglwyddo. Er bod cyfraniad trosglwyddo amgylcheddol a fomit yn llai nodweddiadol, mae achosion o GAS ymledol diweddar mewn lleoliadau gofal iechyd tanbaid140,141 ac achosion o’r dwymyn goch mewn lleoliadau gwyliadwriaeth yn yr ysgol142 yn awgrymu bod trosglwyddiad trwy gyfrwng ffomite, aerosol a chyfryngu yn y cartref yn cyfrannu at ymlediad clefyd, gan arwain at glonau GAS a all barhau mewn rhai lleoliadau a dod yn drechaf141. Mae’r canfyddiadau hyn yn dangos nad yw achosion o glefyd GAS fel arfer o ffynhonnell un pwynt, sy’n amlygu’r angen am strategaethau ymyrryd sy’n ceisio lleihau’r baich GAS ar brif safleoedd haint (gwddf a chroen) yn ogystal â mentrau atal sylfaenol sydd â’r nod o gynyddu addysg iechyd. , gwella arferion hylendid a gwella cyflwr tai, yn enwedig mewn lleoliadau o anfantais gymdeithasol143.

Cynnydd mewn ymwrthedd i wrthfiotigau

Mae therapi gwrthfiotig yn parhau i fod yn bwynt gofal hanfodol ar gyfer trin heintiau GAS anfewnwthiol a mewnwthiol144. Er bod GAS yn parhau i fod yn gyffredinol sensitif i wrthfiotigau -lactam, mae mecanweithiau sy'n rhoi ymwrthedd i drefnau triniaeth atodol cyntaf a phenisilin-yn-ail (hynny yw, gwrthfiotigau macrolide a lincosamide) yn aml yn arwain at haint rheolaidd, methiant triniaeth, a chanlyniad gwael i'r claf 145-147 (Ffig. 4). Yn ogystal, mae ymddangosiad ymwrthedd isglinigol-lactam mewn GAS yn parhau i fod yn bryder11–13.

Macrolide a lincosamide ymwrthedd

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% mewn rhanbarthau daearyddol dethol), gan leihau cyfleustodau clinigol clindamycin154. Mae'r elfen integreiddiol a chyfunol ICEemm12 wedi'i nodi fel prif yrrwr ymwrthedd macrolid mewn achosion o'r dwymyn goch emm12 ynysu o'r rhanbarth hwn6. Nododd astudiaeth amlganolfan ddiweddar yng Ngogledd Ewrop fod ymwrthedd erythromycin a clindamycin yn amrywio o 1% i 2% mewn cleifion sy'n cyflwyno heintiau meinwe meddal necrotizing GAS158. Yn aml, gellir priodoli amrywiadau byd-eang a chenedlaethol mewn cyfraddau ymwrthedd erythromycin a clindamycin i'r gwahaniaethau yng nghanran ddaearyddol y mefA-mynegi o'i gymharu ag ynysyddion sy'n mynegi erm sy'n rhoi lefelau uwch o ymwrthedd i clindamycin154. Mae ehangiad clonal ac is-glonaidd straenau gwrthsefyll dethol, yn ogystal ag amrywiad amser y ffenoteipiau wedi'u hamgodio â mefA ac wedi'u hamgodio erm ar draws ac o fewn mathau emm sy'n cylchredeg mewn rhanbarthau daearyddol penodol, i gyd yn ffactorau sy'n gyrru amlder ymwrthedd macrolid a lincosamide yn GAS6. ,152,159,160.

Ffig. 3|Amrywiaeth enetig fyd-eang o GAS.

Ffig. 4|Mecanweithiau ymwrthedd i wrthfiotigau GAS. a,

Ymwrthedd tetracycline

Yn GAS, mae ymwrthedd tetracycline yn cael ei roi gan y genynnau amddiffyn ribosomaidd tetM a tetO, a genynnau system pwmp efflux tetK neu tetL161. Wedi'u caffael trwy drosglwyddo genynnau llorweddol, mae genynnau tet fel arfer yn cael eu cyflwyno ar ystod eang o elfennau genetig symudol, yn aml wedi'u cydleoli â genynnau erm a mef6. Mewn astudiaeth ôl-weithredol a gynhaliwyd rhwng 2000 a 2019 yn Taiwan, canfuwyd bod 12.3%, 99.2%, a 13.1% o GAS sy'n gwrthsefyll macrolid yn harbwr genynnau tetO, tetM a tetK, yn y drefn honno162. Ynghyd ag ehangiad clonal GAS, mae defnyddio gwrthfiotigau dosbarth tetracycline hefyd wedi'i awgrymu i yrru ymwrthedd macrolid ac i'r gwrthwyneb1. Fel y cyfryw, mae caffael penderfynyddion ymwrthedd tetracycline yn haeddu sylw arbennig yn ystod astudiaethau gwyliadwriaeth GAS epidemiolegol parhaus ac yn y dyfodol.

Gwrthiant fluoroquinolone

Er nad yw fflworoquinolones (FQs) yn cael eu hystyried yn driniaeth gyfeiriedig ar gyfer rheoli haint GAS, mae ffenoteipiau gwrthiant FQ lefel isel a lefel uchel mewn GAS yn digwydd yn amrywio o ran amlder163. Mae gwybodaeth gyfredol ar raddfa fawr am gyfraddau byd-eang ymwrthedd FQ GAS yn parhau i fod yn brin. Mae dwy astudiaeth annibynnol ddiweddar wedi nodi bod cyfraddau diffyg tueddiad FQ yn Japan wedi amrywio o 11.1% (rhwng 2011 a 2013) i 14.3% (rhwng 2012 a 2018), a briodolir yn bennaf i ledaeniad emm6 ac emm11 GAS164,165. Rhwng 2011 a 2016, adroddwyd bod amlder diffyg tueddiad GAS FQ yn Shanghai, Tsieina, yn 1.3%, gyda 80% o ynysyddion FQ nad ydynt yn agored i niwed yn cynnwys penderfynyddion ymwrthedd ermB a tetM. Yn Shanghai, Tsieina, priodolwyd diffyg tueddiad FQ i ledaeniad emm1, emm6, emm11 ac emm12 GAS166. Yn ddiddorol, mae mwtaniadau topoisomerase IV ParC-S79A sy'n rhoi ymwrthedd FQ lefel isel yn aml yn gysylltiedig â chymhleth GAS emm613. Mae cyfraddau eithriadol o uchel o ddefnydd FQ wedi'u nodi ledled y byd. Fel gyrrwr tebygol ymwrthedd FQ mewn GAS, mae defnydd gwrthfiotigau FQ ynghyd ag ymddangosiad clonau FQ sy'n gwrthsefyll aml-gyffuriau yn tanlinellu'r angen am welliannau byd-eang mewn arferion stiwardiaeth FQ.

Gwrthiant sulfamethoxazole

Mae'r cyfuniad o sulfamethoxazole a trimethoprim (sy'n ffurfio co-trimoxazole) wedi'i ddefnyddio'n ddiweddar ar gyfer trin haint croen GAS mewn lleoliadau endemig168. Trwy dargedu'r cylch ffolad GAS, mae cyd-trimoxazole yn atal synthesis ffolad de novo a'r cylch ffolad. Mae ymwrthedd GAS i sulfamethoxazole a trimethoprim wedi'i briodoli i dreiglad yr ensymau targed FolP a Dyr, yn y drefn honno, neu gaffael amrywiadau sy'n gwrthsefyll trimethoprim o Dyr (DfrF a DrfG)169,170. Ymhellach, mae gwaith diweddar wedi nodi bod y genyn cydran S (thfT) cludwr ffactor cyplu ynni yn galluogi GAS i gaffael cydrannau ffolad gostyngol allgellog yn uniongyrchol o'r gwesteiwr, gan osgoi atal biosynthesis ffolad gan sulfamethoxazole171. Mae ThtF yn gofyn am fetabolion gwesteiwr ar gyfer gweithgaredd; o'r herwydd, mae profion crynodiad ataliol gofynnol safonol (MIC) yn annigonol ar gyfer canfod ymwrthedd i sulfamethoxazole wedi'i gyfryngu gan ThtF. Er ei fod yn brin ar hyn o bryd ymhlith unigion GAS byd-eang, mae bellach yn hanfodol monitro ymddangosiad a lledaeniad GAS thfT-positif i arwain triniaeth briodol i gleifion.

- Tueddiad lactam

gan fwtaniadau mewn proteinau sy'n rhwymo penisilin (PBPs), y safle targed ar gyfer gwrthfiotigau -lactam. Er nad yw ymwrthedd penisilin uwchlaw’r trothwyon clinigol mewn GAS wedi’i ddogfennu eto, arweiniodd achos o GAS cymunedol yn Seattle (Washington, UDA) at nodi dau unigyn GAS clinigol cysylltiedig emm43.4 gyda thueddiad wythplyg llai i ampicillin ac amoxicillin. Yn gyson â cham cyntaf wrth ddatblygu ymwrthedd -lactam, nodwyd treigladau missense (amnewid T553K) yn PBP2x (cyf. 14). Mewn tair astudiaeth annibynnol ddilynol, archwiliodd awduron ddilyniannau genom o 7,025, 9,667, a 13,727 o ynysiadau GAS, yn y drefn honno. Yn yr astudiaeth gyntaf, nodwyd bod 137 allan o 7,025 o fathau o GAS yn cynnwys mwtaniadau nad ydynt yn gyfystyr mewn 36 codon o pbp2x (cyf. 11). Yn yr ail astudiaeth, roedd 84 allan o 9,667 o fathau yn cario amrywiadau asid amino PBP2x yn gysylltiedig â goddefgarwch i MICs penisilin isglinigol12. Yn y drydedd astudiaeth, a archwiliodd unigion GAS ymledol yn yr Unol Daleithiau o 2015 i 2021, dangosodd 388 o amrywiadau PBP2x MICs -lactam uchel, gydag emm4/PBP2x-M593T/ermT yn brif linach; roedd yr amrywiad emm43.3/PBP2x-T553K a ddisgrifiwyd yn flaenorol yn bresennol mewn dau ynysiad ac yn dangos yr ampicillin isglinigol uchaf MIC15. Yn unol â chanfyddiadau cychwynnol, dim ond yr astudiaeth olaf a nododd bresenoldeb yr amnewid T553K yn PBP2x yn emm43.4 GAS, gan awgrymu bod digwyddiad dethol gwrthficrobaidd diweddar wedi digwydd. Mae ymwrthedd isglinigol cynyddol i wrthfiotigau -lactam mewn amrywiadau emm43.3/PBP2x-T553K wedi'i briodoli i sawl mwtaniad nad yw'n PBP sy'n bresennol yn y ffenoteip hynod brin hwn15. Er y credwyd ar un adeg bod treigladau sy'n achosi PBPs affinedd isel yn achosi cost ffitrwydd yn GAS172, nid oedd yr amnewid T553K yn PBP2x yn mynegi GAS yn effeithio ar dwf bacteriol mewn vitro14. Ymhellach, mae GAS mutant isogenig yn ynysu gyda threigladau PBP2x (P601L) sy'n rhoi tueddiad i lai o lactam yn dangos dim newid mewn ffyrnigrwydd in vivo ond yn dangos twf gwell mewn vitro173. Mae'r adroddiadau hyn sy'n peri pryder yn sail i'r gwyliadwriaeth sydd ei angen wrth fonitro ffenoteipiau ymwrthedd-lactam mewn GAS.

Datblygu brechlyn GAS

Cydnabyddir cymhlethdod datblygu brechlyn GAS diogel ac effeithiol yn fyd-eang18. Er gwaethaf mwy na chanrif o ymchwil, nid yw brechlyn GAS wedi cyrraedd defnydd masnachol. Rhaid i ddyluniad a datblygiad brechlyn GAS fynd o gwmpas materion amrywiaeth genetig helaeth, epitopau awtoimiwn posibl, a'r heriau o ddefnyddio modelau anifeiliaid i asesu effeithiolrwydd amddiffynnol yn erbyn pathogen sydd wedi'i addasu gan ddyn yn unig ac sy'n gyfrifol am amrywiaeth eang o amlygiadau o'r clefyd18. Mae'r rhwystrau gwyddonol hyn wedi'u gwaethygu ymhellach gan rwystrau rheoleiddiol a masnachol hanesyddol i ddatblygu brechlyn GAS. Yn ddiamau, y rhwystrau mwyaf arwyddocaol oedd gwaharddiad 25-blwyddyn Gweinyddiaeth Cyffuriau Ffederal yr Unol Daleithiau (FDA) ar weinyddu GAS a’i gynhyrchion i fodau dynol, a gyhoeddwyd mewn ymateb i ofnau ynghylch potensial awtoimiwnedd antigenau GAS174. Er i'r dyfarniad gael ei ddiddymu yn 2005, dim ond pedwar ymgeisydd brechlyn sydd wedi symud ymlaen i dreialon dynol cyfnod cynnar (Tabl 2).

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ymgeiswyr brechlyn M-protein

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, mae dadansoddiad diweddar yn dangos y byddai’r ddarpariaeth yn dal i fod yn annigonol ymhlith poblogaethau Gogledd Awstralia lle mae RHD yn endemig180. Felly mae gan dargedu'r epitopau sydd wedi'u cadw'n fawr o fewn y rhanbarth C-ailadrodd o brotein M y fantais sylweddol o roi amddiffyniad byd-eang waeth beth fo'r tueddiadau epidemiolegol presennol neu yn y dyfodol. Dangosodd treial clinigol cam I o’r brechlyn MJ8VAX, sy’n cynnwys epitope cell rhanbarth C-ailadrodd B J8, gynnydd mewn teitlau gwrthgyrff penodol J8- mewn gwirfoddolwyr wedi’u brechu ar ôl un pigiad mewngyhyrol181. Ers hynny mae MJ8VAX wedi'i ailfformiwleiddio fel MJ8CombiVax, gydag epitope wedi'i addasu ychwanegol gan SpyCEP sy'n rhoi amddiffyniad yn erbyn mutants covR/S hypervirulent mewn model llygoden o haint croen GAS182. Mae'r brechlynnau StreptInCor a P * 17, y ddau hefyd yn seiliedig ar y rhanbarth C-ailadrodd, yn ysgogi ymatebion amddiffynnol ym modelau her GAS llygoden183,184. Mae proffilio diogelwch helaeth o MJ8CombiVax a StreptInCor wedi'i wneud mewn modelau llygod mawr a minipig, yn y drefn honno, wrth baratoi ar gyfer treialon cam I. Ni welwyd unrhyw dystiolaeth o awtoimiwnedd neu wenwyndra sy'n gysylltiedig â brechlyn gyda'r naill ymgeisydd na'r llall.

Tabl 2|Treialon clinigol ymgeiswyr brechlyn GAS (ar ôl 2004)

Ymgeiswyr brechlyn protein nad ydynt yn M

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% o'r holl seroteipiau ti sy'n hysbys) yn ogystal â thri isdeip nad yw'n frechlyn193.

Rhagolygon ar gyfer ymchwil a datblygu brechlyn GAS

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf gwelwyd ymdrechion adfywiol gan randdeiliaid allweddol i gydlynu ac arwain ymchwil brechlyn GAS. Datganwyd ymchwil a datblygu brechlyn GAS yn flaenoriaeth i benderfyniad byd-eang WHO 2018 ar ARF a RHD194 ac fe’i nodir gan Sefydliad Iechyd y Byd fel ymyriad allweddol yn erbyn tueddiadau cynyddol mewn heintiau GAS ymledol a gorddefnyddio gwrthfiotigau16. Mae Sefydliad Iechyd y Byd bellach wedi rhyddhau Map Ffordd Technoleg Datblygu Brechlyn GAS sy'n manylu ar nodweddion y cynnyrch a ffefrir a'r gweithgareddau ymchwil â blaenoriaeth i fynd i'r afael â bylchau gwyddonol, cefnogi gwerthusiad clinigol, ac arwain y broses o wneud penderfyniadau polisi16. Mae ymchwil a datblygu brechlyn GAS wedi dioddef o ddiffyg buddsoddiad ariannol yn y gorffennol, ond mae dadansoddiad iechyd-economaidd diweddar yn amcangyfrif y byddai brechlyn sy'n bodloni nodweddion cynnyrch dewisol WHO yn osgoi hyd at $1 biliwn mewn costau sy'n gysylltiedig â GAS bob blwyddyn yn y Unol Daleithiau195. Rhagwelir y bydd datblygiadau o ran llunio a darparu brechlynnau yn gwella strategaethau brechu GAS. Mae'r holl ymgeiswyr brechlyn GAS a brofwyd mewn treialon clinigol hyd yn hyn wedi'u llunio ag alum ac felly maent yn ffafrio ymatebion math celloedd TH2 (gwrthgorff), er bod astudiaethau rhag-glinigol diweddar gyda'r cymhorthydd arbrofol CAF® 01 ac emylsiynau sy'n cynnwys y saponin QS21 yn nodi pwysigrwydd ysgogi. ymatebion cellog (cell TH1) a gwrthgyrff mewn imiwnedd GAS184,190. Mae cyflwyno brechlyn patsh microarray yn cynnig manteision arbed dos posibl gyda gwell imiwnogenedd, oes silff hirach, a rhwyddineb defnydd o'i gymharu â brechu mewngyhyrol. Gwerthuswyd yr ymgeisydd brechlyn J8-DT yn ddiweddar am effeithiolrwydd gan ddefnyddio dosbarthiad patsh micro-arae dwysedd uchel, gan ddangos anwythiad cell TH1/cell TH2 a gwell amddiffyniad rhag brechu mewngyhyrol yn erbyn haint croen GAS mewn llygod196. Er nad yw’n gynrychioliadau perffaith o glefyd GAS dynol, mae modelau anifeiliaid gwerthfawr ar gyfer astudio ymgeiswyr brechlyn GAS wedi’u sefydlu a’u safoni, gan gynnwys model llygoden wedi’i ddyneiddio ar gyfer asesu haint GAS ymledol197, model haint croen llygoden198, a model primataidd nad yw’n ddynol o pharyngitis GAS19 . At hynny, disgwylir i fodel her GAS dynol a sefydlwyd yn ddiweddar gan ymchwilwyr yn Awstralia ddatgelu cydberthnasau amddiffyn imiwnedd a chyflymu gwerthusiad clinigol o frechlynnau presennol ac yn y dyfodol20.

Casgliadau a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol

Mae achosion o GAS yn parhau i ddod i'r amlwg ledled y byd, gan achosi nifer sylweddol o achosion o glefydau, ac mae angen monitro gwyliadwrus gydag ymdrechion parhaus i integreiddio labordai ymchwil ac iechyd cyhoeddus sy'n allweddol i ddiffinio taflwybrau esblygiadol poblogaethau GAS pathogenig. Er bod epidemioleg haint GAS wedi newid yn sylweddol mewn rhai gwledydd datblygedig dros y ganrif ddiwethaf yn unol â ffactorau economaidd-gymdeithasol newidiol, mae ymdrechion cydgysylltiedig i feithrin gallu a nodau gwyliadwriaeth mewn lleoliadau adnoddau isel yn hanfodol i ddiffinio cadwyni trosglwyddo GAS a darparu fframwaith i asesu effaith mesurau ataliol yn y dyfodol. Er bod corff sylweddol o waith yn disgrifio mecanweithiau ffyrnigrwydd GAS, mae rhyngweithiadau pathogen lletyol newydd yn cael eu dogfennu, megis holltiad mecanwaith pro-llidiol GSDMA gan y GAS cystein protease SpeB, gan sbarduno pyroptosis. Mae astudiaeth uniongyrchol o bobl sydd wedi'u heintio â GAS wedi darparu safbwyntiau newydd, megis rôl celloedd MAIT mewn cleifion â STSS. Mae'n amlwg bod cyfiawnhad dros wneud rhagor o waith gan ddefnyddio deunydd cleifion dynol a bydd yn darparu mewnwelediad gwerthfawr ar gyfer datblygu therapiwteg a phroffylactig yn y dyfodol. Mae nodi cam cyntaf treigladau PBP2x mewn GAS sydd wedi arwain at an-dueddiad penisilin mewn rhywogaethau streptococol eraill yn peri cryn bryder. Mae datblygu brechlyn GAS diogel ac effeithiol i leihau baich clefyd GAS bellach yn cael ei gydnabod yn glir fel blaenoriaeth gan Sefydliad Iechyd y Byd, datblygwyr brechlynnau, a rhanddeiliaid allweddol eraill. Byddai masnacheiddio, dosbarthu, a'r defnydd eang o frechlyn o'r fath yn gwneud llawer i leihau baich clefyd GAS, y mae ei swm yn un o brif achosion marwolaethau clefydau heintus ledled y byd.

Cyfeiriadau

1. Walker, MJ et al. Amlygiadau o glefyd a mecanweithiau pathogenig Streptococws Grŵp A. Clin. Microbiol. Dat. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Model wedi'i ddiweddaru o broteinau Streptococws M Grŵp A yn seiliedig ar astudiaeth fyd-eang gynhwysfawr. Clin. Microbiol. Heintio. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Dosbarthiad math emm byd-eang o streptococci Grŵp A: adolygiad systematig a goblygiadau ar gyfer datblygu brechlyn. Lancet Haint. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. Ymddangosiad clôn tocsigenig M1T1 Streptococcus pyogenes dominyddol yn ystod gweithgaredd cynyddol y dwymyn goch yn Lloegr: astudiaeth epidemiolegol moleciwlaidd yn seiliedig ar boblogaeth. Lancet Haint. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Mae’r papur hwn yn adrodd am linach GAS emm1 newydd (M1UK) a nodweddir gan gynnydd mewn cynhyrchiant SpeA, a all fod yn cyfrannu at ymchwydd y dwymyn goch a heintiau ymledol yn Lloegr.

5. Tse, H. et al. Nodweddiad moleciwlaidd o'r achosion o'r dwymyn goch 2011 yn Hong Kong. J. Heintio. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. Mae dyfodiad y dwymyn goch Streptococcus pyogenes emm12 clonau yn Hong Kong yn gysylltiedig â chaffael tocsinau a gwrthsefyll amlgyffuriau. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Ymchwydd y dwymyn goch yn Lloegr a dadansoddiad moleciwlaidd-genetig yng Ngogledd-orllewin Llundain, 2014. Emerg. Heintio. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et al. Mae ecsotocsin pyrogenig Streptococol B yn hollti GSDMA ac yn sbarduno pyroptosis. Natur 602, 496–502 (2022). Mae'r papur hwn yn adrodd yn dangos bod SpeB yn sbarduno pyroptosis ceratinocyte trwy hollti GSDMA, gan ddarparu mecanwaith ar gyfer ysgogi ymateb llidiol yn yr haen celloedd epithelial.

9. LaRock, DL et al. Mae Streptococws Grŵp A yn achosi pyroptosis sy'n ddibynnol ar GSDMA mewn keratinocytes. Natur 605, 527–531 (2022). Mae'r papur hwn yn dangos rolau SpeB yn caspase 1-actifadu annibynnol GSDMA mewn celloedd croen.

10. Emgård, J. et al. Mae celloedd MAIT yn gyfranwyr mawr at yr ymateb cytocin yn syndrom sioc wenwynig streptococol Grŵp A. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et al. Mae tueddiad is mewn vitro o Streptococcus pyogenes i -lactam gwrthfiotigau sy'n gysylltiedig â mwtaniadau yn y genyn pbp2x yn eang yn ddaearyddol. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Amrywiad dilyniant cyfyngedig mewn proteinau rhwymo penisilin Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Poblogaeth a nodweddion genom cyfan yn seiliedig ar ddilyniant o streptococci Grŵp A ymledol wedi adennill yn yr Unol Daleithiau yn 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Mae'r gwaith hwn yn cyflwyno nodweddiad genomig manwl ar raddfa fawr sy'n seiliedig ar boblogaeth o ynysiadau GAS ymledol yn yr Unol Daleithiau.

14. Fannis, KS et al. Mae treiglad Streptococcus pyogenes pbp2x yn golygu bod llai o dueddiad i wrthfiotigau -lactam. Clin. Heintio. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Amrywiadau 2x protein sy'n rhwymo penisilin streptococol Grŵp Ymledol sy'n gysylltiedig â llai o dueddiad i wrthfiotigau -lactam yn yr Unol Daleithiau, 2015-2021. Gwrthficrob. Asiantau Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR a Kim Y llwybr i frechlynnau Streptococws Grŵp A: map ffordd ymchwil a datblygu technoleg WHO a nodweddion y cynnyrch a ffefrir. Clin. Heintio. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et al. Atlas o ymgeiswyr brechlyn streptococol Grŵp A wedi'i lunio gan ddefnyddio genomeg gymharol ar raddfa fawr. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Mae'r astudiaeth hon yn defnyddio setiau data genomig GAS byd-eang i ddatblygu llwyfan ar gyfer

18. Cynllun brechlyn wedi'i lywio gan genomeg. Dale, JB a Walker, MJ Diweddariad ar ddatblygu brechlyn streptococol Grŵp A. Curr. Barn. Heintio. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et al. Brechlyn Streptococcus Grŵp A arbrofol sy'n lleihau pharyngitis a thonsilitis mewn model primatiaid annynol. Bio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. Model haint dynol rheoledig o Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): astudiaeth arsylwadol, canfod dos. Microb Lancet 2, e291–e299 (2021). Mae'r papur nodedig hwn yn adrodd ar y model haint dynol GAS cyntaf o pharyngitis a reolir.

21. Llaw, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Grŵp A Streptococcus. ym Meddyginiaeth Drofannol Hunter a Chlefydau Heintus sy'n Dod i'r Amlwg (golau Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Baich byd-eang dolur gwddf a pharyngitis Streptococcus Grŵp A: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Beichiau economaidd ac iechyd clefydau a achosir gan Grŵp A Streptococcus yn Seland Newydd. Int. J. Heintio. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Baich clefyd rhewmatig y galon, tueddiadau, ac anghydraddoldebau yn yr Americas, 1990-2017: astudiaeth ar sail poblogaeth. Lancet Glob. Iechyd 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et al. Baich byd-eang clefyd rhewmatig y galon a'i gysylltiad â statws datblygiad economaidd-gymdeithasol, 1990-2019. Eur. J. Rhag. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Clefyd rhewmatig y galon yn yr Unol Daleithiau: wedi anghofio ond heb fynd: canlyniadau adolygiad amlganolfan 10-blwyddyn. J. Am. Cymdeithas y Galon. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Grŵp Blaenorol A Mae heintiau ar y croen a'r gwddf Streptococws yn cael eu cysylltu'n unigol â thwymyn rhewmatig acíwt: tystiolaeth o Seland Newydd. BMJ Glob. Iechyd 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Protocol astudio darn coll: darpar wyliadwriaeth i bennu epidemioleg pharyngitis streptococol Grŵp A ac impetigo yng Ngorllewin Awstralia anghysbell. BMJ Agored 12, e057296 (2022).

29. Parc, DW et al. Amlder a nodweddion y dwymyn goch, De Korea, 2008-2015. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF a Thoon, KC Achos o 12-flwyddyn o'r dwymyn goch yn Singapore. Lancet Haint. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Atgyfodiad y dwymyn goch yn Lloegr, 2014–16: astudiaeth wyliadwriaeth ar sail poblogaeth. Lancet Haint. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Adnabod epidemig y dwymyn goch Grŵp A Mae straeniau Streptococcus ym mhoblogaeth bediatrig Houston, TX, UDA. Mynediad. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Canfod y dwymyn goch epidemig Grŵp A Streptococcus yn Awstralia. Clin. Heintio. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Mwy o risg ar gyfer clefyd Streptococws ymledol Grŵp A ar gyfer cysylltiadau cartref o achosion o’r dwymyn goch, Lloegr, 2011–2016. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. et al. Emm93 ymledol sy'n gwrthsefyll amlgyffuriau.0 Straen Streptococcus pyogenes yn llochesu ynys genomig newydd, Israel, 2017–2019. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Cynnydd yn yr achosion o glefyd Streptococws Grŵp A ymledol ym mhoblogaeth y cenhedloedd cyntaf, Alberta, Canada, 2003–2017. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Heintiau streptococol Grŵp A ymledol ymhlith pobl sy'n chwistrellu cyffuriau a phobl sy'n profi digartrefedd yn yr Unol Daleithiau, 2010-2017. Clin. Heintio. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M protein: -helical coiled-coil strwythur a threfniant ar wyneb y gell. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. et al. Amrywiaeth o isdeipiau genynnau protein M mewn 1064 o ynysu Streptococcus Grŵp A ymledol diweddar a adferwyd o'r wyliadwriaeth craidd bacteriol gweithredol. J. Heintio. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Mae protein streptococol M Grŵp A yn actifadu'r inflammasome NLRP3. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Mae'r adroddiad cynhwysfawr hwn yn dangos bod y protein M1 yn sbarduno caspase 1-ysgogiad llidus NLRP3 dibynnol, gan arwain at farwolaeth celloedd macrophage pyroptotig.

41. Richter, J. et al. Streptolysins yw'r prif ysgogwyr inflammasome mewn macroffagau yn ystod haint Streptococcus pyogenes. Imiwnol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Mae protein cofactor bilen (CD46) yn dderbynnydd ceratinocyte ar gyfer protein M y Streptococws Grŵp A. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 92, 2489–2493 (1995).