Cysylltiad Patholegol Rhwng Clefyd Brasterog yr Afu Analcohol A Chlefyd Cronig yr Arennau

Geiriau allweddolClefyd yr afu brasterog di-alcohol · Clefyd cronig yn yr arennau · Mecanweithiau pathogenig· Rhyngweithio · Llwybr cyffredin

HaniaetholCefndir: Clefyd yr afu brasterog di-alcoholaclefyd cronig yn yr arennauyn faterion iechyd cyhoeddus mawr ledled y byd. Mae baich clinigol clefyd yr afu brasterog di-alcohol nid yn unig wedi'i gyfyngu i afiachusrwydd a marwolaethau sy'n gysylltiedig â'r afu, ond mae hefyd yn cynnwys baich cymhlethdodau all-hepatig cronig. Mae yn dra hysbys fod ymae'r afu a'r arennau wedi'u cydgysylltu'n llwyr mewn amodau ffisiolegol a phatholegol. 

Crynodeb: Mae tystiolaeth gynyddol yn dangos cysylltiad cryf rhwng clefyd yr afu brasterog di-alcohol a chlefyd cronig yn yr arennau, yn annibynnol ar y ffactorau risg cardiorenaidd a nodwyd. Mae presenoldeb a difrifoldeb clefyd yr afu brasterog di-alcohol yn gysylltiedig â'r cam datblygu a'r risg o glefyd cronig yn yr arennau. Mae dilyniant clefyd cronig yn yr arennau hefyd yn cyfrannu at fraster di-alcoholdatblygiad clefyd yr afu. Mae clefyd yr afu brasterog di-alcohol a chlefyd cronig yn yr arennau yn cyfrannu at ei gilydd at ddatblygiad clefyd trwy gysylltiadau patholegol. Mae mecanweithiau pathogenig a rennir hefyd yn bodoli rhwng clefyd yr afu brasterog di-alcohol aclefyd cronig yn yr arennau, gan gynnwyspyroptosisaFerroptosis. Yn ogystal, mae'r defnydd o drawsblannu afu-arennau cyfun wedi cynyddu'n esbonyddol yn ystod y blynyddoedd diwethaf.

Negeseuon Allweddol: Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar y mecanweithiau patholegol sy'n dod i'r amlwg sy'n cysylltu clefyd yr afu brasterog di-alcohol aclefyd cronig yn yr arennaua rhannu mecanweithiau pathogenig i ddod o hyd i therapïau newydd wedi'u targedu ac arafu datblygiad y ddauprosesau clefyd.

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE AR GYFER IECHYD YR ARENAU

Rhagymadrodd

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) mewn hepatocytes yn absenoldeb yfed gormod o alcohol neu achosion eraill o glefyd yr afu, gan gynnwys hepatitis hunanimiwn, hepatitis a achosir gan gyffuriau, a hepatitis firaol [1]. Mae NAFLD yn sbectrwm o anhwylderau'r afu sy'n amrywio o steatosis syml, steatohepatitis di-alcohol, a ffibrosis, i garsinoma hepatogellog [2]. Ar hyn o bryd mae NAFLD yn cael ei ystyried yn amlygiad afu ar gyfer syndrom metabolig a chyflyrau aml-system [3]. Yn NAFLD, aflonyddir ar swyddogaethau ffisiolegol allweddol yr afu, gan gynnwys glwcos a metaboledd lipid; felly, mae effeithiau pathoffisiolegol NAFLD yn ymestyn y tu hwnt i'r afu. Mae NAFLD wedi esblygu o anhwylder cymharol anhysbys i'r clefyd cronig mwyaf cyffredin ar yr afu, gan gymryd lle hepatitis firaol dros yr 20 mlynedd diwethaf, gan effeithio ar hyd at 25-30% o'r boblogaeth ledled y byd [4]. Diffinnir CKD fel cyfradd hidlo glomerwlaidd o<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mis, waeth beth fo'r achos [5]. Mae CKD yn broblem iechyd cyhoeddus bwysig, sy'n achosi morbidrwydd byd-eang sylweddol ac yn cynyddu marwolaethau o bob achos, gan effeithio ar 8-16% o'r boblogaeth ledled y byd [6]. Mae cyfran sylweddol o gleifion yn datblygu clefyd arennol cam olaf neu CVD, er eu bod yn cael triniaeth safonol ar gyfer CKD, ac nid yw'r marwolaethau o bob achos wedi newid. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu nad yw therapïau cyfredol yn effeithio ar y mecanweithiau pathogenig critigol sy'n cyfrannu at ddilyniant CKD [7].

Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn datgelu'r cysylltiad cryf rhwng NAFLD a CKD. Mae nifer o astudiaethau traws-adrannol wedi dangos bod morbidrwydd CKD mewn cleifion â NAFLD yn 20-55% o'i gymharu â 5-30% ymhlith cleifion heb NAFLD [8, 9]. Ar ben hynny, mae astudiaeth garfan dros ddilyniant o 6.5 mlynedd, Astudiaeth Diabetes y Galon Valpolicella gan Targher et al. Datgelodd [10] fod presenoldeb NAFLD ar uwchsonograffeg yn gysylltiedig â risg uwch o tua 50% o ddigwyddiad CKD. At hynny, dangosodd meta-ddadansoddiad o 20 o astudiaethau traws-adrannol (yn cynnwys tua 30,000 o unigolion) fod NAFLD yn gysylltiedig â chynnydd deublyg yn nifer yr achosion o CKD. Dangosodd data o 13 o astudiaethau hydredol (yn cynnwys tua 28,500 o unigolion) fod NAFLD yn gysylltiedig â risg uwch o tua 80% o ddatblygiad CKD [8]. Y meta-ddadansoddiad mwyaf a mwyaf diweddar hyd yma gan Mantovani et al. [11] canfuwyd bod NAFLD wedi cynyddu'r risg o ddigwyddiad CKD bron i 40% dros apwyntiad dilynol hirdymor. Ond nid yw'n glir a oes perthynas achosol rhwng NAFLD a CKD. At hynny, mae NAFLD a CKD yn rhannu llwybrau cyffredin, gan gynnwys pyroptosis a ferroptosis. Yn yr erthygl adolygu hon, rydym yn darparu dealltwriaeth gynhwysfawr o fecanweithiau pathogenig sy'n dod i'r amlwg rhwng NAFLD a CKD i gynorthwyo gyda rheoli'r cleifion hyn.

Cysylltiadau Patholegol rhwng NAFLD a CKD

Ffrwctos a Fitamin D Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod cymeriant ffrwctos uwch yn gysylltiedig ag amlder a difrifoldeb NAFLD a CKD [12]. Mae ffrwctos (70%) yn cael ei ffosfforyleiddio yn yr afu i gynhyrchu ffrwctos-1-ffosffad, gan arwain yn y pen draw at groniad asid wrig. Datgelodd astudiaeth drawstoriadol gyffredinrwydd uchel o hyperwricemia mewn cleifion â CKD a NAFLD [13]. Mae asid wrig yn hyrwyddo dilyniant NAFLD a CKD trwy ddileu adenosine triphosphate (ATP); yn atal endothelaidd NO synthase; yn cynyddu straen ocsideiddiol mewngellol, anaf mitocondriaidd, anaf endothelaidd, ac actifadu RAS; ac yn gwella lipogenesis hepatig, arennol a'r ymateb llidiol eilaidd [14-19]. Mae astudiaethau arbrofol wedi dangos bod asiantau gostwng asid wrig yn gwella NAFLD a CKD a achosir gan ffrwctos [18, 20].

Mae diffyg fitamin D ac annigonolrwydd yn gyffredin ymhlith cleifion â CKD neu sy'n cael dialysis ac fe'u hadroddir yn aml mewn pobl â chlefydau cronig yr afu [21]. Nodweddir NAFLD a CKD gan wrthwynebiad fitamin D, sy'n rhannol oherwydd nam ar hydroxylation hepatig 25 a gostyngiad mewn cynhyrchiad arennol 1,25 [OH] 2D3 [7]. Ar ben hynny, mae nifer o astudiaethau arsylwi ac arbrofol wedi datgelu bod diffyg fitamin D yn gysylltiedig â pathogenesis a difrifoldeb NAFLD a CKD [22]. Yn gyntaf, gall fitamin D liniaru llid yr afu a straen ocsideiddiol trwy atal y llwybr signalau p53-p21, lleihau heneiddedd celloedd, a lleihau afu brasterog trwy hyrwyddo trawsleoli niwclear y moleciwl gwrthocsidiol ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2, a thrwy hynny gostwng lefelau derbynyddion tebyg i doll neu atal sirtuin [23]. Gellir gwella modelau anifeiliaid o IR hepatig a steatosis hepatig trwy actifadu ffactor niwclear hepatocyte 4 wedi'i gyfryngu gan y derbynnydd fitamin D [24]. Yn ail, mae diffyg fitamin D a mynegiant isel o dderbynyddion fitamin D yn gwaethygu'r ymateb llidiol [25]. Yn drydydd, mae meinwe adipose (AT) hefyd yn darged mawr o weithredu fitamin D, lle mae fitamin D yn modiwleiddio sensitifrwydd inswlin, llid lleol, a secretiad adipokine. Mae fitamin D yn lleddfu ATllidac yn atal steatosis hepatig trwy leihau defnynnau lipid ar gyfer allforio AT a lipogenesis de novo hepatig ac ocsidiad asid brasterog.

Anhwylderau Lipid

Nodweddir NAFLD gan groniad lipid gorliwiedig, ac ystyrir bod dyslipidemia a rhyddhau cytocinau pro-llidiol yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad patholegol CKD [26]. Mae tystiolaeth gynyddol i awgrymu bod dyddodiad lipid ectopig yn chwarae rhan allweddol wrth gyflymu dilyniant NAFLD a CKD [27]. Gall dadreoleiddio homeostasis lipid gynhyrchu gormodedd o asidau brasterog rhydd yn y cylchrediad, sydd yn ei dro yn cynyddu athreiddedd pilen fewnol mitocondriaidd, gan arwain at golli potensial pilen a gallu synthesis ATP ac yn y pen draw achosi camweithrediad mitocondriaidd ac o bosibl ymateb llidiol systemig [28, 29 ]. Mae lipotoxicity yn achosi cynhyrchiad ROS gormodol yn yr afu, sy'n gyfryngwr pwysig o niwed i gelloedd epithelial glomerwlaidd ac yn hyrwyddo mynegiant moleciwlau pro-ffibrotig fel trawsnewid ing ffactor twf beta 1, a thrwy hynny hyrwyddo ffibrosis yr aren [30]. Yn ogystal, gall anhwylder lipid achosi straen reticwlwm endoplasmig ac actifadu llwybrau pro-llidiol sy'n cydgyfeirio ar y llwybrau kinase NF-κB a c-Jun-N-termi nal kinase mewn hepatocytes, a thrwy hynny gyflymu dilyniant CKD [31, 32]. Gall gormodedd lipid hefyd chwarae rhan ganolog yn IR, sy'n ffactor pathogenig nodweddiadol NAFLD a CKD [33].

Ymwrthedd i Inswlin

Mae IR yn newid metabolaidd cynnar mewn cleifion CKD, sy'n dod i'r amlwg pan fydd y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn parhau o fewn yr ystod arferol ac mae bron yn gyffredinol mewn cleifion sy'n cyrraedd cam olaf methiant arennol. IR yw'r prif fecanwaith yn natblygiad a dilyniant NAFLD [34, 35]. Gall dyddodiad lipid gormodol arwain at asidau brasterog rhydd gormodol yn y cylchrediad, yn ogystal â chynnydd mewn rhyddhau cytocinau pro-llidiol, gan arwain at IR systemig. Mae astudiaethau anifeiliaid wedi datgelu y gall dilyniant NAFLD waethygu IR ymhellach ac arwain at ddyslipidemia atherogenig a rhyddhau cytocinau llidiol, y gall y ddau ohonynt gyfrannu at CKD. Gall IR oherwydd adiposity visceral a dadreoleiddio metabolig achosi llid cronig systemig, gan achosi camweithrediad endothelaidd systemig wedi hynny, a all gyflymu cwrs CKD [36]. Gall IR hefyd achosi straen reticwlwm endoplasmig a lipoprotein dwysedd isel iawn, gan arwain at farwolaeth celloedd podocyte mewn glomeruli [32].

Rhagdueddiad Genetig Mae data cronnus yn cefnogi cysylltiad genetig rhwng NAFLD a CKD, a gynhelir yn bennaf gan amlffurfiau risg mawr NAFLD [37]. Mae astudiaethau sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu bod polymorphisms genetig yn PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7, a GCKR yn bwysig yn natblygiad NAFLD. Mae sawl polymorphism genetig sy'n gysylltiedig â NAFLD hefyd wedi bod yn gysylltiedig â CKD [38]. Mae'r protein a amgodiwyd gan y PNPLA3 yn dangos gweithgaredd lipas yn erbyn triglyseridau ac esters retinyl, sy'n cael ei fynegi'n fawr yn y podocytes, celloedd tiwbaidd, adipocytes, hepatocytes, celloedd stellate hepatig, a chelloedd eraill [39]. Mae amrywiad PNPLA3 rs738409C> G yn amgodio amnewidiad isoleucine-i-methionine ar safle asid amino 148 (I148M) yn amharu ar weithgaredd triglyserid a lipas retinyl-palmitate ac yn cynyddu lefelau triglyseridau ac esters retinyl, gan gyfrannu at NAFLD [40]. Canfu meta-ddadansoddiad o 23 o astudiaethau rheoli achos fod polymorphism PNPLA3 rs738409C> G yn gysylltiedig â NAFLD a NASH [41]. Fodd bynnag, mae rhai astudiaethau wedi dangos bod cleifion ag amrywiad PNPLA3 yn fwy agored i weithrediad yr arennau gwael, yn annibynnol ar oedran, rhyw, adiposity, gorbwysedd, diabetes, a difrifoldeb NAFLD [42, 43]. Tybiwyd bod mynegiant yr amrywiad PNPLA3 yn ysgogi dyddodiad lipid ectopig arennol, gan arwain at glomerulosclerosis ac anaf tiwbaidd arennol, ac yn arwain ymhellach at ddirywiad swyddogaeth arennol [44]. Yn fwy na hynny, gall amrywiad HSD17B13 rs72613567 fod yn amddiffynnol yn erbyn NAFLD trwy effeithio ar fetaboledd braster hepatig [45]. Datgelodd astudiaeth yn 2020 fod cludwyr amrywiad HSD17B13 yn dangos lefelau cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig uwch (eGFR) na phynciau homosygaidd yn annibynnol ar NAFLD [37].

Yn ogystal, adroddwyd bod yr amrywiad rs58542926 o TM6SF2 yn hyrwyddo NAFLD trwy reoleiddio secretion triglyserid hepatig [46, 47]. Mae Musso et al. [48] ​​canfuwyd bod alel T y genyn TM6SF2 yn gysylltiedig ag eGFR uwch a chyffredinrwydd is o ficroalbwminwria, a allai fod o fudd i'r aren. Mae'r amrywiad rs641738 o MBOAT7 yn gysylltiedig â'r risg uwch o NAFLD [49]. Ac mae amrywiad MBOAT7 yn gysylltiedig â chamau CKD gwaeth mewn carfan o gleifion â NAFLD a brofwyd gan fiopsi [50]. Mae alele T GCKR rs1260326 yn gysylltiedig â risg uwch o NAFLD, o bosibl trwy lipogenesis de novo hepatig gwell [51]. Ar yr un pryd, gall yr amrywiad GCKR gynyddu'r risg o CKD [52]. Fodd bynnag, mae'n parhau i fod yn ansicr gan fod y data sydd ar gael yn groes i'w gilydd. Er enghraifft, mae gan rai astudiaethau amrywiadau cysylltiedig â risg uwch o CKD, ac mae gan rai ormodedd eGFR uwch [53].id cysylltiedig, yn cyfrannu at ddilyniant datblygiadol NAFLD, ac mae hypocsia cronig yn gysylltiedig â niwed i'r arennau sy'n deillio o ddiabetes cynnar a gordewdra. -associ ated CKD [54, 55]. Gall y synhwyrydd maetholion mTOR ffurfio dau fath o gyfadeiladau moleciwlaidd: cymhleth mTOR 1 a chymhleth mTOR 2. Mae actifadu cymhleth mTOR 1 mTORC1 yn amhriodol yn atal awtoffagy ac yn hyrwyddo IR, cronni lipid ectopig, lipotoxicity, a recriwtio monocytau pro-llidiol, a thrwy hynny gyflymu'r dilyniant NAFLD a CKD [56, 57]. Yn ogystal, mae dyslipidemia a mwy o straen ocsideiddiol yn nodweddion allweddol o NAFLD a CKD, tra bod straen ocsideiddiol cynyddol a lipoproteinau llawn triglyserid yn rheolyddion canolog gweithrediad platennau [58, 59]. Pan gânt eu hactifadu, mae platennau'n rhyddhau amrywiaeth o cytocinau pro-llidiol, chemocines, a ffactorau twf, megis chemokine (Motiff CXC) ligand 4, serotonin, ffactor twf trawsnewidiol (TGF)-beta, a ffactor twf sy'n deillio o blatennau, pob un ohonynt yn gallu actifadu celloedd stelate i gynyddu cynhyrchiad matrics allgellog, gan arwain at ddilyniant clefyd yr afu [8]. Yn wir, mae cleifion â CKD wedi cynyddu gweithrediad platennau ac ymateb gwanedig i therapi gwrthblatennau deuol o gymharu â chleifion nad ydynt yn CKD.

Dysbiosis perfedd

Mae dysbiosis microbiota'r perfedd yn nodwedd o NAFLD, ac mae llofnodion microbiota perfedd yn gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd trwy newid metabolion bacteriol [60]. Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod microbiota'r perfedd yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad gorbwysedd a CKD [61]. Dangoswyd bod dysbiosis y perfedd, gan gynnwys metaboledd microbaidd wedi'i newid ac amharu ar gyfanrwydd rhwystr berfeddol, yn gysylltiedig â difrifoldeb clefydau cronig yr afu a'r arennau [62]. Mae cyfansoddiad microbiota'r perfedd yn cael ei newid mewn cleifion â NAFLD a CKD, ac mae'r teuluoedd Bacteroidetes, Lactobacillus, a Prevotellaceae iach yn cael eu lleihau'n gymharol [63]. Gall CKD ei hun achosi anhwylderau berfeddol a llid systemig, a thrwy hynny hyrwyddo NAFLD. Nodweddir CKD gan groniad metabolion gwenwynig uremig oherwydd gostyngiad mewn clirio arennol, megis wrea, sylffad indoxyl, sylffad p-cresyl, a trimethyl-amine-N ocsid (TMAO) [64]. Mae wrea yn cael ei hydrolysu yn y lumen gastroberfeddol trwy urease microbaidd i amonia ac yna'n cael ei drawsnewid i amoniwm hydrocsid, a all niweidio cyffyrdd tynn yr epitheliwm berfeddol [65]. Mae sylffad indoxyl yn effeithio'n uniongyrchol ar ensym cytochrome P450 yr afu, ac mae TMAO yn achosi gwenwyndra'r afu [66, 67]. Canfu astudiaeth garfan fod lefelau TMAO plasma yn uwch mewn cleifion â CKD nag mewn rheolaethau iach tra bod lefelau TMAO plasma hefyd yn uwch mewn cleifion â NAFLD ac yn gysylltiedig â chrynodiadau asid bustl serwm uwch [66, 67]. Mae rhai rhywogaethau ym microbiota'r perfedd yn cynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer, fel butyrate, asetad, a propionate, sy'n amharu ar gyfanrwydd rhwystr y perfedd ac yn cael effeithiau systemig trwy drylediad ar draws mwcosa'r perfedd [68].

Synhwyrydd Moleciwlaidd ac Ysgogi Platennau

Mewn mamaliaid, mae metaboledd cellog yn cael ei drefnu gan synwyryddion moleciwlaidd o egni, maetholion ac ocsigen i addasu i argaeledd swbstrad newidiol. Mae dadreoleiddio synwyryddion moleciwlaidd cysylltiedig, gan gynnwys kinase protein 5′-AMP-activated, ffactor hypocsia-anwythol-1 , a tharged mamalaidd o rapamycin (mTOR), wedi'i gynnwys yn pathogenesis NAFLD a CKD [7]. Y synhwyrydd ynni kinase protein wedi'i actifadu 5′-AMP yw'r pwynt allweddol sy'n cyfeirio hepatocytes a podocytes at lwybrau cydadferol a allai fod yn niweidiol, sy'n arwain at raeadrau llidiol a pro-ffibrotic ac yn y pen draw niwed i'r organau terfynol. Ffactor anwythol hypocsia-1 , sy'n dilyn ysgogiadau megis hypocsia ysbeidiol cronig a gormodedd lipid, yn cyfrannu at ddatblygiad datblygiadol NAFLD, ac mae hypocsia cronig yn gysylltiedig â niwed i'r arennau o ganlyniad i ddiabetes cynnar a CKD sy'n gysylltiedig â gordewdra [54 , 55]. Gall y synhwyrydd maetholion mTOR ffurfio dau fath o gyfadeiladau moleciwlaidd: cymhleth mTOR 1 a chymhleth mTOR 2. Mae actifadu cymhleth mTOR 1 mTORC1 yn amhriodol yn atal awtoffagy ac yn hyrwyddo IR, cronni lipid ectopig, lipotoxicity, a recriwtio monocytau pro-llidiol, a thrwy hynny gyflymu'r dilyniant NAFLD a CKD [56, 57]. Yn ogystal, mae dyslipidemia a mwy o straen ocsideiddiol yn nodweddion allweddol o NAFLD a CKD, tra bod straen ocsideiddiol cynyddol a lipoproteinau llawn triglyserid yn rheolyddion canolog gweithrediad platennau [58, 59]. Pan gânt eu hactifadu, mae platennau'n rhyddhau amrywiaeth o cytocinau pro-llidiol, chemocines, a ffactorau twf, megis chemokine (Motiff CXC) ligand 4, serotonin, ffactor twf trawsnewidiol (TGF)-beta, a ffactor twf sy'n deillio o blatennau, pob un ohonynt yn gallu actifadu celloedd stelate i gynyddu cynhyrchiad matrics allgellog, gan arwain at ddilyniant clefyd yr afu [8]. Yn wir, mae cleifion â CKD wedi cynyddu gweithrediad platennau ac ymateb gwanedig i therapi gwrthblatennau deuol o gymharu â chleifion nad ydynt yn CKD.

Dysbiosis perfedd

Mae dysbiosis microbiota'r perfedd yn nodwedd o NAFLD, ac mae llofnodion microbiota perfedd yn gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd trwy newid metabolion bacteriol [60]. Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod microbiota'r perfedd yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad gorbwysedd a CKD [61]. Dangoswyd bod dysbiosis y perfedd, gan gynnwys metaboledd microbaidd wedi'i newid ac amharu ar gyfanrwydd rhwystr berfeddol, yn gysylltiedig â difrifoldeb clefydau cronig yr afu a'r arennau [62]. Mae cyfansoddiad microbiota perfedd yn cael ei newid mewn cleifion â NAFLD a CKD, ac mae teuluoedd iach Bactobacillaceae, a Prevotellaceae yn cael eu lleihau'n gymharol [63]. Gall CKD ei hun achosi anhwylderau berfeddol a llid systemig, a thrwy hynny hyrwyddo NAFLD. Nodweddir CKD gan groniad metabolion gwenwynig uremig oherwydd gostyngiad mewn clirio arennol, megis wrea, sylffad indoxyl, sylffad p-cresyl, a trimethyl-amine-N ocsid (TMAO) [64]. Mae wrea yn cael ei hydrolysu yn y lumen gastroberfeddol trwy urease microbaidd i amonia ac yna'n cael ei drawsnewid i amoniwm hydrocsid, a all niweidio cyffyrdd tynn yr epitheliwm berfeddol [65]. Mae sylffad indoxyl yn effeithio'n uniongyrchol ar ensym cytochrome P450 yr afu, ac mae TMAO yn achosi gwenwyndra'r afu [66, 67]. Canfu astudiaeth garfan fod lefelau TMAO plasma yn uwch mewn cleifion â CKD nag mewn rheolaethau iach tra bod lefelau TMAO plasma hefyd yn uwch mewn cleifion â NAFLD ac yn gysylltiedig â chrynodiadau asid bustl serwm uwch [66, 67]. Mae rhai rhywogaethau ym microbiota'r perfedd yn cynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer, fel butyrate, asetad, a propionate, sy'n amharu ar gyfanrwydd rhwystr y perfedd ac yn cael effeithiau systemig trwy drylediad ar draws mwcosa'r perfedd [68].

Mae'r rhwystr berfeddol yn cael ei amharu, gan arwain at ollwng endotoxin neu DNA bacteriol o'r cylchrediad a thrwy hynny arwain at actifadu celloedd imiwnedd a chyfryngir gan dderbynyddion adnabod patrwm a rhyddhau cytocinau pro-llidiol yn y cylchrediad, sy'n cyfrannu at yr afu neu'r arennau. anaf. Gall dilyniant CKD a NAFLD effeithio ymhellach ar swyddogaeth rhwystr berfeddol [65].

Rhoi RAS ar waith

Yn ogystal ag adipocytes, mae'r aren a'r afu hefyd yn pwyso ar gydrannau RAS, ac mae astudiaethau arbrofol yn cefnogi gweithrediad systemig a lleol AngII yn NAFLD a CKD [69]. Ystyrir bod gweithrediad RAS yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis NAFLD a CKD [69]. Yn yr aren, mae actifadu RAS yn sbarduno dyddodiad lipid ectopig arennol, y gwyddys ei fod yn achosi straen ocsideiddiol a llid trwy effeithiau hemodynamig fasoconstriction rhydwelïol glomerwlaidd sy'n arwain at glomerulosclerosis. Ar ben hynny, yn yr afu, mae AngII yn hyrwyddo IR, de novo lipogenesis, camweithrediad mitocondriaidd, ROS, a chynhyrchu cytocinau pro-llidiol ac yn actifadu celloedd stellate hepatig i gymell genesis ffibr, gan gyfrannu at ddilyniant NAFLD [70]. Gall rhwystro'r system RAS wanhau ffibrosis yn NAFLD a CKD.

Mecanweithiau Pathogenig Cyffredin

Pyroptosis

Mae pyroptosis, y math o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu a ddisgrifiwyd yn fwyaf diweddar, i lawr yr afon o actifadu llidus. Gall pyroptosis gael ei actifadu gan lwybrau signalau canonaidd ac anganonaidd. Mae'r llwybr canonaidd yn dechrau gyda inflammasomes sy'n adnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau a phatrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod. Mae'r llwybr anganonaidd yn dibynnu ar caspase-11, a all weithredu'n annibynnol ar inflammasomes [71]. Yn ogystal, gellir rhannu gweithrediad pyroptosis hefyd yn llwybr dibynnol gastrin D (GSDMD) a reoleiddir gan caspases 1/4/5/11 a llwybr dibynnol ar GSDME a reoleiddir gan caspase 3 [72].

Mae cysylltiad agos rhwng NAFLD a metaboledd glycolipid a llid yr afu. Gall parth pyrin teulu derbynnydd tebyg i nod sy'n cynnwys 3 (NLRP3) inflammasomes gael ei actifadu gan lawer o ffactorau perygl mewn hepatocytes, gan sbarduno pyroptosis yn olaf a rhaeadru llidiol. Llwybr signalau GSDMD NLRP{3}}caspase-1-GSDMD yw mecanwaith allweddol pyroptosis celloedd yr arennau mewn CKD. Felly, mae pyroptosis wedi'i gynnwys fel llwybr cyffredin yn NAFLD a CKD.

Credir bod pyroptosis yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad a dilyniant NAFLD oherwydd bod llid cronig gradd isel yn yr afu yn ddamcaniaeth gyffredinol yn pathoffisioleg NAFLD. Mae tystiolaeth gynyddol wedi nodi bod rhyddhau gronynnau inflammasome, yn enwedig inflammasome NLRP3, a pyroptosis hepatocyte dilynol yn cyfrannu at ddatblygiad NASH mewn modelau dynol ac anifeiliaid [73]. Ac mae pyroptosis yn arwain at ryddhau NLRP3 inflammasome o hepatocytes i'r gofod allgellog, lle maent yn cael eu cymryd gan gelloedd eraill ac yn cyfryngu signalau straen llidiol a pro-fibrogenig [73]. Roedd Xu et al. Datgelodd [74] fod GSDMD yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis NASH trwy reoleiddio lipogenesis, yr ymateb llidiol, a llwybr signalau NF-ĸB. Mae cytocinau matory pro-inflam a ryddheir yn ystod pyroptosis yn foleciwlau allweddol yn natblygiad NAFLD, gan gynnwys interleukin (IL), IL-18, ATP, a blwch grŵp symudedd uchel-1. Mae Ezquerro S et al. [75] yn cynnig, yn y cyflwr IR, bod blwch grŵp symudedd uchel hepatig-1 mynegiant a secretiad yn cael eu newid, a thrwy hynny gyfrannu at ddatblygiad NAFLD i NASH trwy actifadu pyroptosis hepatocyte. Mae actifadu signalau IL-1 i lawr yr afon o inflammasomes wedi'i gysylltu â phathogenesis NAFLD [76]. Felly, mae pyroptosis yn chwarae rhan bwysig yng nghamau dilyniant NAFLD.

Nodweddir afiechydon yr arennau gan ddinistrio gweithrediad arennol yn raddol gan lid parhaus. Mae pyroptosis yn fecanwaith ffibrotig allweddol sy'n hanfodol wrth ddatblygu patholeg yr arennau [77]. Mae astudiaethau wedi canfod y gall pyroptosis fodoli a datblygu mewn amrywiol CKDs, megis DKD, ffibrosis arennol, a neffropathi rhwystrol. Llwybr signalau NLRP{1}}caspase-1-GSDMD hefyd yw prif fecanwaith pyroptosis celloedd yr arennau mewn CKD [78]. Ar ben hynny, mae Komada et al. Canfu [79], yn ystod CKD, y gall patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod actifadu AIM2 inflammasome mewn macrophages, sy'n arwain at pyroptosis ac yn hyrwyddo llid i gyflymu ffibrosis. Gall lipopolysaccharides actifadu caspase-11 trwy'r llwybr anganonaidd pan fydd pathogenau'n goresgyn celloedd arennol, ac mae Yang et al. Canfu [80] y gall isgemia-atlifiad hefyd ysgogi actifadu caspase mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol llygoden. A gall llygod caspase-11 fod wedi lleihau cynhyrchiant protein sy'n gysylltiedig â pyroptosis a rhyddhau ffactorau llidiol mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol, gan arafu dilyniant CKD [81]. Felly, gallai pyroptosis, fel mecanwaith pathogenig cyffredin yn NAFLD a CKD, fod yn opsiwn therapiwtig posibl ar gyfer y ddau glefyd.

Ferroptosis

Mae Ferroptosis yn fath newydd o farwolaeth celloedd rheoledig sy'n cael ei nodweddu gan berocsidiad lipid hynod ddibynnol ar haearn. Derbynnir yn gyffredinol bod gan ferroptosis dair nodwedd sylfaenol, gan gynnwys faint o haearn sydd ar gael a cholli gallu atgyweirio perocsidiad lipid, a gweithgaredd glutathione peroxidase 4 (GPX4). Mae gorlwytho haearn a straen ocsideiddiol yn sbardunau mawr sy'n cyfrannu at anaf i'r afu a dilyniant afiechyd yn y rhan fwyaf o glefydau'r afu a gall ferroptosis waethygu niwed i'r afu yn NAFLD [82]. Mae'r rhan fwyaf o gleifion â CKD yn arddangos graddau amrywiol o metaboledd haearn ac anhwylderau metaboledd lipid. Mae Loguercio et al. [83] arsylwodd fod mwy na 90% o gleifion NAFLD yn eu hastudiaeth yn arddangos lefelau uchel o farcwyr perocsidiad lipid (malondialdehyde a 4-hydroxynononenal). Mae Qi et al. [84] yn dangos bod ferroptosis yn effeithio ar NASH trwy reoleiddio marwolaeth celloedd trwy gyfrwng perocsidiad lipid mewn llygod. Cadarnhawyd bod enolase 3 yn hyrwyddo dilyniant NASH trwy reoleiddio ferroptosis yn negyddol trwy uwchreoleiddio mynegiant GPX4 a chroniad lipid [85]. Trwy brofion in vivo ac in vitro, mae Tsurusaki et al. awgrymodd y gall NaAsO2 arwain at farwolaeth celloedd necroptotig gan achosi NASH ymhellach. Gall feroptosis gael ei reoleiddio gan yr ymateb gwrthocsidiol cyfryngol ffactor niwclear E{2-(Nrf2). Gall Nrf2 uwchraddio mynegiant heme oxygenase-1 i lawr yr afon, glutathione (-glutamylcysteinylglycine, GSH), a GPX4, gan ddileu croniad ROS a lleihau lefelau malondialdehyde yn yr afu [86]. Mae actifadu llwybr Nrf2 yn gwella'n sylweddol ym model llygod NAFLD [87]. Fodd bynnag, mae'r rôl a chwaraeir gan ferroptosis ar wahanol gamau o ddilyniant NAFLD yn cyfiawnhau ymchwilio ac archwilio pellach.

Mae astudiaethau cyfredol yn awgrymu bod ferroptosis yn gysylltiedig â pathogenesis anaf arennol acíwt. Fodd bynnag, gall ferroptosis fod yn bwysig iawn yn natblygiad anaf arennol acíwt-CKD trwy berocsidiad lipid a gweithgaredd GPX4 [79]. Gellir gweld dyddodiad haearn arennol mewn gwahanol syndromau CKD [88]. Mae dyddodiad haearn arennol yn digwydd yn ddigymell mewn gwahanol fathau o CKD yn absenoldeb ychwanegiad haearn alldarddol ac mae'n gysylltiedig â rhyddhau haearn catalytig a achosir gan isgemia, hypocsia a sytowenwyndra [89-91]. Mae hyn yn awgrymu bod cronni haearn arennol CKD i ddechrau yn achosi ferroptosis. Mae llawer o gleifion â CKD yn arddangos graddau amrywiol o anhwylderau dyddodiad haearn a gwaddodiad lipid ectopig, sy'n darparu cyflwr ffafriol ar gyfer ferroptosis, ac mae straen ocsideiddiol yn hybu perocsidiad lipid. Fodd bynnag, mae astudiaethau arbrofol sy'n cynnwys CKD a ferroptosis a achosir gan wahanol ffactorau patholegol yn dal i fod yn ddiffygiol [92]. Mae'r llwybr ferroptosis yn sylweddol, ac mae ei rwydwaith moleciwlaidd yn gymhleth. Fel mecanweithiau pathogenig cyffredin NAFLD a CKD, mae angen eglurhad pellach ar ei rôl a'i fecanwaith gyda'r ddau afiechyd.

Casgliad

Mae nifer yr achosion o NAFLD a CKD yn cynyddu bob blwyddyn, ac mae'r ddau glefyd wedi dod yn feichiau iechyd cyhoeddus mawr ledled y byd. Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod y ddau glefyd yn cael eu cysylltu a'u dylanwadu fwyfwy gan y naill a'r llall. At hynny, mae llwybrau pathogenig cyffredin rhwng NAFLD a CKD. Credir bod y mecanweithiau pathogenig sy'n dod i'r amlwg sy'n cysylltu NAFLD a CKD yn amrywiol. Mae NAFLD yn ffactor risg pwysig ar gyfer CKD tra gall CKD hefyd hyrwyddo dilyniant NAFLD. Mae'r ddau yn hyrwyddo ei gilydd trwy fecanweithiau lluosog, gan gynnwys newidiadau mewn ffrwctos sy'n gysylltiedig â maetholion a fitamin D, gorlwytho lipid, ac IR. Yn ogystal, mae gan ragdueddiad genetig, synwyryddion moleciwlaidd, a chamweithrediad berfeddol ac actifadu'r RAS rolau pwysig. Mae llwybrau pathogenig a rennir yn cynnwys pyroptosis a ferroptosis. Fodd bynnag, mae'r canfyddiadau presennol yn parhau i fod yn amhendant ynghylch a oes perthynas achosol rhwng NAFLD a CKD. Er bod NAFLD a chamau CKD yn gysylltiedig, mae cydberthynas NAFLD â'r math patholegol o CKD yn parhau i fod yn aneglur. I gloi, rydym wedi ymhelaethu'n fanwl ar y pathogenesis tynn newydd ar gyfer NAFLD a CKD i ddarparu sail ar gyfer rheoli'r cleifion hyn yn well. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau pellach ynghylch y berthynas achosol rhwng y ddau glefyd ac effeithiau gwahanol fathau patholegol o CKD.

Cyfeiriadau

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AC, Brunt EM, Cusi K, et al. Diagnosio a rheoli clefyd yr afu brasterog di-alcohol: Canllaw ymarfer gan Gymdeithas America ar gyfer Astudio Clefydau'r Afu, coleg Gastroenteroleg America, a Chymdeithas Gastroenteroleg America.Hepatoleg. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Baich byd-eang NAFLD a NASH: tueddiadau, rhagfynegiadau, ffactorau risg, ac atal.Nat Parch Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: clefyd aml-system.J hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Safbwyntiau byd-eang ar glefyd yr afu brasterog di-alcohol a steatohepatitis di-alcohol.Hepatoleg. 2019; 69(6): 2672–82. 5 Andreassy KM. Sylwadau ar 'Canllaw ymarfer clinigol KDIGO 2012 ar gyfer gwerthuso a rheoli clefyd cronig yn yr arennau.Arennau Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnosio a rheoli clefyd cronig yn yr arennau: adolygiad.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Afu brasterog a chlefyd cronig yn yr arennau: mewnwelediadau mecanistig newydd a chyfleoedd therapiwtig.Mae diabetes yn gofalu. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD fel gyrrwr clefyd cronig yn yr arennau.J hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Effaith clefyd yr afu brasterog di-alcohol ar weithrediad arennol mewn plant sydd dros bwysau/gordewdra.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Mwy o risg o CKD ymhlith pobl ddiabetig math 2 â chlefyd yr afu brasterog di-alcohol.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop