Cyfraniadau Person-Benodol O Batholegau'r Ymennydd I Glefyd Parkinson Cynyddol Mewn Oedolion Hŷn

Haniaethol

Cefndir: Patholegau ymennydd cymysg yw achos mwyaf cyffredin parcinsoniaeth gynyddol mewn oedolion hŷn. Fe wnaethon ni brofi'r ddamcaniaeth bod effaith patholegau unigol sy'n gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol yn amrywio ymhlith oedolion hŷn. Dulliau: Daeth data gan 1089 o ymadawedigion a oedd wedi cael profion clinigol blynyddol ac awtopsi. Roedd Parkinsonism yn seiliedig ar Raddfa Sgorio Clefyd Parkinson Unedig wedi'i haddasu. Defnyddiwyd modelau effeithiau cymysg llinol, i ymchwilio i'r cyfuniadau o 9 patholeg yn ymwneud â pharkinsoniaeth gynyddol. Yna fe wnaethom amcangyfrif cyfraniadau person-benodol pob patholeg ar gyfer parcinsoniaeth flaengar. Canlyniadau: Dangosodd y cyfranogwr cyffredin 3 patholeg. Roedd clefyd Parkinson (PD) a 4 patholeg serebro-fasgwlaidd (microinfarcts, atherosglerosis, arteriolosclerosis, ac angiopathi amyloid cerebral [CAA]), ond nid clefyd Alzheimer, TDP-43, sglerosis hippocampal, a microinfarcts, yn gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol. Roedd y patholegau hyn yn cyfrif am 13 y cant o'r amrywiad ychwanegol o barcinsoniaeth gynyddol. Gwelwyd bod tri deg un o gyfuniadau gwahanol o'r 5 patholeg hyn yn gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol a arsylwyd. Ar gyfartaledd, roedd PD a CAA yn cyfrif, yn y drefn honno, am 66 y cant a 65 y cant o ddilyniant parcinsoniaeth person-benodol, tra bod macroinfarcts, atherosglerosis, a arteriolosclerosis yn cyfrif am 41 y cant -48 y cant. Casgliad: Mae llawer mwy o heterogenedd yn y cyd-forbidrwydd ac effaith gymharol patholegau ymennydd unigol sy'n effeithio ar barcinsoniaeth gynyddol nag a gydnabuwyd yn flaenorol a gallai hyn fod yn rhannol oherwydd ei heterogenedd ffenoteipaidd mewn oedolion hŷn.

Effeithiau clefyd Cistanche-Anti Parkinson

Cliciwch yma i weld cynnyrch Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Geiriau allweddol: Heneiddio, Patholeg yr Ymennydd, Dirywiad Gwybyddol, Parkinsonism

Mae patholegau ymennydd cymysg sy'n cronni mewn ymennydd hŷn yn cael eu cysylltu'n gyffredin â pharkinsoniaeth gynyddol ac mae baich mwy o'r patholegau hyn yn sail i gyfradd gyflymach o barcinsoniaeth gynyddol (1-5). Fodd bynnag, nid yw effaith person-benodol patholegau unigol ar barcinsoniaeth gynyddol yn hysbys. Mewn astudiaeth ddiweddar, fe wnaethom ddefnyddio dull dadansoddol newydd i feintioli effaith patholegau unigol sy'n cyfrannu at ddirywiad gwybyddol (6). Roedd yr astudiaeth olaf hon yn canolbwyntio'n gyfan gwbl ar ddirywiad gwybyddol ac nid oedd yn archwilio parcinsoniaeth gynyddol (6). Profodd yr astudiaeth hon y ddamcaniaeth bod effaith person-benodol patholegau unigol sy'n gysylltiedig â chyfradd parkinsonism blaengar yn amrywio ymhlith oedolion hŷn. I brofi’r ddamcaniaeth hon, defnyddiwyd data clinigol a phost-mortem gan 1089 o ymadawwyr a oedd wedi cymryd rhan mewn 3 astudiaeth carfan gymunedol ac wedi cytuno i awtopsi ar adeg y farwolaeth er mwyn pennu effaith person-benodol patholegau penodol ar gyfradd y parcinsoniaeth gynyddol mewn pob unigolyn (7,8).

Dull

Daeth y cyfranogwyr o 3 astudiaeth carfan hydredol gymunedol barhaus o gyfranogwyr amrywiol, yr Astudiaeth Gorchmynion Crefyddol (ROS), y Prosiect Cof a Heneiddio Rush (MAP), a'r Astudiaeth Ymchwil Heneiddio Lleiafrifol (MARS) (7,8). Cofrestrwyd y cyfranogwyr heb ddementia hysbys a chytunwyd i werthusiadau clinigol blynyddol ac awtopws. Roedd y cyfranogwyr ROS a MAP yn Americanwyr Cawcasaidd yn bennaf ac roedd y cyfranogwyr MARS i gyd yn Americanwyr Affricanaidd. Yn bwysig, mae pob un o'r 3 astudiaeth yn rhannu craidd cyffredin mawr o brofi batris a phrofion clinigol strwythuredig unffurf ac awtopsi ymennydd sy'n hwyluso dadansoddiad cyfun fel yr ydym wedi'i wneud mewn astudiaethau blaenorol (1). Daw'r data a drosolwyd yn yr astudiaeth hon o sawl astudiaeth carfan barhaus. Roedd y rhan fwyaf o'r unigolion (1024/1087, 94 y cant) yn yr astudiaeth hon wedi'u cynnwys mewn cyhoeddiad blaenorol a oedd yn canolbwyntio'n gyfan gwbl ar ddirywiad gwybyddol (6). Mewn cyferbyniad â'r astudiaeth flaenorol hon, dadansoddodd yr astudiaeth gyfredol ddata ychwanegol i bennu cyfraniadau person-benodol patholegau'r ymennydd i barcinsoniaeth gynyddol, data ychwanegol gan leiafrifoedd hŷn ychwanegol, ac mae'n cynnwys mynegeion patholeg clefyd Parkinson (PD). Ar adeg y dadansoddiadau hyn, roedd 4084 o oedolion hŷn wedi’u recriwtio ar gyfer yr astudiaethau hyn. O'r rhain, bu farw 1430 a chael awtopsi ar yr ymennydd a chawsant 2 asesiad dilys neu fwy o barcinsoniaeth cyn marwolaeth ar gyfer dadansoddiad o gyfradd parcinsoniaeth gynyddol. Mae Parkinsonism yn grŵp heterogenaidd o anhwylderau sy'n effeithio ar oedolion hŷn. Gan fod dilyniant parkinsoniaeth yn wahanol mewn oedolion hŷn sydd â diagnosis clinigol o PD a hebddo a bod eu sail patholegol yn wahanol, fel y gwnaed mewn astudiaethau blaenorol o barcinsoniaeth, rydym wedi eithrio 52 o oedolion â diagnosis clinigol o PD (1). O'r 1378 o achosion sy'n weddill, roedd gan 1089 ddata cyflawn ar gyfer pob un o'r 9 mynegai patholegau ymennydd a ddadansoddwyd yn yr astudiaeth hon (MAP, n=587; ROS, n=483, a MARS, n=19) . Crynhoir eu nodweddion clinigol a post mortem yn Nhabl 1.

Asesu Parkinsonism

Manteision cistanche tubulosa - clefyd Gwrth Parkinson

Yn ystod profion blynyddol, asesodd clinigwyr nyrsio cerddediad Parkinsonaidd, anhyblygedd, bradykinesia, a chryndod yn flynyddol gan ddefnyddio 26 eitem o Raddfa Sgorio Clefyd Parkinson Unedig (UPDRS) wedi'i haddasu. Mae gan y mesurau hyn ddibynadwyedd rhyng-gyfradd uchel a sefydlogrwydd tymor byr ymhlith nyrsys ac maent yn cael eu cymharu ag arbenigwr anhwylderau symud (9-11).

Tabl 1. Mesurau Clinigol a Phatholeg y Carfan Ddadansoddol (N=1089)

Sgôr Parkinsonian Byd-eang

Mae mesur parhaus o Parkinsonism yn ddefnyddiol ar gyfer archwilio'r cysylltiadau rhwng mynegeion post mortem a datblygiad Parkinsonism. Seiliwyd sgôr ar gyfer pob un o'r 4 arwydd Parkinsonaidd ar gyfanswm y sgoriau ar gyfer pob un o'i eitemau a aseswyd gyda'r UPDRS. Cyfartaledd y sgoriau ar gyfer y 4 arwydd Parkinsonian i ddarparu sgôr Parkinsonian byd-eang parhaus fel y disgrifiwyd yn flaenorol (1).

Categori Parkinsonism Clinigol

Mae angen mesur pendant o barcinsoniaeth i amcangyfrif achosion parcinsoniaeth digwyddiadol. Lluniwyd categori Parkinsoniaeth a ddilyswyd yn flaenorol yn seiliedig ar nifer y 4 arwydd Parkinsonaidd a oedd yn bresennol gydag asesiad UPDRS. Roedd arwydd Parkinsonaidd yn bresennol os oedd 2 neu fwy o'i eitemau yn cael eu sgorio fel annormaledd ysgafn neu fwy difrifol. Roedd parcinsoniaeth glinigol yn bresennol os oedd o leiaf 2 o'r 4 arwydd parkinsonian yn bresennol (11).

Diagnosis Clinigol o PD

Roedd diagnosis clinigol o PD yn seiliedig ar gofnodion meddygol a oedd ar gael a hanes hunan-gofnodedig fel yr adroddwyd yn flaenorol (1).

Cistanche perlysiau Tsieineaidd - Clefyd Gwrth Parkinson

Covariates Demograffig

Casglwyd dyddiad geni a rhyw trwy gyfweliad cyfranogwr. Cyfrifwyd oedran mewn blynyddoedd o'r dyddiad geni a'r dyddiad marwolaeth a hunangofnodwyd. Asesu Patholegau'r Ymennydd Roedd tynnu'r ymennydd, torri meinwe, a chadw, ac archwiliad gros a microsgopig unffurf gyda mynegeion post mortem yn dilyn protocol safonol. Ar gyfer y dadansoddiadau hyn, gwnaethom ddeuoliaethu pob un o'r 9 patholeg a fesurwyd (12). Patholegau dirywiol Patholeg clefyd Parkinson Aseswyd colled niwronaidd nigral mewn adrannau o substantia nigra gan ddefnyddio graddfa lled-feintiol (0-3). Aseswyd patholeg clefyd y corff Lewy mewn saith rhanbarth ymennydd gan ddefnyddio gwrthgorff ffosfforyleiddiad monoclonaidd (Zymed; 1:50) i -synuclein a chafodd ei drin fel un presennol neu absennol yn y dadansoddiadau hyn. Diffinnir patholeg PD fel colled niwronaidd nigral cymedrol i ddifrifol a phresenoldeb cyrff Lewy fel y cyhoeddwyd yn flaenorol (1). Patholeg Alzheimer Delweddwyd patholeg clefyd Alzheimer (hy, placiau niwritig, placiau gwasgaredig, a tanglau niwroffibrilaidd) gan ddefnyddio staen arian Bielschowsky wedi'i addasu ar rannau o 5 rhanbarth yr ymennydd a phenderfynwyd diagnosis o AD patholegol yn unol ag argymhellion addasedig y Sefydliad Cenedlaethol ar Heneiddio. (NIA) – meini prawf Reagan (hy, tebygolrwydd canolradd neu uchel) (13). Protein Rhwymo DNA Ymateb Trawsweithiol 43 Pennwyd presenoldeb cynhwysiant cytoplasmig ymateb trawsweithredol protein DNA-rhwymo 43 (TDP-43) gan ddefnyddio gwrthgyrff i TDP ffosfforyleiddiedig-43 (pS409/410; 1:100); Cafodd dosbarthiad TDP-43 ei grwpio yn 3 cham (cam 1, lleoledig i amygdala; cam 2, estyniad i hippocampus neu cortecs entorhinal; cam 3, estyniad i'r neocortecs) a ystyriwyd bod TDP-43 yn bresennol os yw'n bositif ar gyfer camau 2 neu 3 (14).

Sglerosis Hippocampal

Gwerthuswyd presenoldeb sglerosis hippocampal yn unochrog mewn adran goronaidd a'i raddio'n absennol neu'n bresennol yn seiliedig ar golled niwronau difrifol a gliosis yn CA1 a / neu subiculum (15).

Patholegau Clefyd Serebro-fasgwlaidd

Cnawdnychiadau Ymenyddol Macrosgopig

Gwnaethom adolygu 1-slabiau cm a chadarnhawyd cnawdnychiant ymennydd gweladwy gan lygaid noeth yn ficrosgopig, fel yr adroddwyd yn flaenorol. Roedd macroinfarcts yn cael eu trin fel rhai presennol neu absennol ar gyfer y dadansoddiadau hyn. Microinfarcts Canfuwyd microinfarcts cronig yn ficrosgopig gan ddefnyddio staeniau H&E o 9 rhanbarth yr ymennydd fel y disgrifiwyd yn flaenorol. Cafodd microinfarcts eu trin fel rhai presennol neu absennol ar gyfer y dadansoddiadau hyn. Atherosglerosis Aseswyd atherosglerosis serebral cymedrol-difrifol ar archwiliad gros o'r rhydwelïau cerebral blaen, canol ac ôl a'u canghennau cyfagos yng nghylch Willis. Arteriolosclerosis Rydym yn gwerthuso llongau y ganglia gwaelodol anterior gan ddefnyddio H & E adran staen i bennu cymedrol-difrifol arteriolosclerosis yr ymennydd (16). Defnyddiwyd Immunohistochemistry Angiopathi Amyloid Ymenyddol i ganfod cymedrol-difrifol -amyloid dyddodiad mewn llongau meningeal a parenchymal mewn 5 rhanbarth neocortical (17).

Dadansoddiadau Ystadegol

Adroddir amlder pob un o'r niwropatholegau sy'n gysylltiedig ag oedran. Fel yr ydym wedi'i wneud mewn cyhoeddiadau blaenorol, defnyddiwyd y trawsnewidiad gwraidd sgwâr ar gyfer y sgôr Parkinsoniaeth fyd-eang. Gan ddefnyddio sgoriau parcinsoniaeth byd-eang blynyddol fel y canlyniad hydredol parhaus, defnyddiwyd modelau cymysg llinol i archwilio'r cysylltiadau rhwng y mynegeion niwropatholegol â pharcinsoniaeth gynyddol dros nifer o flynyddoedd cyn marwolaeth. Roedd y modelau hyn yn cael eu rheoli ar gyfer oedran a rhyw. Pennwyd y model cynradd fel a ganlyn, gan nodi'r sgôr Parkinsonism a arsylwyd ar gyfer cyfranogwr I ar amser j erbyn yij a phresenoldeb mynegai niwropatholegol k ar gyfer cyfranogwr I gan Xik, lle i=1 … N, j=1 … mi, a k=1 … K. Amcangyfrifwyd y sgôr yij gan 0 plws K k=1 Xik k plws 0tij plws K k =1 Xik ktij plws i0 plws i1tij. Mae'r term tij yn cyfeirio at yr amser mewn blynyddoedd cyn marwolaeth. Amcangyfrifwyd cyfradd gymedrig addasedig parcinsoniaeth gynyddol gan 0 ac amcangyfrifwyd y cysylltiad rhwng kth niwropatholeg â pharkinsoniaeth gynyddol gan k. Yn nodedig, roedd manyleb y model yn ein galluogi i archwilio effaith gymharol niwropatholegau penodol ar Parkinsonism tra'n ystyried cyfuniad pob person o niwropatholegau (hy, ar lefel person-benodol). Yn benodol, ar gyfer cyfranogwr I, amcangyfrifwyd cyfanswm dilyniant parcinsoniaeth dros y cyfnod astudio cyfan sy'n gysylltiedig â chyfuniad penodol y cyfranogwr o'r niwropatholegau K gan K k=1 Xik ktimi; yna, cyfrifwyd y gyfran o barcinsoniaeth gynyddol oherwydd patholeg benodol k fel Xik k/ K k=1 Xik k. Archwiliwyd yn graff i ddosbarthiad cyfrannau person-benodol o ddilyniant parcinsoniaeth a gyfrifwyd gan bob niwropatholeg a defnyddiwyd ystadegau cryno i feintioli effaith gymharol pob niwropatholeg ar barcinsoniaeth. Perfformiwyd dadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio meddalwedd SAS/STAT, fersiwn 9.4 ar gyfer Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Rheolwyd y modelau ar gyfer oedran a rhyw. Pennwyd arwyddocâd ystadegol ar lefel o .05.

Superman perlysiau cistanche-Clefyd Anti Parkinson

Canlyniadau

Nodweddion Clinigol a Postmortem y Garfan Ddadansoddol

Roedd 1089 o oedolion wedi’u cynnwys yn y dadansoddiadau hyn ac mae eu nodweddion clinigol sy’n agos at farwolaeth wedi’u crynhoi yn Nhabl 1. Yn ystod mwy nag 8.5 mlynedd o apwyntiad dilynol (cymedr 8.7, SD=4.82 mlynedd) , dangosodd mwy na 50 y cant dystiolaeth o barcinsoniaeth yn eu hasesiad clinigol diwethaf a oedd ar gyfartaledd 1.6 mlynedd cyn marwolaeth. Fe wnaethom ddeucotomeiddio patholeg PD a mesurwyd yr 8 patholeg arall i gyfrif faint o batholegau a arsylwyd ym mhob unigolyn. Clefyd Alzheimer oedd y patholeg a arsylwyd amlaf, gyda 65 y cant o'r holl gyfranogwyr yn dangos tystiolaeth o AD patholegol yn seiliedig ar feini prawf NIA Reagan. Roedd patholegau serebro-fasgwlaidd a TDP-43 ill dau yn effeithio ar tua 1/3 o'r cyfranogwyr. Roedd sglerosis hippocampal a PD yn anghyffredin yn effeithio ar 10 y cant neu lai o gyfranogwyr (Tabl 1). Ar wahân i TA, roedd presenoldeb patholegau dirywiol yn llai cyffredin na chlefyd serebro-fasgwlaidd (CVD) (Tabl 1). Arsylwyd un neu fwy o batholegau ym mron pob person (91.9 y cant). Dim ond mewn 9 y cant o achosion y digwyddodd clefyd Alzheimer yn unig. Roedd gan tua 79 y cant 2 neu fwy, roedd gan 55 y cant 3 neu fwy, roedd gan 28 y cant 4 neu fwy, ac roedd gan 11 y cant 5 neu fwy o batholegau. Roedd gan yr unigolyn cyffredin 3 patholeg (canolrif 3; C1–C3, 2.0).

Cymdeithas Patholegau'r Ymennydd Gyda Parkinsoniaeth Flaengar

Gwnaethom archwilio cyfradd dilyniant Parkinsonism gan ddefnyddio model effeithiau cymysg llinol a oedd yn cynnwys termau ar gyfer amser, oedran, a rhyw a'u rhyngweithio ag amser. Ar gyfartaledd, cynyddodd parcinsoniaeth o 0.13/flwyddyn (amcangyfrif=0.127, SE 0.005, p < .001), sy'n gyfwerth â pharkinsoniaeth gymedrig unigolyn yn gostwng tua 9 y cant o DC/blwyddyn. Nid oedd cyfradd y parcinsoniaeth gynyddol yn amrywio yn ôl rhyw neu hil (ni ddangosir y canlyniadau). Yna fe wnaethom ychwanegu termau ar gyfer 9 patholeg yr ymennydd a'u rhyngweithio ag amser. Roedd clefyd Parkinson, microinfarcts, atherosglerosis, arteriolosclerosis, ac angiopathi amyloid cerebral yn gysylltiedig yn annibynnol â chyfradd parkinsonism cynyddol, ond nid AD, TDP-43, sglerosis hippocampal, a microinfarcts (Tabl 2, Parkinsonism 1). Nid oedd cysylltiad patholegau â chyfradd parkinsonism blaengar yn amrywio yn ôl rhyw neu hil (ni ddangosir y canlyniadau). Gwnaethom ailadrodd y model effaith gymysg gan gynnwys termau ar gyfer y 5 patholeg a oedd yn gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol (Tabl 2, Parkinsonism 2). Fe wnaethom amcangyfrif y gwelliant yn ffitiad y model, hynny yw, y ganran ychwanegol o'r amrywiad o barcinsoniaeth gynyddol y rhoddwyd cyfrif amdano ar ôl ychwanegu termau ar gyfer covariates demograffig a mynegeion ar gyfer y 5 patholeg o gymharu â model cyfeirio heb unrhyw govariates. Dangosodd y model llawn welliant sylweddol yn ffit y model fel bod yr amrywiant y cyfrifwyd amdano wedi cynyddu 21 y cant. Yn benodol, roedd mynegeion patholeg yr ymennydd yn cyfrif am 13 y cant, patholeg PD yn cyfrif am 2 y cant, a phatholegau CVD 11 y cant.

Cyfraniad Pobl-Benodol o batholegau at Parkinsoniaeth Flaengar

Roedd cyfraniad person-benodol pob patholeg yn seiliedig ar gryfder ei gysylltiad â pharkinsoniaeth flaengar (Tabl 2, Parkinsonism 2) yn ogystal â'r gwahanol gyfuniadau o'r patholegau hyn a fesurwyd ym mhob person. Gan fod patholegau'r ymennydd yn cyd-ddigwydd yn aml, gwelsom 31 o gyfuniadau unigryw o batholegau sy'n gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol yn y garfan hon (Ffigur 1). Un neu fwy o'r patholegau CVD oedd y patholegau mwyaf cyffredin a oedd yn gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol (n=830, 76.2 y cant ). Roedd patholeg clefyd Parkinson yn anghyffredin ( n { { }} , 8.1 y cant ). Patholeg clefyd Parkinson oedd y patholeg unigryw mewn 14 o unigolion (1.3 y cant ), ond yn fwy cyffredin yn digwydd ynghyd ag un neu fwy o batholegau CVD (n=74, 6.8 y cant ). Ar gyfer pob person, fe wnaethom bennu cyfran y parcinsoniaeth flaengar a gafodd ei gyfrif gan bob un o'r 5 patholeg sy'n gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol. Crynhoir y data hyn yn Nhabl 3 ac fe'u dangosir ar gyfer pob patholeg yn Ffigur 2. Er bod patholeg PD yn anaml, pan oedd yn bresennol roedd yn cyfrif am fwy na 60 y cant o barcinsoniaeth gynyddol. Cafodd angiopathi amyloid yr ymennydd a oedd 4 gwaith yn amlach na PD effaith debyg ar barcinsoniaeth gynyddol. Fodd bynnag, fel y gwelir o'r ystod ar gyfer pob un o'r patholegau hyn (Tabl 3; Ffigur 2), roedd cyfraniad gwirioneddol pob patholeg yn amrywio'n fawr oherwydd y cyfuniadau niferus o batholegau cymysg (Ffigur 1).

Profiad Cistanche - Clefyd Gwrth Parkinson

Trafodaeth

Profodd yr astudiaeth gyfredol y ddamcaniaeth bod effaith person-benodol patholegau ymennydd unigol sy'n gysylltiedig â parkinsonism blaengar yn wahanol ymhlith oedolion hŷn (6). Mae effaith person-benodol patholeg ymennydd benodol yn dibynnu ar gryfder ei gysylltiad â pharkinsoniaeth gynyddol a'i effaith gyfrannol mewn un unigolyn a fydd yn amrywio yn ôl nifer y patholegau comorbid sy'n bresennol. Yn gyntaf, gwnaethom bennu cryfder y cysylltiadau rhwng patholegau'r ymennydd sy'n gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol. Roedd patholeg clefyd Parkinson a sawl mynegrif o batholegau CVD yn gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol ac yn cyfrif am 13 y cant ychwanegol o'i amrywiant. Nid oedd mynegeion eraill o batholeg yr ymennydd gan gynnwys AD, TDP-43, sglerosis hippocampal, a microinfarcts yn gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol. Mae patholegau'r ymennydd yn cyd-ddigwydd yn aml, a gwelsom 31 o gyfuniadau unigryw o'r 5 patholeg sy'n gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol. O ganlyniad, roedd effaith person-benodol pob un o’r 5 patholeg yn amrywio’n fawr ymhlith gwahanol oedolion hŷn oherwydd y nifer fawr o gyfuniadau comorbid o batholegau cymysg a ddigwyddodd. Mae’r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod llawer mwy o heterogeneity yn y cyd-forbidrwydd ac effaith gymharol patholegau ymennydd unigol sy’n gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol nag a gydnabuwyd yn flaenorol a gallai hyn gyfrif yn rhannol am ei heterogenedd ffenoteipaidd mewn oedolion hŷn. Patholegau clefyd serebro-fasgwlaidd yn unig neu mewn cyfuniad oedd y patholegau mwyaf cyffredin yn ymwneud â pharkinsoniaeth gynyddol a welwyd mewn mwy na 75 y cant o unigolion. Ar y llaw arall, roedd patholeg PD yn anghyffredin (8 y cant) ac fe'i canfuwyd fel arfer ynghyd â phatholegau CVD (6.7 y cant). Felly, nid oedd gan y mwyafrif o unigolion â phatholegau CVD unrhyw dystiolaeth o batholeg PD. Er bod patholeg PD yn anaml, mewn unigolion yr oedd yn bresennol roedd ei effaith yn cyfrif am fwy na 60 y cant o barcsoniaeth flaengar. Ac eto, fel y dangosir yn Ffigur 2, roedd cyfran effaith patholeg PD ar gyfranogwr unigol yn amrywio'n fawr. Mae'r amrywiad hwn yn effaith PD a'r patholegau CVD eraill yn deillio o nifer fawr o gyfuniadau o batholegau comorbid sy'n gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol a ddangosir yn Ffigur 1. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos yr amrywiad eang yn effaith person-benodol patholegau unigol sy'n gysylltiedig â pharkinsoniaeth gynyddol ymhlith oedolion hŷn fod yn gyfrifol yn rhannol am heterogenedd clinigol parcinsoniaeth. Mae'r data hyn yn awgrymu mwy o heterogenedd yn y patholegau ymennydd comorbid sy'n cronni mewn ymennydd hŷn a'u heffaith ganlyniadol ar barkinsoniaeth gynyddol nag a awgrymwyd gan astudiaethau blaenorol (1). At hynny, mae'r data hyn yn awgrymu bod patholegau CVD yn debygol o gael effaith lawer mwy ar ddatblygiad parkinsonism mewn oedolion hŷn heb ddiagnosis clinigol o PD na phatholeg PD. Gall fod gan y data post mortem hyn oblygiadau pwysig ar gyfer ymchwil heneiddio gan ei fod yn amlygu bod parcinsoniaeth mewn oedolion hŷn yn anhwylder heterogenaidd ac yn awgrymu bod parkinsoniaeth mewn oedolion hŷn fel rhagflaenydd i groniad patholeg PD yn anghyffredin. Ar ben hynny, gan nad oes unrhyw driniaeth gyfredol ar gyfer patholeg PD a chan fod parcinsoniaeth yn fwyaf aml yn gysylltiedig â chronni patholegau CVD, efallai y bydd parcinsoniaeth mewn oedolion hŷn yn agored i driniaeth ymosodol o ffactorau risg fasgwlaidd a chlefydau. Mae hyn yn amlygu’r angen am sgorau risg CVD a all haenu unigolion sydd mewn perygl ar gyfer patholegau CVD penodol, hynny yw, micro-gnawdnychiadau yn erbyn patholegau micro-fasgwlaidd, a’r angen cydredol am driniaethau wedi’u targedu gyda mwy o benodolrwydd ar gyfer y patholegau CVD amrywiol sy’n cronni mewn ymennydd hŷn. Mae archwiliad agosach o'n canlyniadau yn tynnu sylw at ganfyddiad pwysig arall am yr amrywiant o nam echddygol diwedd oes a gyfrifir gan fynegeion patholegau'r ymennydd. Fel yr adroddwyd ar gyfer ffenoteipiau modur eraill, roedd mynegeion patholegau ymennydd yn yr astudiaeth hon yn cyfrif am leiafrif (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tabl 2. Cymdeithasau Patholegau'r Ymennydd Gyda Chyfradd Flynyddol o Parkinsonism Cynyddol a Dirywiad Gwybyddol

Ffigur 1. Cyfuniadau o batholegau ymennydd cyffredin sy'n gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol. Mae'r ffigur hwn yn dangos baich patholegau cymysg sy'n gysylltiedig yn annibynnol â pharkinsoniaeth gynyddol yn yr ymennydd sy'n heneiddio. Mae'r siart bar yn y gornel chwith isaf yn dangos amlder mynegeion patholegau ymennydd unigol a gasglwyd yn yr astudiaeth hon. Mae dotiau du cysylltiedig ar yr echelin-x yn nodi'r cyfuniad penodol o batholeg yr ymennydd mewn 5 neu fwy o unigolion. Mae histogramau yn y prif banel yn dangos amlder mynegeion patholeg yr ymennydd ar gyfer pobl â pharkinsoniaeth a hebddynt sy'n agos at farwolaeth (parkinsoniaeth bresennol [glas] yn erbyn parkinsoniaeth absennol [du]), wedi'i orchymyn yn ôl eu hamlder. Mae uchder pob bar yn cyfateb i nifer y bobl sydd â phob cyfuniad. PD=patholeg PD; CAA=angiopathi amyloid cerebral. Fel y dangosir yn y ffigur, mae mynegeion patholeg yr ymennydd yn cyd-ddigwydd yn aml. Patholegau clefyd serebro-fasgwlaidd yn unig neu ar y cyd oedd y patholegau mwyaf cyffredin yn ymwneud â pharkinsoniaeth gynyddol. Roedd yn anghyffredin i batholeg PD ddigwydd ar ei ben ei hun, ac fe'i canfuwyd amlaf ynghyd ag un neu fwy o batholegau clefyd serebro-fasgwlaidd.

Tabl 3. Cyfraniad Person-Benodol Patholegau Unigol yr Ymennydd i Gyfradd Parkinsonism Cynyddol a Dirywiad Gwybyddol

Ffigur 2. Cyfrannau person-benodol o barcinsoniaeth gynyddol sy'n gysylltiedig â phatholegau ymennydd penodol. Histogram yn dangos amlder (echelin-x) a chyfran person-benodol parcinsoniaeth gynyddol (echelin-x) y mae pob un o'r 5 patholeg sy'n ymwneud â pharkinsoniaeth gynyddol yn cyfrif amdanynt. PD=patholeg PD; CAA=angiopathi amyloid cerebral.

Cyfeiriadau

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Mae parcinsoniaeth gynyddol mewn oedolion hŷn yn gysylltiedig â baich patholegau ymennydd cymysg. Niwroleg. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Effeithiau amrywiol niwropatholegau sy'n gysylltiedig ag oedran ar y llwybr o ddirywiad gwybyddol hwyr mewn bywyd. Ymenydd. 2017; 140:804–812. doi: 10.1093/ymennydd/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Cwrs dros dro o effeithiau niwroddirywiol ar wybyddiaeth mewn henaint. Niwroseicoleg. 2016; 30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE ac angiopathi amyloid cerebral mewn pobl hŷn sy'n byw yn y gymuned. Heneiddio Neurobiol. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Nid yw llawer o ddirywiad gwybyddol diwedd oes yn ganlyniad i batholegau niwroddirywiol cyffredin. Ann Neurol. 2013; 74: 478-489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Cyfraniad person-benodol niwropatholegau i golled gwybyddol mewn henaint. Ann Neurol. 2018; 83:74-83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Astudiaeth Gorchmynion Crefyddol a Phrosiect Cof a Heneiddio Rush. J Alzheimers Dis. 2018; 64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Astudiaeth Ymchwil Heneiddio Lleiafrifol: Ymdrechion parhaus i gael rhodd ymennydd gan Americanwyr Affricanaidd heb ddementia. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett ALl, Wilson RS. Dimensiwn arwyddion parkinsonian wrth heneiddio a chlefyd Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999; 54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Priodweddau metrig graddfeydd nyrsys o arwyddion Parkinson's gyda Graddfa Sgorio Clefyd Parkinson Unedig wedi'i haddasu. Niwroleg. 1997; 49: 1580-1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonism mewn oedolion hŷn a'i gysylltiad â chanlyniadau iechyd andwyol a niwropatholeg. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Trosolwg a chanfyddiadau o Brosiect Cof a Heneiddio Rush. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Perthynas niwropatholeg â gwybyddiaeth mewn pobl heb nam gwybyddol. Ann Neurol. 2012; 72: 599-609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patholeg a nam ar y cof mewn henoed heb ddiagnosis patholegol o AD neu FTLD. Niwroleg. 2017; 88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Sglerosis hippocampal a phatholeg TDP-43 mewn heneiddio a chlefyd Alzheimer. Ann Neurol. 2015; 77: 942-952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Patholeg clefyd serebro-fasgwlaidd ac arwyddion Parkinsonian mewn henaint. Strôc. 2011; 42: 3183-3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Patholeg angiopathi amyloid yr ymennydd a pharthau gwybyddol mewn pobl hŷn. Ann Neurol. 2011; 69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Mae patholeg yr ymennydd yn gysylltiedig â chyfanswm gweithgaredd corfforol dyddiol mewn oedolion hŷn. Niwroleg. 2018;90:e1911-e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Mae patholeg yr ymennydd post-mortem yn gysylltiedig â dirywiad mewn gweithrediad anadlol mewn oedolion hŷn sy'n byw yn y gymuned. Neurosci Heneiddio Blaen. 2015; 7: 197. doi 10.3389 / ungi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Mae patholeg yr ymennydd yn cyfrannu at newidiadau ar yr un pryd mewn eiddilwch corfforol a gwybyddiaeth mewn henaint. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69: 1536-1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Mae arteriolosclerosis asgwrn cefn yn gyffredin mewn oedolion hŷn ac yn gysylltiedig â pharkinsoniaeth. Strôc. 2017; 48: 2792-2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Patholeg corff asgwrn cefn Lewy mewn oedolion hŷn heb ddiagnosis antemortem o glefyd Parkinson. Pathol yr Ymennydd. 2018; 28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Gall gwybyddiaeth gysylltu lefelau cortigol IGFBP5 â gweithrediad modur mewn oedolion hŷn. PLoS Un. 2019; 14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Mae proteomeg ymennydd wedi'i dargedu yn datgelu llwybrau lluosog i ddementia Alzheimer. Ann Neurol. 2018; 84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Mae rhwydwaith moleciwlaidd o'r ymennydd dynol sy'n heneiddio yn rhoi cipolwg ar batholeg a dirywiad gwybyddol clefyd Alzheimer. Nat Neurosci. 2018; 21:811–819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Gweithgaredd corfforol, patholegau ymennydd cyffredin, a gwybyddiaeth mewn oedolion hŷn sy'n byw yn y gymuned. Niwroleg. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.