Mae Imiwnedd Humorol Presennol i Coronafeirws Annwyd Cyffredin Dynol yn Effeithio'n Negyddol ar Ymateb Gwrthgyrff Amddiffynnol SARS CoV-2

Haniaethol graffigol

CRYNODEB

Mae haint SARS-CoV-2 yn achosi canlyniadau amrywiol yn amrywio o haint asymptomatig i drallod anadlol a marwolaeth. Cwestiwn mawr heb ei ddatrys yw a yw imiwnedd blaenorol i coronafirysau annwyd cyffredin dynol, endemig (hCCCoVs) yn effeithio ar dueddiad i haint SARS-CoV-2 neu imiwnedd yn dilyn haint a brechiad. Felly, dadansoddwyd samplau gan yr un unigolion cyn ac ar ôl haint neu frechiad SARS-CoV-2. Gwelsom sut mae lefelau gwrthgyrff yn cynyddu ar ôl datguddiad SARS-CoV-2, gan ddangos traws-adweithedd. Fodd bynnag, mae astudiaeth rheoli achos yn dangos nad yw lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV yn gysylltiedig ag amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2. Yn hytrach, mae meintiau uwch o wrthgyrff betacoronafeirws sy'n bodoli eisoes yn cydberthyn â mwy o wrthgyrff SARS-CoV yn dilyn haint, sy'n ddangosydd o ddifrifoldeb afiechyd. Yn ogystal, mae imiwneiddio â phroteinau pigyn hCCCoV cyn imiwneiddio SARS-CoV-2 yn rhwystro cynhyrchu SARS-CoV-2-niwtraleiddio gwrthgyrff mewn llygod. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn awgrymu bod gwrthgyrff hCCCoV sy'n bodoli eisoes yn rhwystro imiwnedd gwrthgyrff SARS-CoV yn dilyn haint ac yn rhoi mewnwelediad i sut mae imiwnedd coronafirws sy'n bodoli eisoes yn effeithio ar haint SARS-CoV, sy'n hanfodol ystyried amrywiadau sy'n dod i'r amlwg.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

RHAGARWEINIAD

Mae coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) yn achosi clefydau amrywiol iawn sy'n amrywio o symptomau ysgafn iawn neu ddim symptomau o gwbl i drallod anadlol difrifol a marwolaeth. Mae rhai cyd-forbidrwydd yn cyfrannu at y canlyniadau amrywiol; fodd bynnag, nid yw'r ffactorau hyn yn cyfrif am yr holl heterogenedd a welwyd rhwng unigolion heintiedig. Cwestiwn mawr heb ei ddatrys yw a yw imiwnedd i coronafirysau annwyd cyffredin dynol (hCCCoVs) a oedd yn cylchredeg cyn y pandemig SARS-CoV-2 yn effeithio ar y tueddiad i haint SARS-CoV a difrifoldeb y clefyd ar ôl haint. Mae pedwar hCCCoV sy'n gyffredin ledled y byd wedi bod yn endemig mewn bodau dynol ers degawdau ac yn nodweddiadol yn achosi clefyd anadlol uwch ysgafn ac yn cyfrif am 30% o ''anwydau cyffredin'' (Forni et al., 2017). Mae HKU1 ac OC43 yn betacoronafeirws, fel y mae SARS-CoV-2, sy'n wahanol yn esblygiadol i'r alffacoronafeirysau, 229E a NL63. Er gwaethaf gwahaniaethau dramatig mewn difrifoldeb afiechyd a achosir gan y firysau, mae SARS-CoV-2 a’r hCCCoVs endemig yn rhannu homoleg o 30% o fewn y proteinau pigyn (Hicks et al., 2021). Nododd astudiaethau wrthgyrff traws-adweithiol sy'n rhwymo SARS-CoV-2 a hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Fodd bynnag, nid yw'n glir sut mae gwrthgyrff hCCCoV sy'n bodoli eisoes yn effeithio ar yr ymateb imiwn yn erbyn haint SARS-CoV-2 (Sealy a Hurwitz, 2021). Gallai heintiau hCCCoV blaenorol ychwanegu at imiwnedd SARS-CoV-2 os yw gwrthgyrff hCCCoV yn ddigon traws-adweithiol â SARS-CoV{33}} i gael eu hysgogi trwy adalw imiwnolegol neu ''hwb yn ôl'' a chefnogi clirio firaol ( Fonville et al., 2014). I'r gwrthwyneb, gallai imiwnedd digrif hCCCoV sy'n bodoli eisoes rwystro cynhyrchu gwrthgyrff penodol SARS-CoV-2- effeithiol trwy ehangu gwrthgyrff traws-adweithiol nad ydynt yn niwtraleiddio SARS-CoV-2. Ymhellach, gall imiwnedd presennol hCCCoV waethygu afiechyd trwy hwyluso mynediad firaol i gelloedd derbynnydd Fc (FcR) - gan fynegi celloedd i achosi gwelliant mewn afiechyd sy'n ddibynnol ar wrthgyrff (Arvin et al., 2020; Iwasaki a Yang, 2020). Gan y gallai imiwnedd hCCCoV ddylanwadu ar ganlyniad haint SARS-CoV mewn sawl ffordd, mae'n hanfodol canfod effaith gwrthgyrff hCCCoV sy'n bodoli eisoes ar imiwnedd i haint SARS-CoV{-2. Roedd adroddiadau a oedd yn ymchwilio i weld a yw gwrthgyrff penodol ar gyfer hCCCoVs yn cael eu hybu yn dilyn haint SARS-CoV-2 wedi arwain at ganlyniadau anghyson. Roedd rhai data’n awgrymu na roddwyd hwb i wrthgyrff sy’n benodol ar gyfer hCCCoVs yn dilyn haint SARS-CoV-2 (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), tra bod eraill wedi nodi hwb yn OC yn unig{{58} }gwrthgyrff penodol (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre’- vost et al., 2020). Canfu astudiaethau ychwanegol hwb mewn gwrthgyrff HKU1 ac OC43 (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) neu mewn gwrthgyrff penodol ar gyfer pob un o’r pedwar hCCCoV yn dilyn SARS -CoV-2 haint (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Ac eto, yn rhyfeddol, canfu adroddiadau eraill hwb yn bennaf mewn gwrthgyrff penodol ar gyfer y coronafirysau alffa (Becker et al., 2021; Ortega et al., 2021). Un o'r prif ffactorau sy'n cyfrannu at yr anghysondebau hyn yw na wnaeth astudiaethau blaenorol archwilio lefel y gwrthgyrff HCV yn yr un unigolyn cyn ac ar ôl haint SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Mae asesu a yw imiwnedd hCCCoV blaenorol yn effeithio ar dueddiad i glefyd SARS-CoV-2 hefyd wedi arwain at ganlyniadau anghyson (Sealy a Hurwitz, 2021). Er bod rhai astudiaethau wedi nodi nad oedd lefelau gwrthgyrff HCV yn cyd-fynd â difrifoldeb y clefyd neu'r tebygolrwydd o gael ei heintio (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), daeth eraill i'r casgliad bod lefelau uwch o Roedd gwrthgyrff hCCCoV yn gysylltiedig â chlefyd mwynach (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2021; 2020) neu gyda symptomau byrrach (Gouma et al., 2021). I’r gwrthwyneb, canfu eraill fod lefelau uwch o wrthgyrff hCCCoV yn cydberthyn â mwy o ddifrifoldeb clefyd SARS-CoV-2 (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). Roedd y statws iechyd yn amrywio'n fawr yn y carfannau a brofwyd yn yr astudiaethau blaenorol, ac ni phrofodd y rhan fwyaf o'r astudiaethau hyn samplau gan yr un unigolyn cyn ac ar ôl haint SARS-CoV-2, sy'n debygol o gyfrannu at yr anghysondeb mewn casgliadau. Felly, mae effaith imiwnedd hCCCoV sy'n bodoli eisoes ar dueddiad i haint SARS-CoV-2 heb ei datrys o hyd. Yma, fe wnaethom fesur gwrthgyrff imiwnoglobin (Ig) G, IgM, ac IgA mewn samplau a gafwyd gan yr un unigolyn cyn ac ar ôl haint SARS-CoV-2 a gadarnhawyd gan PCR. Gwelsom gynnydd sylweddol mewn gwrthgyrff IgG betacoronafeirws; fodd bynnag, nid oedd lefelau uchel o wrthgyrff HCV yn gysylltiedig ag amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2. I'r gwrthwyneb, roedd mwy o gynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV yn cydberthyn â lefelau gwrthgyrff uwch o SARS-CoV-2 yn dilyn haint, a oedd yn gysylltiedig â mwy o ddifrifoldeb afiechyd. Ar ben hynny, dangosodd llygod a gafodd eu himiwneiddio â phroteinau pigyn hCCCoV cyn pigyn SARS-CoV-2 ostyngiad dwys mewn gwrthgyrff niwtraleiddio SARS-CoV o'i gymharu â llygod a imiwneiddiwyd â'r pigyn SARS-CoV{-2 yn unig . Yn gyffredinol, mae'r data hyn yn awgrymu y gallai gwrthgyrff IgG hCCCoV sy'n bodoli eisoes rwystro'r ymateb imiwn i SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

CANLYNIADAU

Mae isoteipiau gwrthgyrff cyffredin hCCCoV yn gysylltiedig ag oedran a chyswllt uniongyrchol â chleifion

Fe wnaethom sefydlu carfan hydredol arfaethedig (St. Jude Olrhain Ffactorau Feirysol a Gwesteiwr sy'n Gysylltiedig ag astudiaeth COVID-19, SJTRC) o weithwyr St. Jude a ddarparodd sampl gwaed sylfaenol wrth gofrestru ac a gafodd sgrinio swab trwyn wythnosol ar gyfer SARS -CoV-2 haint gan PCR (Tabl S1). Darparodd unigolion a brofodd yn bositif yn ystod yr astudiaeth samplau ar ddau bwynt amser yn dilyn haint. Yn ogystal, rhoddodd cyfranogwyr na chawsant eu heintio samplau ar ôl eu brechu. Roedd y dyluniad hwn yn caniatáu dadansoddi samplau gan yr un unigolion a gymerwyd cyn ac ar ôl haint neu frechiad SARS-CoV. Yn bwysig, nododd sgrinio swabiau trwynol wythnosol heintiau asymptomatig trwy gydol cyfnod yr astudiaeth. Er mwyn asesu imiwnedd cyn haint SARS-CoV-2, dadansoddwyd 1,202 o samplau llinell sylfaen ar gyfer gwrthgyrff penodol ar gyfer proteinau pigyn OC43, HKU1, 229E, a NL63 gan ELISA. Er mwyn rheoli ar gyfer amrywioldeb plât-i-plât, profwyd yr un samplau rheoli positif ar bob plât, a chyflwynwyd y dwysedd optegol normal (OD) ar gyfer pob sampl. Er bod lefelau gwrthgyrff yn amrywio ymhlith unigolion, nodwyd gwrthgyrff IgG penodol ar gyfer pob un o’r pedwar protein pigyn hCCCoV ym mron pob cyfranogwr (Ffigurau 1A ac 1D). Roedd gwrthgyrff IgM HCV yn llai cyffredin nag IgG ac IgA, gyda gwrthgyrff IgA yn arddangos yr amrywioldeb mwyaf (Ffigurau 1A-1D). Yn ddiddorol, roedd cydberthnasau cryfach rhwng isoteipiau gwrthgyrff yn hytrach na phenodoldeb i firws penodol (Ffigur 1E). Er enghraifft, roedd unigolion â lefelau uchel o IgM HKU1 yn fwy tebygol o fod â gwrthgyrff IgM penodol ar gyfer y tri hCCCoV arall yn hytrach na HKU1 IgG ac IgA. At hynny, nid oedd gan unigolion â lefelau uchel o IgG HKU1 o reidrwydd lefelau uchel o HKU1 IgA ac IgM. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos bod gan bron bob unigolyn wrthgyrff penodol ar gyfer pob un o'r pedwar hCCCoV cyn haint neu frechiad SARS CoV. Ar ben hynny, mae'r cydberthnasau cryfach ag isoteip gwrthgorff o'i gymharu â math o firws yn awgrymu bod traws-adweithedd ymhlith gwrthgyrff penodol hCCCoV, gyda gradd uwch o amlygrwydd yn yr ymateb IgM ac yna IgA ac yna IgG, yn gyson ag astudiaethau blaenorol (Becker et al., 2021; Poston et al., 2021).

Gwnaethom archwilio nesaf a oedd lefel y gwrthgyrff hCCCoV ar y llinell sylfaen yn cydberthyn ag oedran, rhyw, hil, neu gyswllt uniongyrchol â chleifion. Cymharwyd lefelau gwrthgyrff mewn unigolion uwchlaw ac islaw'r oedran canolrifol ar adeg cofrestru, sef 43 oed (Tabl S1). Canfuom fod gan unigolion hŷn lefelau sylweddol uwch o IgA yn erbyn HKU1, 229E, a NL63 (Ffigur 2A). I’r gwrthwyneb, roedd gan unigolion iau lefelau IgM sylweddol uwch adweithiol gyda phob un o’r pedair anrhydedd o gymharu ag unigolion hŷn. Canfuom hefyd fod gan fenywod lefelau uwch o bob un o’r pedwar gwrthgyrff IgM hCCCoV a gwrthgyrff IgA OC43 uwch o gymharu â gwrywod (Ffigur S1A). Yn ogystal, roedd lefelau gwrthgyrff IgG ac IgA yn amrywio ar draws grwpiau hil/ethnigrwydd mewn tua 10% o'r dadansoddiadau (Ffigur S1B). Gan fod cyfranogwyr yr astudiaeth yn weithwyr mewn ysbyty pediatrig a gall rhyngweithio â phlant gynyddu amlygiad i hCCCoVs, fe wnaethom asesu'r tact. Roedd gan unigolion â chyswllt uniongyrchol â chleifion lefelau uwch o wrthgyrff IgM penodol ar gyfer pob un o'r pedair anrhydedd, yn ogystal ag OC43 IgA (Ffigur 2B). Gyda’i gilydd, mae’r data hyn yn dangos bod cyfranogwyr iau, benywaidd â chyswllt uniongyrchol â chleifion yn y cohort SJTRC yn fwy tebygol o fod â lefelau uwch o IgM hCCCoV. Gan nad oedd carfan SJTRC yn cynnwys unigolion iau nag 20 oed, fe wnaethom hefyd ddadansoddi lefelau gwrthgyrff mewn samplau a gasglwyd o astudiaeth flaenorol, carfan FLU09, a oedd yn cynnwys ystod oedran ehangach o gyfranogwyr. Yn debyg i adroddiadau blaenorol (Selva et al., 2021), canfuom lefelau uwch o’r rhan fwyaf o’r gwrthgyrff IgG hCCCoV a’r holl wrthgyrff IgA mewn unigolion hŷn o gymharu ag unigolion iau (Ffigurau S2A-S2I). Yn annisgwyl, roedd lefelau gwrthgyrff IgM ar gyfer y rhan fwyaf o'r anrhydeddau yn isel mewn unigolion ifanc, yn cyrraedd uchafbwynt o gwmpas 20 oed, ac yna'n dirywio gydag oedran (Ffigurau S2B ac S2E). Felly, gwnaethom archwilio a oedd cydberthynas rhwng lefelau gwrthgyrff ac oedran mewn unigolion 0-14 (Ffigurau S2J-S2L) neu 17-54 oed (Ffigurau S2M-S2O). Canfuom fod y rhan fwyaf o lefelau gwrthgyrff IgG ac IgA yn cynyddu gydag oedran yn ystod y blynyddoedd iau (Ffigurau S2G ac S2I) ac yna wedi aros yn sefydlog (Ffigurau S2M ac S2O). Ar y llaw arall, nid oedd cysylltiad arwyddocaol rhwng IgM ac oedran yn y grŵp iau (Ffigur S2K), ond canfuwyd gostyngiad sylweddol mewn IgM gydag oedran ar gyfer cyfranogwyr 17-54 oed (Ffigur S2N). Mae’r gostyngiad mewn IgM yn y grŵp oedran 17-54 yn gyson â charfan SJTRC lle canfuom lefelau uwch o IgM hCCCoV mewn unigolion iau (20-43 oed) o gymharu â chyfranogwyr hŷn (Ffigur 2A). Mae'r data hyn yn dangos bod gwrthgyrff IgG ac IgA hCCCoV yn dechrau cronni yn gynnar iawn mewn bywyd. Yn ddiddorol, mae lefelau IgM yn tueddu i gyrraedd uchafbwynt rhwng 10-30 oed yn hytrach na gostwng yn llinol gydag oedran. Gan fod unigolion iau yn fwy tebygol o gael eu hamlygu’n ddiweddar i fod â, ac y byddai ganddynt, gyfran uwch o gelloedd IgM+ B naïf o gymharu ag unigolion hŷn, roeddem yn disgwyl gweld lefelau IgM uwch mewn unigolion iau. Yn gyffredinol, mae’r data hyn yn dangos graddau eang yr heterogenedd mewn imiwnedd hCCCoV rhwng unigolion ac yn dangos bod gan y rhan fwyaf o unigolion wrthgyrff penodol ar gyfer pob un o’r pedwar hCCCoV o oedran cynnar iawn.

Ffigur 1. Amrywiad eang mewn lefelau gwrthgyrff gwaelodlin hCCCoV

Cynyddir gwrthgyrff HCV ar ôl haint â SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 diwrnod) (Ffigur 3B). Yn ddiddorol, dangosodd sawl unigolyn lefelau gwrthgyrff hCCCoV is yn fuan ar ôl haint SARS-CoV-2 o gymharu â’r llinell sylfaen, a nodir gan newid negyddol yn y cant yn y llinell sylfaen (Ffigurau 3C–3E a S3A–S3C; Tabl S2). Roedd y gostyngiad hwn fwyaf amlwg mewn samplau a gymerwyd o fewn yr 20 diwrnod cyntaf ar ôl haint. Mae'r gostyngiad mewn gwrthgyrff hCCCoV yn fuan ar ôl haint SARS-CoV-2 yn amlygu'r cafeat o beidio â dadansoddi gwrthgyrff hCCCoV mewn samplau pâr a gasglwyd cyn haint SARS-CoV-2. Yn debyg i gysylltiadau cyn haint, roedd unigolion a ddangosodd gynnydd mewn gwrthgyrff IgM i un is-fath o hCCCoVs yn nodweddiadol yn dangos cynnydd mewn IgM adweithiol i bob hCCCoVs (Ffigurau 3A a 3B). Mewn cyferbyniad, cynyddodd gwrthgyrff IgA penodol ar gyfer y ddau betacoronafeirws ar yr un pryd. Yn ddiddorol, lefelau IgG HKU1 a gynyddodd fwyaf ar ôl haint SARS-CoV-2 o gymharu â’r gwrthgyrff IgG hCCCoV eraill, tra dangosodd OC43 IgA y cynnydd mwyaf o’r gwrthgyrff IgA (Ffigurau 3A a 3B; Tabl S2). Yn gyffredinol, dangosodd gwrthgyrff HKU1 ac OC43 IgG ac IgA y cynnydd uchaf a mwyaf cyson dros lefelau sylfaenol o'i gymharu â gwrthgyrff penodol ar gyfer yr alffacoronafeirysau (Ffigurau 3A-3H; Tabl S2), sy'n gyson â mwy o homoleg ymhlith y betacoronafeirysau. Yn bwysig, ni newidiodd lefelau gwrthgyrff hCCCoV mewn unigolion sydd wedi’u heintio â’r firws ffliw (Ffigurau S3D-S3F), gan ddangos bod y cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV yn adlewyrchu traws-adweithedd â haint SARS-CoV-2 yn hytrach na chanlyniad amhenodol haint .

Ffigur 2. Mae lefelau IgM hCCCoV yn cyfateb yn wrthdro ag oedran ac maent yn uwch mewn unigolion â chyswllt uniongyrchol â chleifion

Ffigur 3. Gwrthgyrff penodol ar gyfer OC43 a HKU1 yn cynyddu yn dilyn haint SARS-CoV-2

Gallai’r cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV yn dilyn haint SARS-CoV-2 fod oherwydd actifadu celloedd cof B a oedd yn bodoli eisoes a gynhyrchwyd ar ôl haint hCCCoV blaenorol. Fel arall, gallai'r lefelau uwch o wrthgyrff hCCCoV ar ôl haint SARS-CoV2 fod o ganlyniad i gynhyrchu gwrthgyrff newydd sy'n croes-ymateb i hCCCoVs mewn ymateb i SARS-CoV{7}}. Er mwyn gwahaniaethu rhwng y posibiliadau hyn, fe wnaethom fesur lefelau gwrthgyrff mewn samplau a gasglwyd ar wahanol adegau ar ôl diagnosis SARS-CoV-2. Fe wnaethom resymu y byddai cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV o ganlyniad i hwb i gelloedd cof B sy’n bodoli eisoes yn cael ei ganfod yn gyflym ar ôl diagnosis, tra byddai cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV o ganlyniad i wrthgyrff newydd eu cynhyrchu yn amlwg yn ddiweddarach. Yn rhyfeddol, cynyddodd lefelau HKU1 IgG yn gyflym mewn sawl unigolyn o fewn y 5 diwrnod cyntaf ar ôl diagnosis SARS-CoV-2 (Ffigurau 3C a 3F), a chynyddodd lefelau IgA OC43 a HKU1 o fewn 10 diwrnod mewn dros 50% o unigolion (Ffigurau 3E a 3H). Mae'r cynnydd cynnar mewn gwrthgyrff betacoronafeirws hCCCoV IgG ac IgA yn awgrymu bod haint â SARS-CoV-2 yn actifadu celloedd cof B sy'n bodoli eisoes i hybu gwrthgyrff a gynhyrchwyd yn ystod heintiau hCCCoV blaenorol. Ymhellach, pe bai'r cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV o ganlyniad i wrthgyrff newydd eu cynhyrchu mewn ymateb i haint SARS-CoV-2, yna byddem yn disgwyl i'r gwrthgyrff hyn fod yn SARS-CoV-2-benodol hefyd. Felly, gwnaethom archwilio a oedd gan unigolion â lefelau uchel o wrthgyrff HKU1 IgG o fewn 5 diwrnod i'r diagnosis hefyd wrthgyrff a oedd yn cydnabod pigyn SARS-CoV-2 neu barth rhwymo derbynyddion (RBD) y pigyn. Er bod gan rai unigolion lefelau cadarnhaol o SARS CoV-2 pigyn SARS ac RBD IgG o fewn 5 diwrnod o ddiagnosis (Ffigurau 3I–3L ac S4), nid oedd unrhyw gydberthynas rhwng lefel pigyn SARS-CoV-2 neu RBD IgG a HKU1 IgG (Ffigurau 3I a 3J) neu gydberthynas rhwng pigyn SARS-CoV-2 neu RBD IgG a chynnydd HKU1 IgG (Ffigurau 3K a 3L). Yn ddiddorol, ni welwyd gwrthgyrff IgM penodol ar gyfer y proteinau SARS-CoV{-2 yn nodweddiadol cyn IgG neu IgA (Ffigur S4), a ddisgwylir ar ôl dod i gysylltiad â firws neu frechlyn newydd (Li et al., 2014; Blaidd et al., 2011). Felly, mae'r ymateb gwrthgorff i SARS-CoV-2 yn dangos patrwm tebyg i'r hyn a ddisgwylir ar ôl rhoi hwb i ymateb cof. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn gyson â'r syniad bod SARS-CoV-2 yn actifadu celloedd cof B sy'n bodoli eisoes i hybu gwrthgyrff a gynhyrchwyd ar ôl haint HCV blaenorol. Mae'r gwrthgyrff hCCCoV a ganfyddir ar adegau diweddarach yn debygol o gyfuniad o wrthgyrff atgyfnerthiedig sy'n bodoli eisoes a gwrthgyrff newydd eu cynhyrchu sy'n croes-ymateb i hCCCoVs. Os yw'r gwrthgyrff sy'n bodoli eisoes yn adnabod epitopau ar SARS-CoV-2, gallent leihau difrifoldeb yr haint trwy hyrwyddo clirio firaol. Fel arall, os nad yw'r gwrthgyrff yn rhwymo SARS-CoV-2 yn ddigon parod, gallai'r gwrthgyrff hyn ohirio cynhyrchu gwrthgyrff effeithiol sy'n benodol ar gyfer SARS-CoV-2 trwy gystadlu â chelloedd B naïf am antigen a cytocinau. Mae’r ffaith nad oedd gan unigolion â chynnydd cynnar neu lefelau uchel o wrthgyrff hCCCoV o fewn 5 diwrnod i ddiagnosis SARS-CoV{-2 wedi cael gwrthgyrff SARS-CoV ar hyn o bryd yn awgrymu nad oes gan yr gwrthgyrff hCCCoV rhwymo SARS-CoV-2 yn ddigon parod i gael ei ganfod gan ELISA.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Nid yw gwrthgyrff HCV yn effeithio ar y tebygolrwydd o gael eich heintio â SARS-CoV-2

Gan fod gwrthgyrff penodol hCCCoV yn croes-ymateb â SARS-CoV- 2 fel y dangoswyd gan y cynnydd cynnar ar ôl haint ac astudiaethau blaenorol (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), fe wnaethom berfformio achos mawr - astudiaeth reoli i brofi a oedd gwrthgyrff hCCCoV IgG, IgM, ac IgA a oedd yn bodoli eisoes yn wahanol rhwng unigolion a gafodd eu heintio yn ystod yr astudiaeth o gymharu ag unigolion a arhosodd yn negyddol. Mae'n bwysig nodi bod pob unigolyn yn cael sgrinio swabiau trwyn wythnosol, a oedd yn caniatáu i ni nodi heintiau asymptomatig a chadarnhau pob haint SARS-CoV-2 gan PCR. Fe wnaethom asesu gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV mewn 121 o unigolion a ddaeth yn bositif wedi hynny yn ystod yr astudiaeth a'u cymharu â samplau gwaelodlin o 1,081 o unigolion a oedd yn parhau i fod heb eu heintio. Er bod gwrthgyrff hCCCoV yn dangos digon o groes-adweithedd â SARS-CoV-2 i gynyddu ar ôl haint, nid oedd lefelau gwaelodlin gwrthgyrff hCCCoV yn wahanol rhwng unigolion a gafodd eu heintio o gymharu â'r rhai a oedd yn parhau i fod yn negyddol SARS-CoV-2 yn ystod cyfnod yr astudiaeth (Ffigur 4; Tabl S3). Mae'r data hyn yn awgrymu nad yw haint blaenorol gyda hCCCoVs yn amddiffyn rhag haint gyda SARS CoV-2, sy'n gyson ag anallu gwrthgyrff penodol hCCCoV i niwtraleiddio SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021; Legros et al., 2021; Poston et al., 2021).

Ffigur 4. Nid yw lefelau gwrthgyrff HCV gwaelodlin yn cyfateb i amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2

Nid yw gwrthgyrff HCV gwaelodlin yn darparu imiwnedd amddiffynnol rhag haint SARS-CoV-2

Er nad oedd lefelau gwaelodlin gwrthgyrff hCCCoV yn wahanol rhwng cyfranogwyr a gafodd eu heintio o gymharu â’r rhai a oedd yn parhau i fod yn negyddol SARS-CoV-2, gallai gwrthgyrff hCCCoV ddylanwadu ar ddifrifoldeb neu hyd y symptomau. Felly, gwnaethom asesu a oedd cydberthynas rhwng difrifoldeb y clefyd a lefelau gwaelodlin gwrthgyrff HCV. Rhoddwyd sgôr o 1-5 i unigolion heintiedig yn seiliedig ar raddfa drefnol a priori fel a ganlyn: (1) asymptomatig, (2) ysgafn-cymedrol, (3) salwch cymedrol-ddifrifol, (4) salwch difrifol, a (5) salwch critigol. Roedd y raddfa hon yn ein galluogi i wahaniaethu rhwng unigolion gwirioneddol asymptomatig, lleiaf symptomatig, a mwy difrifol â symptomau. Roedd gan y rhan fwyaf o'r cyfranogwyr yn y garfan hon sgorau difrifoldeb cymedrol a chymedrol (sgoriau difrifoldeb 2 i 3). Gan mai dim ond ychydig o unigolion oedd yn asymptomatig, difrifol, neu feirniadol, gwnaethom gymharu gwrthgyrff hCCCoV gwaelodlin rhwng unigolion a oedd naill ai'n asymptomatig neu â chlefyd ysgafn (sgôr difrifoldeb o 1 i 2) ag unigolion a brofodd afiechyd cymedrol, difrifol neu gritigol (sgôr difrifoldeb 3–5). Ni welsom unrhyw wahaniaeth arwyddocaol rhwng lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV a difrifoldeb y clefyd wrth gymharu'r ddau grŵp hyn (Ffigurau 5A a 5B). At hynny, nid oedd hyd y symptomau yn cyfateb i lefelau gwrthgyrff llinell sylfaen hCCCoV (Ffigurau 5A a S5). Mae'r data hyn yn awgrymu nad yw lefelau gwaelodlin gwrthgyrff HCV yn darparu amddiffyniad sylweddol rhag haint SARS-CoV-2. Fodd bynnag, gan mai prin oedd yr achosion o COVID-19 difrifol a oedd yn gofyn am fynd i'r ysbyty neu salwch critigol yn y cyfranogwyr a gynhwyswyd, mae ein gallu i nodi rhagfynegwyr o'r cyflyrau hyn yn gyfyngedig.

Ffigur 5. Nid yw lefelau gwrthgyrff HCV gwaelodlin yn cyfateb i ddifrifoldeb y clefyd yn dilyn haint SARS-CoV-2

Mae gwrthgyrff HCV presennol yn dylanwadu ar ymateb gwrthgyrff SARS-CoV-2

Gan fod carfan SJTRC yn bennaf yn cynnwys unigolion â difrifoldeb afiechyd cymedrol-gymedrol a dim ond pedwar unigolyn oedd â chlefyd difrifol neu gritigol, efallai na fydd effaith gwrthgyrff HCV ar achosion difrifol iawn yn amlwg yn y garfan hon. Nododd llawer o astudiaethau fod cydberthynas rhwng lefel pigyn SARS-CoV-2 neu RBD IgG neu IgA yn dilyn haint â difrifoldeb y clefyd (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜ o et al. , 2021; Garcia-Beltran et al., 2021; Guthmiller et al., 2021; Legros et al., 2021; Ortega et al., 2021; Shrock et al., 2020). Gall hyn fod oherwydd y ffaith ei bod yn debygol y bydd gan unigolion â chlefyd mwy difrifol fwy o ddyblygiad firaol ac, felly, mwy o amlygiad i antigen. Felly, gall yr ymateb gwrthgorff ar ôl haint fod yn fodd i haenu difrifoldeb afiechyd ymhellach o fewn y grwpiau, yn annibynnol ar symptomau hunan-gofnodedig. Felly, archwiliwyd a oedd yr ymateb gwrthgyrff 16-40 diwrnod yn dilyn haint SARS CoV-2 yn cydberthyn â difrifoldeb y clefyd yn y garfan SJTRC, lle'r oedd gan y rhan fwyaf o'r cyfranogwyr ddifrifoldeb ysgafn-cymedrol. Yn bwysig, nid oedd yr un o'r unigolion heintiedig wedi cael brechlyn cyn casglu'r samplau a ddefnyddiwyd ar gyfer y gymhariaeth hon na chymariaethau eraill a adroddwyd yma. Yn debyg i astudiaethau eraill, roedd lefel yr IgG penodol ar gyfer pigyn SARS-CoV-2, protein RBD, ac N yn cydberthyn yn sylweddol â sgoriau difrifoldeb afiechyd cynyddol (Ffigurau 6A a S6). Roedd cydberthynas rhwng pigau uwch a lefelau IgM RBD ac IgA pigyn hefyd â chlefyd mwy difrifol. Mae'r data hyn yn dangos, er bod gan y mwyafrif o gyfranogwyr afiechyd cymedrol ysgafn, roedd lefelau IgG ac IgM penodol SARS-CoV yn cydberthyn â difrifoldeb. O ganlyniad, gwnaethom gymharu lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV â lefelau gwrthgyrff SARS-CoV yn dilyn haint i asesu ymhellach y cysylltiad rhwng hCCCoVs gwaelodlin a chydberthynas amlwg o ddifrifoldeb y clefyd.

Ffigur 6. Mae lefelau gwrthgyrff HCV presennol yn gysylltiedig â maint yr ymateb gwrthgorff SARS-CoV-2 ar ôl haint, ond nid brechu

Yn ddiddorol, roedd lefelau uwch o OC43 IgG cyn haint yn cydberthyn â mwy o SARS-CoV-2 IgG ar ôl haint (Ffigur 6B), gan godi'r posibilrwydd y gallai IgG llinell sylfaen uchel OC43 fod yn gysylltiedig â chlefyd mwy difrifol. Er mwyn archwilio ymhellach effaith imiwnedd hCCCoV ar yr ymateb imiwn i SARS-CoV-2, fe wnaethom brofi a oedd maint y cynnydd neu'r gostyngiad gwrthgorff hCCCoV yn dilyn haint SARS-CoV{8}} wedi effeithio ar SARS-CoV{{{{{}}). 10}} lefel gwrthgyrff. Mae faint y mae lefelau gwrthgyrff hCCCoV yn cynyddu yn y dyddiau cychwynnol ar ôl haint SARS-CoV-2 yn arwydd o'r graddau y mae celloedd cof B yn cael eu hactifadu i gynhyrchu gwrthgyrff. Felly, fe wnaethom gyfrifo'r newid canrannol o wrthgorff HCV yn y sampl gwaelodlin i'r sampl a gymerwyd o fewn y 15 diwrnod cyntaf ar ôl diagnosis. Byddai cynnydd mewn lefelau gwrthgyrff HCV yn y ffrâm amser hon yn adlewyrchu graddau actifadu celloedd B y cof. Cymharwyd y newid hwn â lefelau gwrthgyrff SARS-CoV 16-40 diwrnod ar ôl haint, gan fod y lefelau hyn yn cyd-fynd â difrifoldeb y clefyd yn ein carfan yn ogystal â sawl astudiaeth arall. Yn ddiddorol, roedd cynnydd mwy mewn betacoronafeirws IgG ac IgA yn gysylltiedig â lefelau uwch o wrthgyrff SARS-CoV-2 IgG ac IgM ar ôl haint (Ffigur 6C). Gan fod lefelau uwch o SARS-CoV-2 IgG ac IgM yn gysylltiedig â mwy o ddifrifoldeb afiechyd, mae'r data hyn yn codi'r posibilrwydd y gallai'r cynnydd cynnar (1-15 diwrnod ar ôl haint) mewn gwrthgyrff fod yn gysylltiedig â difrifoldeb afiechyd uwch. Fel arall, gallai’r cysylltiad rhwng y cynnydd mewn lefelau gwrthgyrff hCCCoV â gwrthgyrff a achosir gan SARS-CoV uwch fod o ganlyniad i wrthgyrff newydd eu cynhyrchu mewn ymateb i haint SARS-CoV sy’n croes-ymateb â hCCCoVs. Fodd bynnag, dangosodd dadansoddiad o samplau a gymerwyd o fewn 5 diwrnod cyntaf diagnosis SARS-CoV-2 fod y cynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV yn rhagflaenu canfod gwrthgyrff SARS-CoV-2 (Ffigurau 3I–3L), gan nodi hynny nid yw'r gwrthgyrff cynnar hCCCoV-adweithiol yn rhwymo pigyn SARS-CoV-2.

Os oedd y gydberthynas rhwng y cynnydd cynnar mewn gwrthgyrff betacoronafeirws a gwrthgyrff SARS-CoV uwch ar ôl haint yn ganlyniad i wrthgyrff newydd eu cynhyrchu mewn ymateb i haint SARS-CoV-2 sy'n croes-ymateb â hCCCoVs yn hytrach na cysylltiad â difrifoldeb y clefyd, yna byddem yn rhagweld y byddai lefelau neu hwbau hCCCoV gwaelodlin â chydberthynas debyg mewn ymateb i frechu mewn unigolion nad oeddent wedi'u heintio â SARS-CoV-2. Felly, gwnaethom gymharu lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV mewn unigolion cyn eu brechu â lefel gwrthgyrff SARS-CoV ar ôl brechu. Ar gyfer y dadansoddiad hwn, nid oedd yr un o'r cyfranogwyr a gafodd eu brechu wedi'u heintio â SARS-CoV-2 o'r blaen. Roedd y ffaith bod yr holl gyfranogwyr yn cael eu sgrinio'n wythnosol gan swab trwynol a PCR yn lleihau'r tebygolrwydd y bydd unigolion â heintiau asymptomatig yn cael eu cynnwys yn y grŵp hwn. Yn gyntaf fe wnaethom asesu a oedd gwrthgyrff hCCCoV wedi cynyddu yn dilyn brechu tebyg i haint. Gwelsom gynnydd mewn IgG HKU1 ar ôl brechiad Pfizer/BioNTech BNT162b2 o gymharu â samplau a gymerwyd ar y llinell sylfaen (Ffigur S7). Fodd bynnag, ni fu cynnydd sylweddol yn OC43 IgG fel y gwelwyd ar ôl haint SARS-CoV-2. Ar ben hynny, nid oedd y cynnydd mewn gwrthgyrff HKU1 IgG ar ôl brechu mor fawr â'r cynnydd a welwyd yn y cyfranogwyr heintiedig SARS-CoV. Fe nodom hefyd ostyngiad sylweddol yn holl wrthgyrff IgA ac IgM hCCCoV yn dilyn brechiad. Yn bwysig, nid oedd lefelau gwaelodlin gwrthgyrff hCCCoV na chynnydd mewn gwrthgyrff hCCCoV ar ôl brechu yn cyd-fynd â mwy o wrthgyrff SARS-CoV ar ôl brechu (Ffigurau 6D a 6E). Mewn gwirionedd, dangosodd cydberthnasau gwaelodlin neu hwb o wrthgyrff hCCCoV a gwrthgyrff SARS-CoV-2 batrymau hynod wahanol mewn unigolion heintiedig yn erbyn unigolion sydd wedi'u brechu (Ffigurau 6B-6E). Yn ddiddorol, roedd cydberthynas sylweddol â llinell sylfaen hCCCoV IgM a SARS-CoV-2 IgM ar ôl y brechiad. Gan fod gwrthgyrff IgM yn dangos mwy o draws-adweithedd ymhlith yr hCCCoVs o gymharu ag IgG ac IgA, gallai hyn adlewyrchu gwrthgyrff IgM hCCCoV presennol sy'n croes-ymateb â SARS-CoV-2. Fel arall, efallai y bydd gan unigolion ag IgM hCCCoV uwch gyfran uwch o gelloedd B naïf sy'n gallu ymateb i antigen newydd. Gan nad yw'r brechlyn yn ysgogi ymateb IgM cadarn yn y rhan fwyaf o unigolion, nid yw'n hysbys ar hyn o bryd a yw lefelau gwrthgyrff IgM ar ôl brechiad yn effeithio ar effeithiolrwydd y brechlyn. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos bod betacoronafeirws IgA ac IgG sy'n bodoli eisoes yn cydberthyn ag ymateb gwrthgorff uwch i SARS-CoV-2 yn dilyn haint, ond nid brechu. Wrth i wrthgyrff cynyddol SARS-CoV-2 ar ôl haint fod yn gysylltiedig â mwy o afiechyd, mae'r canfyddiadau hyn yn codi'r posibilrwydd y bydd betacoronafeirws IgG ac IgA sy'n bodoli eisoes yn effeithio'n negyddol ar yr ymateb imiwn i SARS-CoV-2, sy'n arwain at a mwy o hyd o antigen ac felly mwy o wrthgyrff SARS-CoV-2.

Mae imiwneiddio blaenorol â phroteinau pigyn hCCCoV yn cyfyngu ar ymateb gwrthgyrff i SARS-CoV-2 RBD mewn llygod

Gan fod gan y rhan fwyaf o unigolion lefelau cadarnhaol o wrthgyrff sy'n benodol ar gyfer pob un o'r pedwar hCCCoV (Ffigur 1D), nid yw'n bosibl archwilio'n uniongyrchol a yw amlygiad blaenorol i hCCCoV penodol yn effeithio ar ymateb gwrthgyrff i SARS-CoV-2. Felly, gwnaethom gyflawni cyfres o imiwneiddiadau mewn llygod nad oeddent wedi dod i gysylltiad â coronafirysau o'r blaen. Cafodd llygod C57BL/6 eu himiwneiddio â phroteinau pigyn SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E, neu NL63. Pedair wythnos yn ddiweddarach, cafodd pob llygod eu himiwneiddio â phrotein pigyn SARS-CoV{-2. Felly, derbyniodd llygod naill ai ddau imiwneiddiad o bigyn SARS-CoV{-2 neu un imiwneiddiad o bigyn hCCCoV ac yna un o bigiad SARS-CoV-2. Bythefnos ar ôl imiwneiddio â'r pigyn SARS-CoV-2, fe wnaethom fesur gwrthgyrff RBD a pigyn IgG i benderfynu a oedd amlygiad blaenorol i broteinau pigyn hCCCoV wedi effeithio ar ymateb y gwrthgyrff i bigyn SARS-CoV a RBD. Ni chafodd imiwneiddio blaenorol â phroteinau pigyn hCCCoV effaith sylweddol ar lefelau gwrthgyrff i bigyn hyd llawn SARS-CoV (Ffigur 7A). Fodd bynnag, gostyngodd RBD IgG yn sylweddol mewn llygod a gafodd imiwneiddiad blaenorol â phroteinau pigyn HKU1 a NL63 o gymharu â llygod a imiwneiddiwyd â phrotein pigyn SARS-CoV yn unig (Ffigur 7B). Yn bwysig, roedd imiwneiddio blaenorol ag unrhyw un o'r proteinau pigyn hCCCoV yn atal niwtraleiddio gwrthgyrff yn dilyn imiwneiddiad pigyn SARS-CoV{31}} fel y'i canfuwyd gan assay niwtraleiddio ffug (Ffigur 7C). Mae'r data hyn, sy'n gyson ag astudiaeth flaenorol sy'n defnyddio straen gwahanol o lygod a chynorthwyydd (Lapp et al., 2021), yn dangos yn uniongyrchol bod gan amlygiad blaenorol i broteinau pigyn hCCCoV y potensial i atal cynhyrchu gwrthgyrff niwtraleiddio sy'n benodol ar gyfer yr RBD. o SARS-CoV-2. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gall imiwnedd blaenorol i firws gyda rhywfaint o homoleg rwystro'r ymateb imiwn i firws newydd.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

TRAFODAETH

Mae argraffu imiwnedd yn cyfeirio at actifadu celloedd cof B yn ffafriol a gynhyrchwyd yn ystod haint blaenorol â firws cysylltiedig ag antigenig yn hytrach na chelloedd naïf B yn benodol ar gyfer y firws newydd (Guthmiller a Wilson, 2018; Henry et al., 2018; Monto et al. ., 2017). Mae'r cysyniad hwn wedi'i ddogfennu'n dda ar gyfer heintiau ffliw lle mae bodau dynol yn cael eu hamlygu dro ar ôl tro i firysau antigenaidd gwahanol sy'n cynnwys rhanbarthau homoleg. Gall argraffu rwystro imiwnedd i firws newydd os yw gwrthgyrff sy'n bodoli eisoes yn erbyn epitopau gwarchodedig yn dominyddu'r ymateb imiwn ond nad ydynt yn niwtraleiddio'r firws newydd. Gan fod celloedd cof B sy'n bodoli eisoes yn bresennol ar amleddau rhagflaenol uwch o gymharu â chelloedd naïf B a'u bod yn barod i gael eu hactifadu, gallant drechu celloedd B sy'n benodol ar gyfer epitopau newydd a rhwystro imiwnedd i'r firws newydd (Cobey a Hensley, 2017). Yn ogystal, gallai gwrthgyrff a gynhyrchir gan firws cysylltiedig rwystro gwrthgyrff sy'n benodol i'r firws newydd trwy rwystr steric trwy rwymo epitopau cadw ger yr epitopau newydd.

Mae bodau dynol yn cael eu heintio dro ar ôl tro â hCCCoVs endemig (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018), ac mae ein data yn nodi bod bron pob unigolyn yn meddu ar wrthgyrff sy'n benodol i bob un o'r pedwar hCCCoV endemig. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod celloedd cof B penodol ar gyfer hCCCoVs yn dominyddu'r ymateb imiwn cynnar yn dilyn haint SARS-CoV-2; fodd bynnag, ni wnaeth y gwrthgyrff hyn niwtraleiddio SARS-CoV-2 (Dugan et al., 2021). Mae'r astudiaeth hon yn dangos sut y gall imiwnedd hCCCoV lesteirio imiwnedd amddiffynnol i SARS-CoV-2 trwy ddefnyddio adnoddau i chwyddo gwrthgyrff nad ydynt yn niwtraleiddio. Mae ein data yn gyson â'r canfyddiadau hyn gan ein bod yn dangos cydberthynas â lefel sylfaenol neu hwb gwrthgyrff hCCCoV a lefelau gwrthgyrff SARS-CoV ar ôl haint, a oedd yn cydberthyn â mwy o ddifrifoldeb yn dilyn haint SARS-CoV-2 . Cadarnhaodd arbrofion llygoden ymhellach fod imiwnedd presennol hCCCoV yn lleihau niwtraleiddio gwrthgyrff sy'n benodol ar gyfer yr RBD. Mae'n ddiddorol bod gwrthgyrff hCCCoV yn cael hwb yn dilyn haint SARS-CoV-2 ac yn dangos cydberthynas glir ag ymateb gwrthgyrff SARS-CoV-2 ond nid ydynt yn effeithio'n sylweddol ar yr achosion o gael eu heintio na hyd y symptomau. Gan fod sawl ffactor yn cyfrannu at y tueddiad i haint SARS-CoV-2, gan gynnwys oedran, rhyw, a chyflyrau afiechyd sylfaenol (Fang et al., 2020), gall fod yn anodd canfod effaith imiwnedd hCCCoV ar hunan-gofnodi symptomau ymhlith ffactorau dryslyd eraill. Mae'n bwysig nodi bod y cyfranogwyr yn y garfan hon yn bennaf yn ferched Cawcasws gyda symptomau ysgafn i gymedrol. Felly, nid oeddem yn gallu asesu cysylltiadau â chlefydau mwy difrifol yn drylwyr. Serch hynny, mae ein data yn awgrymu y gallai imiwnedd hCCCoV fod yn ffactor ychwanegol a all rwystro imiwnedd effeithiol i haint SARS-CoV-2. O ystyried cylchrediad parhaus amrywiadau SARS-CoV-2, bydd yn bwysig ymchwilio ymhellach i fecanweithiau y mae imiwnedd sy'n bodoli eisoes yn effeithio ar yr ymateb imiwn i firws newydd, ond cysylltiedig.

Ffigur 7. Mae imiwneiddio blaenorol â phroteinau pigyn hCCCoV yn cyfyngu ar ymatebion gwrthgyrff i SARS-CoV-2 RBD

Cafwyd canlyniadau arbennig o wrthgyferbyniol mewn astudiaethau blaenorol a oedd yn ymchwilio i weld a oedd gwrthgyrff hCCCoV wedi cyfrannu at ddifrifoldeb y clefyd. Un prif reswm dros y casgliadau amrywiol hyn yw bod diffyg samplau sylfaenol gan yr un unigolyn cyn ac ar ôl haint yn y rhan fwyaf o’r astudiaethau blaenorol. Oherwydd amrywiaeth eang mewn lefelau gwrthgyrff hCCCoV, nid yw'n bosibl asesu imiwnedd sylfaenol hCCCoV yn gywir heb ddadansoddi samplau gan bob unigolyn cyn haint SARS-CoV-2. Yn bwysig ddigon, mae ein data yn dangos y gall lefelau gwrthgyrff hCCCoV gynyddu neu ostwng mor gynnar â 5 diwrnod ar ôl haint SARS-CoV{{-2). Felly, nid yw samplau a gymerwyd ar ôl haint SARS-CoV-2 yn arwydd o imiwnedd hCCCoV sy'n bodoli eisoes. Ffactor arall sy'n cyfrannu at y casgliadau amrywiol yw cyfansoddiad ac ystod difrifoldeb y gwahanol garfannau. Er bod y rhan fwyaf o gyfranogwyr yn y garfan SJTRC yn arddangos symptomau ysgafn i gymedrol, roedd astudiaethau eraill yn cynnwys unigolion yn yr ysbyty yn unig. Yn ogystal, roedd yr antigenau, isoteipiau gwrthgyrff, a'r math o brofion yn amrywio'n fawr ymhlith yr astudiaethau blaenorol, a allai hefyd fod wedi dylanwadu ar yr anghysondeb yn y canlyniadau.

Mae traws-adweithedd helaeth ymhlith gwrthgyrff sy’n benodol ar gyfer hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020), ac mae ein data’n dangos sut efallai nad yw seroleg yn ddangosydd dibynadwy o’r hCCCoV i pa unigolyn a ddinoethwyd yn fwyaf diweddar. Mae hyn yn amlwg yn y cydberthynas fwy rhwng isoteipiau gwrthgorff penodol ar gyfer gwahanol hCCCoVs yn hytrach na chysylltiad â lefelau uchel o IgA, IgM, ac IgG penodol ar gyfer hCCCoV penodol. Yn gyson ag astudiaethau blaenorol, canfuom fod imiwnedd hCCCoV mewn unigolion hŷn yn fwy tueddol tuag at IgA ac IgG o gymharu ag IgM mewn unigolion iau (Selva et al., 2021). Bob tro y bydd unigolyn yn dod i gysylltiad â hCCCoV, mae'r celloedd cof B yn cael eu mireinio ymhellach trwy aeddfedu affinedd a dewis clonal i gynhyrchu gwrthgyrff sy'n benodol i hCCCoV affinedd uwch. Yn unol â hynny, wrth i unigolion heneiddio, mae dod i gysylltiad dro ar ôl tro â hCCCoVs yn creu repertoire mwy penodol a llai hyblyg o gelloedd cof B penodol hCCCoV. Gan fod SARS-CoV-2 yn firws newydd nad oedd unigolion wedi dod ar ei draws, roedd yn annisgwyl nad oedd gwrthgyrff IgM yn rhagflaenu gwrthgyrff IgG (Ffigur S3). Mae'r data hyn yn gyson ag adroddiad blaenorol ac yn awgrymu bod yr ymateb imiwn cynnar i SARS-CoV-2 yn cael ei ddominyddu gan adfywiad celloedd cof B a gynhyrchwyd yn ystod haint HCV blaenorol (Dugan et al., 2021). Rydym yn damcaniaethu bod lefelau gwrthgorff betacoronafeirws IgG ac IgA yn fwy arwyddol o ymateb cronnol unigolyn yn hytrach nag amseriad haint diweddar. Yn unol â hynny, mae lefelau uwch o wrthgyrff IgG ac IgA betacoronafeirws yn awgrymu repertoire gwrthgyrff mwy cul a llai addasadwy, a fyddai'n fanteisiol ar gyfer imiwnedd i'r hCCCoV ond yn niweidiol i'r ymateb imiwn i coronafirws newydd. Felly, er y gall unigolion iau ddod i gysylltiad â hCCCoVs yn amlach nag unigolion hŷn, mae gogwydd IgM hCCCoV ymhlith cyfranogwyr iau yn gyson â repertoire mwy hyblyg, a allai esbonio pam mae unigolion iau yn dangos llai o ddifrifoldeb afiechyd nag unigolion hŷn. Er bod cydberthynas rhwng lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV a lefelau gwrthgyrff SARS-CoV yn dilyn haint, ni welsom gysylltiad rhwng imiwnedd sylfaenol hCCCoV a gwrthgyrff SARS-CoV ar ôl y brechiad. Mae llawer o ffactorau'n amrywio rhwng yr ymateb imiwn i frechu o'i gymharu â haint. Un posibilrwydd yw y gallai gwrthgyrff hCCCoV sy'n bodoli eisoes rwystro cynhyrchu SARS-CoV-2 rhag niwtraleiddio gwrthgyrff, a thrwy hynny ymestyn amlygiad firaol a gwella'r ymateb gwrthgyrff ar ôl haint. Fodd bynnag, ni fyddai atal niwtraleiddio gwrthgyrff yn effeithio ar lwyth antigen yng nghyd-destun brechiad, ac felly ni fyddai imiwnedd hCCCoV yn cael effaith debyg ar haint a brechu. Fel arall, mae hefyd yn bosibl nad oes unrhyw gydberthynas rhwng lefelau gwrthgyrff sylfaenol hCCCoV a lefelau gwrthgorff yn dilyn brechu oherwydd bod y brechlynnau mRNA yn ysgogi ymateb imiwn mor gadarn i brotein pigyn SARS-CoV-2 ag effeithiolrwydd y rhain gall brechlynnau ddiystyru effaith argraffu. Yn ddiddorol, dangosodd adroddiad diweddar fod argraffu hefyd wedi arwain at ganlyniadau dargyfeiriol yn dilyn haint firws y ffliw yn erbyn brechu (Dugan et al., 2020). I grynhoi, mae ein data yn dangos bod haint a brechiad SARS-CoV-2 yn ysgogi celloedd cof B presennol sy'n benodol ar gyfer anrhydeddau. Roedd lefelau gwaelodlin gwrthgyrff HCV a'r maint y cynyddodd y gwrthgyrff hyn ar ôl haint neu frechu yn amrywio'n ddramatig ymhlith unigolion. Roedd lefelau gwaelodlin uwch neu gynnydd mewn betacoronafeirws IgG ac IgA ar ôl haint yn gysylltiedig â lefelau gwrthgyrff uwch SARS-CoV, a oedd yn cydberthyn â mwy o ddifrifoldeb afiechyd. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu, yn debyg i firws y ffliw, y gall amlygiad blaenorol i coronafirysau â homoleg ddigonol rwystro'r ymateb imiwn i coronafirws newydd.

CYFEIRIADAU

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, AS, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP, et al. (2021). Mae celloedd B tymhorol penodol i goronafeirws gyda thraws-adweithedd cyfyngedig o SARS-CoV-2 yn dominyddu ymateb IgG mewn COVID difrifol-19. J. Clin. Buddsoddi. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A., et al. (2017). Mae tarfu ar rwymiad CTCF trwy gyfrwng yr SNP yn yr hyrwyddwr IFITM3 yn gysylltiedig â'r risg o ffliw difrifol mewn pobl. Nat. Med. 23, 975–983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J., et al . (2020). Assay serolegol i ganfod serodrosi SARS-CoV-2 mewn bodau dynol. Nat. Med. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J., et al.; Uned Brosesu UPenn COVID (2021). Mae gwrthgyrff coronafirws dynol tymhorol yn cael hwb ar haint SARS-CoV-2 ond nid ydynt yn gysylltiedig ag amddiffyniad. Cell 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AC, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., HavenarDaughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D., a Virgin, HW (2020). Safbwynt ar welliant posibl i SARS-CoV-2 sy'n ddibynnol ar wrthgyrff. Natur 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J ., a Garcı´aSastre, A. (2021). Argraffu imiwnolegol o'r ymateb gwrthgorff mewn-19 cleifion COVID. Nat. Cymmun. 12, 3781 .

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., H€ aring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , et al. (2021). Archwilio y tu hwnt i seroleg arferol SARS-CoV-2 gan ddefnyddio MultiCoV-Ab i werthuso croes-adweithedd coronafirws endemig. Nat. Cymmun. 12, 1152.

Cobey, S., a Hensley, SE (2017). Hanes imiwnedd a thueddiad i firws y ffliw. Curr. Barn. Firol. 22, 105–111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, K., et al. (2021). Mae dadansoddiad hydredol yn dangos cof imiwn gwydn ac eang ar ôl haint SARS-CoV-2 gydag ymatebion gwrthgyrff parhaus a chelloedd cof B a T. Cell Rep Med 2, 100354.

Doban˜ o, C., Santano, R., Jime´ nez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popovic, M., Lo´ pez-Aladid, R., Ferna ’ ndez-Barat, L., Tortajada, M., et al. (2021). Imiwnogenigrwydd a chroesadweithioldeb gwrthgyrff i brotein niwcleocapsid SARS-CoV-2: defnyddioldeb a chyfyngiadau mewn astudiaethau seroprvalence ac imiwnedd. Cyfieithiad. Res. 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arevalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Mae Tepora, ME, et al. (2020). Mae imiwnedd sy'n bodoli eisoes yn siapio tirweddau gwrthgyrff gwahanol ar ôl haint firws y ffliw a brechu mewn pobl. Sci. Cyfieithiad. Med. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, N.-Y., Huang, M., Shaw, DG, Cobb, MS, et al. (2021). Mae proffilio imiwnedd cell B ar ôl haint SARS-CoV-2 yn datgelu esblygiad gwrthgyrff i dargedau firaol nad ydynt yn niwtraleiddio. Imiwnedd 54, 1290–1303.e7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R., a K€uhn, J. (2021a) . Mae cwrs llai difrifol o COVID-19 yn gysylltiedig â lefelau uwch o wrthgyrff yn erbyn coronafirysau dynol tymhorol OC43 a HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infect Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U.D., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J., et al. (2021b). Mae diffyg gwrthgyrff yn erbyn coronafirws tymhorol OC43 nucleocapsid protein yn nodi cleifion sydd mewn perygl o COVID critigol-19. J Clin Feirol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszynski, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., et al. (2021). Creu Crynhoad Hash Compact o Wrthrychau R (Rhwydwaith Archif Cynhwysfawr R).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, MF, Matser, A., Kinsella, CM, Rueda, P., et al. (2020). Mae imiwnedd amddiffynnol coronafirws tymhorol yn para'n fyr. Nat. Med. 26, 1691–1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., a Ma, X. (2020). Ffactorau epidemiolegol, comorbidrwydd â difrifoldeb a phrognosis COVID-19: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Heneiddio (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, A., Ventresca, M., Aban, M., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT, et al. (2014). Tirweddau gwrthgyrff ar ôl haint firws y ffliw neu frechiad. Gwyddoniaeth 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M., a Sironi, M. (2017). Esblygiad Moleciwlaidd Genomau Coronafeirws Dynol. Tueddiadau Microbiol. 25, 35–48.

Fox, J., a Weisberg, S. (2019). Cydymaith R i Atchweliad Cymhwysol (SAGE Publications, Inc.).

Garcia-Beltran, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD, et al. (2021). Mae gwrthgyrff niwtraleiddio COVID-19-yn rhagfynegi difrifoldeb a goroesiad afiechyd. Cell 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA, a Banaei, N. (2021). Haint SARS-CoV-2 a difrifoldeb COVID-19 mewn unigolion â haint coronafeirws tymhorol blaenorol. Diagn Microbiol Infect Dis. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arevalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D., et al. (2021). Mae seromonito ring gweithiwr gofal iechyd yn datgelu perthnasoedd cymhleth rhwng gwrthgyrff coronafeirws cyffredin a hyd symptomau COVID-19. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M., a Brors, B. (2014). circle Gweithredu a gwella delweddu cylchol yn R. Biowybodeg 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R., a Schlesner, M. (2016). Mae mapiau gwres cymhleth yn datgelu patrymau a chydberthnasau mewn data genomig amlddimensiwn. Biowybodeg 32, 2847–2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., et al. (2021). Mae gwrthgorff traws-adweithiol yn erbyn coronafirws dynol OC43 pigyn protein yn cydberthyn â difrifoldeb afiechyd mewn cleifion COVID{3}}: astudiaeth ôl-weithredol. Yn dod i'r amlwg. Mae microbau'n heintio. 10, 664–676. Guthmiller, JJ, a Wilson, PC (2018). Harneisio hanes imiwnedd i frwydro yn erbyn firysau ffliw. Curr. Barn. Imiwnol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, et al. (2021). SARS CoV-2 Mae Difrifoldeb Haint yn Gysylltiedig ag Imiwnedd Hiwmor Rhagorol yn erbyn y Spike. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F., a Wilson, PC (2018). O Bechod Antigenig Gwreiddiol i Frechlyn Feirws y Ffliw Cyffredinol. Tueddiadau Immunol. 39, 70–79.

Henss, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., et al. (2021). Dadansoddiad o Ymatebion Imiwnedd Humoral mewn Cleifion â Syndrom Anadlol Acíwt Difrifol Haint Coronafeirws 2. J. Heintio. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, J.-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS, et al. (2021). Traws-adweithedd Serologig SARS-CoV-2 gyda feirysau Endemig a Thymhorol. J. Clin. Imiwnol. 41, 906–913.

Irene, G. (2020). TestCor: Gweithdrefnau Rheoli FWER a FDR ar gyfer Profion Cydberthynas Lluosog (Rhwydwaith Archif Cynhwysfawr R). Iwasaki, A., a Yang, Y. (2020). Perygl posibl ymatebion gwrthgyrff is-optimaidd yn COVID-19. Nat. Parch Immunol. 20, 339–341.

Kassambara, A. (2021). rstatix: Fframwaith Cyfeillgar i Bibellau ar gyfer Profion Ystadegol Sylfaenol (Rhwydwaith Archif Cynhwysfawr R). Kassambara, A., a Mundt, F. (2017). Pecyn 'facto extra'. Tynnu a delweddu canlyniadau dadansoddiadau data aml-amrywedd (Cynhwysfawr R Archive Network).