Gwerth Rhagfynegol Aquaporin Troethfaol 2 Ar gyfer Anafiadau Acíwt i'r Arennau mewn Cleifion â Methiant Calon Digolledol Acíwt Ⅱ

3. Canlyniadau

3.1. Nodweddion Cleifion

Ar y cyfan, ymchwiliwyd i 189 o gleifion oedd yn oedolion (129 gwryw a 60 benyw).AKIdiagnosis mewn 69 (36.5%) o gleifion. O gymharu â chleifion yn y grŵp nad ydynt yn AKI, roedd gan y rhai yn y grŵp AKI y nodweddion canlynol: roeddent yn hŷn, yn llai tebygol o fod â LVEF ac yn fwy tebygol o fod âclefyd cronig yn yr arennau(CKD) neu orbwysedd, ac roedd ganddo linell sylfaen uwchcreatinin serwm, ishaemoglobin, alefelau potasiwm uwch(p < 0.05). O ran y biofarcwyr o ddiddordeb, y canolriflefelau BNP serwmoedd 1210 pg/mL a 479 pg/mL, a'r lefelau UAQP2 canolrifol oedd 61.5 ng/mL a 30.9 ng/mL, yn y drefn honno, yn yAKI a rhai nad ydynt yn AKIgrwpiau (p <{{0}}.001). I wneud iawn am amrywiad mewn gwanhau wrin, addaswyd gwerthoedd wrin UAQP2 yn ôl UCr. Y lefelau canolrif UAQP2/Cr yn y grwpiau AKI a'r grwpiau nad ydynt yn AKI oedd 1.09 fmol/mg a 0.35 fmol/mg, yn y drefn honno (p < 0.001; Tabl 1). Yn ogystal, cynyddodd lefelau serwm BNP ac UAQP2 gyda difrifoldeb AKI (Ffigur 1).

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

Tabl 1. Nodweddion gwaelodlin cleifion a dderbynnir oherwydd methiant y galon gyda neu heb AKI.

AKI,anaf acíwt i'r arennau; BNP,peptid natriwretig ymennydd; Hb,haemoglobin; LVEF, ffracsiwn alldafliad fentriglaidd chwith; MAP, pwysau prifwythiennol cymedrig; UAQP2, ysgarthiad wrinol o aquaporin 2; UCr,creatinin wrin; CLlC, cyfrif celloedd gwaed gwyn. Cyflwynir data parhaus fel cymedrig ± gwyriad safonol neu ganolrif (25ain, 75ain canradd).

Ffigur 1. Lefelau serwm BNP (a) ac wrin AQP2 (b) ar draws cyfnodau KDIGO. Byrfoddau: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptid natriwretig ymennydd; KDIGO, Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang. Byrfoddau: BNP, peptid natriwretig ymennydd; UAQP2, ysgarthiad wrinol o aquaporin 2; UCr, creatinin wrin. Ffigur 1. Lefelau serwm BNP (a) ac wrin AQP2 (b) ar draws cyfnodau KDIGO. Byrfoddau: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptid natriwretig ymennydd; KDIGO, Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang. Byrfoddau: BNP, peptid natriwretig ymennydd; UAQP2, ysgarthiad wrinol o aquaporin 2; UCr, creatinin wrin.

Roedd gan tua hanner y cleifion AKI AKI cam 2 neu 3 (Tabl 2). Yn y pen draw, cafodd saith (11.1%) o'r cleifion AKI haemodialysis. Cafodd cyfanswm o 24 o gleifion ganlyniad cyfansawdd AKI a marwolaethau mewn ysbytai. Cafodd cleifion yn y grŵp AKI arhosiad sylweddol hwy yn yr ysbyty. Roedd y cleifion hefyd yn tueddu i fod â marwolaethau uwch mewn ysbytai, aildderbyniadau uwch o fewn 180 diwrnod, ac aildderbyniadau uwch o fewn 365 diwrnod na'u cymheiriaid nad oeddent yn AKI, er nad oedd y gwahaniaeth yn arwyddocaol (Tabl 2).

Tabl 2. Canlyniad mewn ysbyty a chyfradd aildderbyn cleifion a dderbynnir oherwydd methiant y galon gyda AKI neu hebddo.

3.2. Cymdeithas Serwm BNP, UAQP2, a'r Risg o AKI

Pan na addaswyd ar gyfer risgiau hysbys o AKI, roedd serwm uwch BNP, UAQP2, ac UAQP2 wedi'i normaleiddio yn gysylltiedig yn sylweddol â risg uwch o AKI (Model 1 Tabl 3). Roedd y biofarcwyr hyn yn parhau i fod yn gysylltiedig iawn â'r risg o AKI er gwaethaf addasiadau pellach ar gyfer pob covariate (Model 5 o Dabl 3). Mewn cyferbyniad, nid oedd y cysylltiad rhwng y tri biomarcwr hyn a risg y canlyniad cyfansawdd (cam 3 AKI a marwolaethau mewn ysbytai) yn arwyddocaol gydag addasiad ar gyfer covariates.

Tabl 3. Cymdeithas BNP, UAQP2, ac UAQP2/Cr â'r risg o AKI a chyfansawdd AKI cam 3 a marwolaethau mewn ysbytai

Tabl 4. Gwahaniaethu rhwng AKI a chyfansawdd AKI cam 3 a marwolaethau mewn ysbytai: dadansoddiad cromlin nodweddiadol gweithredu derbynnydd o fiofarcwyr methiant y galon a chamweithrediad arennol.

3.4. 180-Cyfraddau Goroesi Dydd o Is-grwpiau Biomarcwyr Uchel ac Isel

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, yn ôl eu trefn (Tabl 4). Fodd bynnag, p'un a oedd UAQP2 wedi'i normaleiddio ai peidio, ni welwyd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yng nghyfraddau goroesi dydd 180- yr is-grwpiau uchel yn erbyn isel (Ffigur 3).

Ffigur 3. Cyfraddau marwolaethau cronnus yn ystod 180-dyddiad dilynol cleifion, gyda haeniad o'r toriad gorau posibl o UAQP2 (a) ac UAQP2/UCr (b). Byrfoddau: UAQP2, ysgarthiad wrinol o aquaporin 2; UCr, creatinin wrin.

4. Trafodaeth

Hyd y gwyddom, dyma'r astudiaeth gyntaf i werthuso lefelau UAQP2 mewn AKI ymhlith cleifion CCU ag ADHF. Ni waeth a gawsant eu normaleiddio gan UCr, roedd lefelau UAQP2 yn sylweddol uwch yn y rhai ag AKI nag yn y rhai heb. Yn ogystal, cynyddodd lefelau UAQP2 gyda'r cam AKI. Hyd yn oed ar ôl oedran, rhyw, diabetes mellitus, pwysedd gwaed uchel, pwysedd rhydwelïol cymedrig, LVEF, a creatinin gwaelodlin eu haddasu, roedd lefel UAQP2 yn gysylltiedig â'r risg o AKI. Roedd UAQP2 hefyd yn dangos AKI gwahaniaethol teg a chanlyniad cyfansawdd cam 3 AKI a marwolaethau mewn ysbytai. Mae ein canfyddiadau yn cefnogi potensial diagnostig UAQP2 mewn AKI ar gyfer unigolion ag ADHF.

Mae actifadu niwrohormonaidd yn chwarae rhan allweddol mewn syndrom cardiorenaidd. Wrth i fethiant y galon ddod yn fwy difrifol, mae pwysedd gwaed yn gostwng ac mae darlifiad arennol yn gwaethygu, gan achosi actifadu system baroreceptor ac renin-angiotensin-aldosterone, yn y drefn honno [34]. Mae actifadu niwromonaidd yn gwaethygu ymhellach swyddogaeth gardiaidd sydd eisoes â nam, sydd yn ei dro yn arwain at ddirywiad pellach yn swyddogaeth yr organau targed, gan ffurfio cylch dieflig [35]. Ymhlith y llwybrau actifadu niwrohormonaidd cymhleth, mae AVP yn chwarae rhan bwysig mewn methiant y galon [36]. Mewn cleifion â methiant y galon, mae gostyngiadau mewn cyfaint gwaed cylchrediad gwaed effeithiol yn baradocsaidd yn achosi cynnydd [37,38]. Yn yr aren, mae AVP yn rhwymo'r derbynnydd V2, gan arwain at gynhyrchu mwy o adenosine monoffosffad cylchol, gan achosi ffosfforyleiddiad AQP2 ymhellach trwy brotein kinase A a chludo AQP2 i bilen apical prif gelloedd [39,40]. Mae cadw dŵr wedi'i gyfryngu gan AVP a hyponatremia gwanedig yn gyffredin mewn cleifion â methiant y galon ac ar ôl llawdriniaeth gardiaidd [41,42]. Yn nodedig, mae cysylltiad agos rhwng lefel UAQP2 a'r AQP2 yn yr aren [23,24]. Mae ein canfyddiadau yn gyson â damcaniaethau cyfredol ynghylch rôl pathoffisiolegol AVP mewn syndrom cardiorenaidd ac yn cefnogi gwerth diagnostig UAQP2 ar gyfer canfod AKI mewn cleifion ag ADHF.

Mae AKI yn gyffredin mewn unigolion ag ADHF, ac mae diagnosis traddodiadol o AKI trwy'r dull creatinin wedi'i gyfyngu gan ei oedi o 24-72 h o'r cychwyn i'r drychiad [13]. Mae astudiaethau blaenorol hefyd wedi cefnogi'r defnydd o fiofarcwyr i wella diagnosis a phrognosis AKI yn y boblogaeth ddifrifol wael [43,44]. Gall clinigwyr ddefnyddio mesurau nephroprotective i wella canlyniadau cleifion os caiff AKI ei gydnabod yn gynnar [6]. Er bod rhai arbenigwyr wedi mynegi amheuaeth ynghylch defnyddio biofarcwyr ar gyfer canfod AKI mewn cleifion ADHF oherwydd eu anghysondeb, mae'r canfyddiad presennol o ddrychiad UAQP2 yn AKI ymhlith cleifion â methiant y galon yn addawol oherwydd ei rôl therapiwtig bosibl. Ar hyn o bryd, mae antagonyddion derbynnydd V2 fel tolvaptan ar gael yn fasnachol ac fe'u defnyddir ar gyfer cleifion â chyflyrau sy'n amrywio o fethiant y galon anhydrin i ddiwretigion confensiynol [45]. Mae astudiaeth ddiweddar gan Imamura et al. cynnig defnyddio UAQP2 ar gyfer rhagfynegi ymatebolrwydd i tolvaptan mewn cleifion â methiant y galon heb ei ddigolledu [46]. Mewn dwythell gasglu gymharol gadwedig, mae plasma AVP yn ysgogi ffosfforyleiddiad AQP2 a chludiant i bilen apical y prif gelloedd, a gellir defnyddio UAQP2 fel biomarcwr swyddogaethol ar gyfer y ddwythell gasglu [46]. Mewn cyferbyniad, mae UAQP2 bron yn anghanfyddadwy mewn cleifion nad ydynt yn ymateb i therapi tolvaptan, megis cleifion â CKD datblygedig neu neffropathi diabetig, o bosibl oherwydd dirywiad swyddogaeth y ddwythell gasglu [46-49]. Ar ben hynny, cynigiodd astudiaeth ddiweddar hefyd newidiadau yn UAQP2 y gellid eu defnyddio i ragweld yr ymateb tolvaptan mewn cleifion â chlefyd yr arennau polycystig dominyddol awtosomaidd [50]. Efallai y bydd ein canfyddiad o lefelau UAQP2 uwch mewn cleifion AKI ag ADHF yn helpu i nodi ymgeisydd dichonadwy ar gyfer cleifion sy'n ymateb i therapi tolvaptan. Yn ogystal, roedd proffil diogelwch tolvaptan yn ffafriol, a dim ond mân sgîl-effeithiau a brofodd cleifion, megis syched a cheg sych [51]. Mae angen ymchwiliad pellach i asesu'r defnydd o therapi tolvaptan dan arweiniad UAQP mewn cleifion ADHF ag AKI.

Efallai na fydd y drychiad UAQP2 mewn AKI a achosir gan ADHF yn gyffredinol ym mhob senario AKI. Mae gostyngiadau mewn lefelau UAQP2 exosomal wedi'u mesur mewn sawl model anifail o AKI, gan gynnwys I / R, lipopolysaccharide (LPS) - anaf arennau a achosir gan cisplatin ac a achosir gan gentamicin [30-32,39,52]. Mae Asvapromtada et al. adroddwyd gostyngiad sylweddol mewn lefelau o UAQP2 exosome yn ystod AKI difrifol a achosir gan I/R. Mae masnachu apical o AQP2 yn y brif gell hefyd yn lleihau mewn anaf i'r arennau a achosir gan I/R. Yn ogystal, mewn llygod mawr I/R AKI unochrog, adroddwyd osmolality wrin gostyngol a mwy o gyfaint wrin, gan awgrymu diffyg crynodiad wrinol difrifol [30]. Yn ogystal, mewn AKI a achosir gan LPS, mae mynegiant AQP2 hefyd yn gostwng er gwaethaf cynnydd amlwg mewn lefelau AVP serwm [53]. Efallai mai un esboniad am y fath wahaniaeth mewn lefelau UAQP2 yw pathoffisioleg amrywiol AKI; Mae AKI yn syndrom ag etiolegau heterogenaidd, ac mae gan wahanol fodelau AKI fecanweithiau amrywiol o anafiadau arennol. Er enghraifft, mae AVP yn chwarae rhan hanfodol yn pathoffisioleg AKI sy'n gysylltiedig ag ADHF ond yn llawer llai felly mewn mathau eraill o AKI. Mewn AKI I/R unochrog, gall cynnydd endothelin-1 atal athreiddedd dŵr a achosir gan AVP trwy dderbynyddion math B endothelin [30,54]. Cynigiwyd diraddio cyflymedig o brotein AQP2 ar gyfer AKI a achosir gan LPS [53]. Esboniad posibl arall yw'r amseriad gwahanol ar gyfer mesur UAQP2 o'i gymharu â'r digwyddiad cychwyn. Fe wnaethom fesur UAQP2 pan gafodd cleifion eu derbyn i'r CCU, tra bod lefelau UAQP2 gostyngol i'w gweld ar ddiwrnod 7 mewn model llygod mawr I/R dwyochrog. Gall mesuriad dilyniannol o UAQP2 mewn cleifion ag ADHF roi mwy o fewnwelediad. Yn wahanol i astudiaethau blaenorol, a fesurodd UAQP2 ecsosomaidd, dadansoddwyd cyfanswm UAQP2 gennym yn yr astudiaeth hon. Mae AQP2 yn bodoli mewn ffurf hydawdd a ffurf rhwymedig pilen yn yr wrin, ac mae UAQP2 wedi'i leoli'n bennaf yn yr ecsosom dwysedd isel [55]. Felly mae UAQP2 yn yr exosome yn gymesur â lefelau UAQP2 yn eu cyfanrwydd [20,55]. Yn debyg i UAQP2 hydawdd, mae'r lefel UAQP2 exosomal yn cydberthyn â'r lefel AQP2 arennol [56]. Defnyddiwyd ELISA yn ein hastudiaeth i feintioli UAQP2, sy'n mesur ffurfiau ecsosomaidd a hydawdd o UAQP2 gyda pherfformiad da [57]. Er y gallai mesur UAQP2 exosomal fod yn ymgeisydd da, mae'r dull gorau posibl ar gyfer ynysu exosomau yn dal i gael ei drafod [58]. Mae angen astudiaeth bellach.

Mae gan ein hastudiaeth nifer o gyfyngiadau. Yn gyntaf, dim ond unwaith y gwnaethom fesur UAQP2 i ragweld AKI mewn cleifion ADHF. Gallai mesur biofarcwyr yn ddilyniannol adlewyrchu anafiadau i'r arennau yn well a gwella pŵer rhagfynegi. Yn ogystal, nid oedd lefelau AVP plasma ar gael yn ein hastudiaeth. Yn ail, mae angen ymchwilio ymhellach i rolau a mynegiant UAQP2 mewn AKI gydag ADHF. Mae mecanwaith secretion wrinol AQP2 yn dal i gael ei ddeall yn wael. Gallai modelu anifeiliaid pellach helpu i allosod union fecanwaith a chymwysiadau UAQP2 mewn ADHF gydag AKI. Yn drydydd, ni werthuswyd ecsosomau wrinol yn ein hastudiaeth oherwydd cyfyngiadau technegol. Yn olaf, mae angen rhagbrofion ychwanegol i archwilio'r defnydd o UAQP2 ar gyfer AKI, o ystyried maint bach y sampl a chynllun arsylwadol ein hastudiaeth.

5. Casgliadau

I grynhoi, mae UAQP2 yn dangos pŵer gwahaniaethol derbyniol ar gyfer canfod AKI yn gynnar mewn cleifion ag ADHF, yn ogystal â serwm BNP. Yn ogystal, gall y cyfuniad o'r ddau farciwr wasanaethu fel biomarcwr anfewnwthiol newydd i wahaniaethu rhwng AKI. Roedd gan y cyfuniad yr AUROC uchaf; felly, mae ganddo'r potensial i ganfod AKI yn gynnar. Mae angen astudiaeth bellach i werthuso'r berthynas rhwng lefelau UAQP2 ac ymatebolrwydd tolvaptan mewn AKI ar gyfer cleifion ag ADHF.

Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, C.-HC ac Y.-CC; methodoleg, C.-HC ac Y.-CC; meddalwedd, M.-JC; dilysu, GK a C.-CL; dadansoddiad ffurfiol, M.-JC, GK a C.-CL; ymchwiliad, P.-CF a C.-HC; adnoddau, M.-JC, C.-HC a Y.-CC; curadu data, M.-JC; ysgrifennu-paratoi drafft gwreiddiol, M.-JC; ysgrifennu-adolygu a golygu, M.-JC a C.-HC; delweddu, C.-HC; goruchwyliaeth, C.-HC; gweinyddu prosiect, C.-HC; caffael cyllid, C.-HC ac M.-JC Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu: Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan grantiau gan y Weinyddiaeth Gwyddoniaeth a Thechnoleg a Rhaglen Ymchwil Ysbyty Coffa Chang Gung (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{). {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 a CORPG5H0081).

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Cynhaliwyd yr astudiaeth yn unol â chanllawiau'r Datganiad Helsinki ac fe'i cymeradwywyd gan Fwrdd Adolygu Sefydliadol Ysbyty Coffa Chang Gung. (rhif 201401993B0, cymeradwywyd ar 6 Chwefror 2017).

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Cafwyd caniatâd gwybodus gan bob un o’r pynciau a gymerodd ran yn yr astudiaeth.

Datganiad Argaeledd Data: Mae’r data a gyflwynir yn yr astudiaeth hon ar gael ar gais gan yr awdur cyfatebol. Nid yw'r data ar gael i'r cyhoedd oherwydd cyfyngiadau preifatrwydd/moesegol.

Diolchiadau: Mae'r awduron yn diolch i Alfred Hsing-Fen Lin a Ben Yu-Lin Chou am eu cymorth gyda dadansoddi ystadegol.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Ronco, C. ; Haapio, M.; Ty, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Syndrom Cardiorenal. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemioleg syndromau cardiorenaidd. Cyfrannu. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Pwyllgor, Ymchwilwyr ASA. Mynychder uchel camweithrediad arennol a'i effaith ar ganlyniad mewn 118,465 o gleifion yn yr ysbyty â methiant y galon acíwt wedi'i ddadwneud yn iawn: Adroddiad o gronfa ddata ADHERE. J. Cerdyn. Methu. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R. ; Dhawan, T.; Rendon, C. ; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Amlder a goblygiadau anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion yn yr ysbyty â methiant y galon digolledu acíwt. Intern. Yn dod i'r amlwg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M. ; Zarbock, A. ; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L. ; Guzzi, L.; Joannidis, M.A.; et al. Argymhellion ar Fiomarcwyr Anafiadau Acíwt Arennau O'r Fenter Ansawdd Clefyd Acíwt Cynhadledd Consensws: Datganiad Consensws. JAMA Rhwyd. Ar agor 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B. ; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Neffroleg ymgynghoriad mewn methiant arennol acíwt: A yw amseru o bwys? Yn. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A. ; Carreg, GW; Mehran, R.; Xu, K. ; Nichols, D.; Claessen, BE; Guaglumi, G. ; Witzenbicler, B.; Henriques, YH; Dangas, GD Dadansoddiad o fiofarcwyr ar gyfer risg o anaf acíwt i'r arennau ar ôl angioplasti sylfaenol ar gyfer cnawdnychiant myocardaidd drychiad segment ST acíwt: Canlyniadau treial HORIZONS-AMI. Cathetr. Cardiofasg. Cyf. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Fan, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarcwyr ar gyfer syndrom cardiorenaidd acíwt. Neffroleg 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C. ; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, G.C.; Iqbal, N. ; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Cyfleustodau prognostig o lipocalin plasma neutrophil sy'n gysylltiedig â gelatinase mewn cleifion â methiant acíwt y galon: Gwerthusiad NGAL Ynghyd â Peptid NaTriuretig B-math mewn treial methiant y galon wedi'i ddadwneud yn llym (GALLANT). Eur. J. Methiant y Galon. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Fan, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Mae Cyfuniad o Fiomarcwyr Wrinol yn Gwella Canfod Anafiadau Acíwt i'r Arennau yn Gynnar mewn Cleifion â Methiant y Galon. Cylch. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]