Priodweddau Amddiffynnol GLP-1 A Hormonau Peptid Cysylltiedig mewn Anhwylderau Niwroddirywiol Rhan 4

20|MAE DERBYNWYR GLP DEUOL-1/GIP YN DDIOGELWCH MEWN MODELAU ANIFEILIAID O CLEFYD PARKINSON

Mewn cymhariaeth uniongyrchol rhwng analogs GLP-1, analogs GIP, ocsintomodulin, a DA1-JC, canfuwyd mai DA1-JC oedd y ffordd orau o amddiffyn celloedd SH-SY5Y rhag straen rotenone (Jalewa et al., 2016).

Mae Oxyntomodulin yn sylwedd endocrin pwysig a all effeithio ar secretion asid gastrig a symudedd gastroberfeddol, gan ein helpu i dreulio bwyd. Fodd bynnag, mae'r ymchwil diweddaraf wedi canfod y gall ocsintomodulin hefyd gael effaith gadarnhaol ar ein cof.

Yn gyntaf, gall ocsintomodulin hyrwyddo'r cysylltiad rhwng niwronau a gwella dysgu a chof. Mae astudiaethau wedi canfod y gall ocsintomodulin gynyddu rhyddhau niwrodrosglwyddydd pwysig o'r enw acetylcholine, sy'n chwarae rhan bwysig yn yr ymennydd. Gall acetylcholine hyrwyddo'r cysylltiad rhwng niwronau a gwella cyffroedd niwronau, a thrwy hynny wella dysgu a chof.

Yn ail, gall ocsintomodulin hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio niwronau. Mae astudiaethau wedi canfod y gall ocsintomodulin gynyddu lefel ffactor twf pwysig o'r enw BDNF, sydd hefyd yn chwarae rhan bwysig yn yr ymennydd. Gall BDNF hyrwyddo twf ac atgyweirio niwronau a gwella'r cysylltiad rhwng niwronau, a thrwy hynny wella dysgu a chof.

Yn olaf, gall oxyntomodulin hefyd hyrwyddo cwsg a gwella effaith cydgrynhoi cof. Mae astudiaethau wedi canfod bod cwsg yn bwysig iawn ar gyfer atgyfnerthu cof, a gall ocsintomodulin effeithio ar gwsg. Gall ocsintomodulin leihau lefel niwrodrosglwyddydd o'r enw histamine yn yr ymennydd, a all gyffroi pobl ac effeithio ar gwsg. Trwy leihau lefel yr histamin, gall oxyntomodulin hyrwyddo cwsg a gwella effaith cydgrynhoi cof.

Felly, mae ocsintomodulin yn cael effaith gadarnhaol ar ein cof. Trwy hyrwyddo'r cysylltiad a thwf rhwng niwronau a gwella ansawdd cwsg, gall ocsintomodulin ein helpu i wella ein galluoedd dysgu a chof. Ar yr un pryd, mae angen inni hefyd roi sylw i gynnal diet iach a ffordd o fyw i leihau'r risg o secretiad asid gastrig gormodol, a thrwy hynny gynnal corff ac ymennydd iach. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella ein cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche yn feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati, a all hyrwyddo iechyd yr ymennydd mewn sawl ffordd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae'r canlyniad yn cadarnhau astudiaethau blaenorol a ddangosodd y gall GIP ychwanegu'n synergyddol at effeithiau amddiffynnol gweithrediad derbynnydd GLP-1. Dangosodd DA1-JC effeithiau amddiffynnol yn y model llygoden MPTP o glefyd Parkinson. Lleihawyd y namau echddygol a diogelwyd synapsau rhag straen. Cafodd niwronau dopamin eu hamddiffyn rhag gwenwyndra MPTP hefyd.

Gwellwyd y llid cronig yn yr ymennydd a achosir gan lefelau MPTP a BDNF yn yr ymennydd (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Fodd bynnag, mewn cymhariaeth uniongyrchol â gweithyddion derbyn GIP a GLP sengl, ni ddangosodd DA1-JC effeithiau gwell (Li, Liu, Li, a Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Yna fe wnaethon ni brofi DA1-JC yn y model llygod mawr OHDA o glefyd Parkinson.

DA1-Gwnaeth JC wella gweithgarwch echddygol, fodd bynnag cafodd niwronau dopamin yn yr SN eu diogelu rhag gwenwyndra i ryw raddau. Canfuwyd bod lefelau dopamin yn y ganglia gwaelodol wedi gwella ar ôl 6-triniaeth OHDA ond ni chyrhaeddodd y lefelau a welwyd mewn llygod mawr heb friw.

Cafodd lefelau ffactor niwrotroffig sy'n deillio o glial (GDNF), ffactor twf amddiffynnol ar gyfer niwronau dopamin (Airaksinen & Saarma, 2002), eu gwella gan DA{1-JC, hefyd. At hynny, roedd signalau ail gell negesydd Aktand CREB sy'n gysylltiedig â gweithgaredd ffactor twf wedi'u gwella. Cafodd awtophagi ei normaleiddio hefyd gan DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

Mewn cymhariaeth uniongyrchol, roedd DA3-CH yn fwy effeithiol na liraglutide yn y model llygoden MPTP o glefyd Parkinson. Roedd DA3-CH yn well mewn profion modur ac o ran amddiffyn niwronau dopamin (Yuan et al., 2017). Mewn arbrawf dilynol, cafodd liraglutide, DA1-JC, DA4-JC, a DA5-CH eu cymharu ar ddosau cyfartal yn y model MPTP.

Yn bwysig, mae'r agonistiaid deuol DA4-JC a DA5-CH sy'n dangos gwell croesi'r BBB yn cynnig y niwroamddiffyniad gorau. Mewn profion modur rotarod a phrofion cryfder gafael, DA5-CH oedd orau o ran gwella namau echddygol.

Roedd niwronau dopamin yn yr SN yn cael eu hamddiffyn yn well gan DA5-CH aDA{4-JC na gan gyffuriau peptid eraill. Roedd lefelau cytocinau prolidiol ar eu hisaf yn yr anifeiliaid a gafodd eu trin gan DA{5-CH, a chynyddwyd lefelau GDNF yn yr ymennydd fwyaf gan DA4-JC. Roedd amddiffyniad synaps ar ei uchaf gan driniaeth DA{4-JC a DA{5-CH), tra nad oedd DA1-JC a liraglutide yn effeithiol iawn (Ffigur 2) (Feng et al., 2018).

Mewn astudiaeth ddilynol, mewn cymhariaeth uniongyrchol rhwng DA5-CH ac exendin-4, roedd DA5 yn fwy effeithiol yn y model llygoden MPTP. Wrth brofi gwahanol ddosau, roedd DA5-CH yn effeithiol o ran amddiffyn yr ymennydd ar ddosau llawer is o gymharu ag exendin-4 (Zhang et al., 2020).

Wrth gymharu DA5-CH â liraglutide ar ddosau cyfartal yn yr un model anifail clefyd Parkinson, roedd DA5-CH yn fwy effeithiol wrth leihau perocsidiad lipid, lleihau nifer y niwronau apoptotig yn yr SN, a normaleiddio awtophagi yn y SN a striatwm. Yn bwysig ddigon, cafodd mitocondria eu hamddiffyn rhag mitophagi trwy leihau'r gymhareb Bax/Bcl-2(Zhang et al., 2020).

Mewn astudiaeth ddilynol, roedd profi DA5-CH mewn cymhariaeth anuniongyrchol ag exendin-4 ym model llygod mawr OHDA o glefyd Parkinson, Da5-CH yn fwy grymus wrth normaleiddio gweithgarwch modur , cynyddu lefelau dopamin yn y striatum, lleihau'r golled o niwronau dopamin yn y SN pars compacta, lleihau'r ymateb llid cronig a lefelau cytocinau pro-llidiol yn yr ymennydd, gwella mitogenesis ac awtoffagy, normaleiddio signalau inswlin a lleihau faint o -synuclein (Zhang et al., 2021).

Gan fod exendin{0}} eisoes wedi dangos effeithiau niwro-amddiffynnol da ar gleifion mewnol â chlefyd Parkinson (Cheong et al., 2020), mae'r canlyniadau'n galonogol iawn ac yn awgrymu y gallai DA5-CH fod yn fwy effeithiol yn y clinig.

FFIGUR 2 Cymhariaeth uniongyrchol rhwng tri gweithydd deuol a liraglutide ym model llygoden MPTP o glefyd Parkinson (PD). (a) Perfformiad modur yn y prawf rotarod.
Yr agonistiaid deuol DA4-JC a DA5-CH a all dreiddio i'r BBB orau oedd y rhai mwyaf effeithiol. *P < .05 o'i gymharu â rheolyddion; #P < .05 o'i gymharu â'r grŵp MPTP; $P < .05 o'i gymharu â grŵp liraglutide + MPTP. %P < .05 o'i gymharu â grŵp MPTP DA-JC1+, % P < .05 o'i gymharu â grŵp DA{1-JC + MPTP. (b): Dangosodd y prawf cryfder gafael yr un canlyniad. *P < .05 o gymharu â rheolaethau; #P < .05 o'i gymharu â grŵp MPTP; $P < .05 o'i gymharu â'r grŵp liraglutide + MPTP. % P < .05 o'i gymharu â DA1-JC + MPTPgroup. (c) Amddiffyn niwronau dopamin yn y substantria nigra (SN). Mae meintioli niwronau TH-positif yn yr SN yn dangos mai'r deuolagonyddion DA{4-JC a DA{5-CH oedd y rhai mwyaf effeithiol unwaith eto. *P < .05 o'i gymharu â grŵp rheoli; #P < .05 o'i gymharu â grŵp MPTP; $P < .05 o'i gymharu â'r grŵp Liraglutide; $P < .05 o'i gymharu â'r grŵp liraglutide; % P < .05 o'i gymharu â'r grŵp DA-JC1; % P < .05 o'i gymharu â'r grŵp DA-JC1.

Dangosir delweddau cynrychioliadol, bar graddfa=200 μm. (d) Meintioli blot gorllewinol o cytocinau pro-llidiol a'r ffactor twf ffactor niwrotroffig glial sy'n deillio o gelloedd (GDNF) yn yr ymennydd. (a,b) Roedd pob peptid a brofwyd yn lleihau'r cytocinau pro-llidiol.(c) DA4-JC oedd orau wrth normaleiddio mynegiant GDNF yn yr ymennydd. Addasiad o (Feng et al., 2018).

21|MAE DERBYNYDDWYR GLP DEUOL-1/GIP YN FODELAU ANIFEILIAID DIOGELU CLEFYD INALZHEIMER

Mewn astudiaethau rhag-glinigol, dangosodd DA3-CH effeithiau niwro-amddiffynnol ym model llygoden APP/PS1 o glefyd Alzheimer. DA3-CH gwellodd dysgu a chof tasgau drysfa ddŵr a lleihau llwyth plac amyloid yn yr ymennydd. Gwellwyd lefelau straen reticwlwm endoplasmig ac awtoffagybiomarc gan DA3-CH, hefyd (Panagakiet al., 2018).

Mewn cymhariaeth uniongyrchol rhwng liraglutide a DA4-JC, roedd yr agonist deuol yn well o ran gwella ffurfiant cof a nerth hirdymor plastigrwydd synaptig yn hippocampus llygod APP/PS1. Ar ben hynny, roedd DA4-JC yn fwy grymus wrth leihau lefelau plac amyloid. Cafodd llid cronig fel y dangosir mewn microgliaactifadu a lefelau cytocinau pro-llidiol ei leihau'n fwy grymus gan DA4-JC (Ffigur 3) (Maskery et al., 2020).

Dangosodd DA5-CH hefyd effeithiau amddiffynnol da ym model llygoden APP/PS1. Gwellodd DA5-CH gof gweithio a gofodol a gostyngodd y plac amyloid a lefelau protein tau ffosfforylaidd yn yr ymennydd. Mewn cofnodion electroffisioleg, llwyddodd DA5-CH i wrthdroi nam ar blastigrwydd synaptig (LTP) yn y hipocampws.

Yn ogystal, mae DA5-CH wedi normaleiddio signalau inswlin a signalau ailnegesydd PI3K ac AKT (Cao et al., 2018). Ystyrir bod model llygod mawr icv streptozotocin (STZ) o ddadsensiteiddio inswlin yn yr ymennydd yn fodel o glefyd Alzheimer achlysurol (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).

Roedd gwella lefelau GLP{0}} yn effeithiol o ran gwrthdroi dadsensiteiddio inswlin yn y model hwn (Knezovic et al., 2018). Wrth brofi DA4-JC yn y model streptozotocin, fe wnaeth triniaeth â chyffuriau wella ffurfiant y cof a gostwng lefelau tau ffosfforyleiddiad yn yr ymennydd. DA4-Gwnaeth JCalso leihau'r ymateb llid cronig.

Gostyngwyd apoptosis amitoffagi gan DA4-JC a chafodd signalau inswlin ei ailsensiteiddio fel y dangosir gan lefelau is o ffosffor-IRS1Ser1101 lefelau a lefelau ffosffo-AktSer473 uwch yn yr ymennydd (Shi et al., 2017). Mewn astudiaeth ar wahân, dangosodd DA5-CH effeithiau niwro-amddiffynnol da yn y model llygod mawr streptozotocin. Gostyngwyd ffosfforyleiddiad tau yn yr ymennydd, normaleiddiwyd signalau inswlin a gostyngwyd marcwyr llid.

Mewn recordiadau EEG, gostyngodd pigiad streptozotocin icv rhythmtheta a thriniaeth gyda DA5-CH y nam hwn (Li et al., 2020). Gan fod liraglutide eisoes wedi dangos effeithiau amddiffynnol mewn treial clinigol Cam II mewn cleifion clefyd Alzheimer, mae'r canlyniadau adroddir yma yn awgrymu y gallai DA4-JC a DA{5-CH gael effeithiau gwell yn arafu datblygiad afiechyd.

FFIGUR 3 Cymharu effeithiau'r agonist deuol DA4-JC â rhai liraglutide ochr yn ochr yn y model APP/PS1 o glefyd Alzheimer (AD). (a) Amseroedd caffael ar gyfer hyfforddiant drysfa ddŵr. Gwellodd yr agonist deuol amseroedd dysgu yn well na liraglutide. (b) Archwiliwch ganran y prawf amserau nofio cwadrant targed. Yn y prawf adalw hwn, roedd DA4-JC yn well mewn cydgrynhoi cof a galw i gof na liraglutide.

Dangosir traciau nofio samplau isod. (c) Meintioli llwythi plac beta-amyloid yn y neocortecs. DA4-Roedd JC yn fwy effeithiol wrth leihau llwyth theamyloid o gymharu â sampl liraglutide dangosir micrograffau: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Bar graddfa=50 μm. (d) Meintioli cytocinau pro-llidiol yn yr ymennydd. Roedd DA4-JC yn fwy effeithiol wrth leihau'r ymateb i llid cronig. *P < .05; Dangosir bandiau sampl. Addasiad o (Maskery et al., 2020).

22|MAE DERBYNWYR GLP-1/GIP DEUOL YN DDIOGELWCH MEWN MODELAU ANIFEILIAID STRÔC AC epilepsi

Fe wnaethon ni brofi'r agonist deuol DA1-JC yn y model ratreperfusion MCAO a'i gymharu â'r analog Val(8)-GLP-1(glu-PAL) GLP. Dangosodd grwpiau a gafodd eu trin â chyffuriau sgoriau is o gamweithrediad niwrolegol, maint cnawdnychiant yr ymennydd, a chanran niwronau apoptotig yn yr ymennydd.

Yn ogystal, gostyngwyd lefelau'r mitophagymarker Bax a'r marciwr llid iNOS, tra bod lefelau'r marciwr mitogenesis Bcl-2 wedi cynyddu'n sylweddol. Roedd DA1-JC yn fwy effeithiol wrth amddiffyn rhag niwroddirywiad na Val(8)-GLP-1(glu-PAL), wrth i fesurau camweithrediad niwrolegol, maint cnawdnychiant yr ymennydd, a mynegiant Bcl-2 gael eu gwella , tra bod canran y niwronau apoptotig a lefelau Bax ac iNOS yn is yn y grŵp DA1-JC (Han et al., 2016).

Yn y model llygod mawr epileptogenesis a achosir gan pilocarpine, gostyngodd DA3-CH actifadu microglia ac astrocytes a rhyddhau cysylltiedig y cytocinau pro-llidiol yn yr ymennydd.

Ymhellach, gostyngodd DA3-CH lefelau y protein mitochondrialpro-apoptotig Bax tra'n cynyddu lefelau'r protein gwrth-apoptotig Bcl-2. DA3-Gwnaeth CH warchod niwronau rhag niwrowenwyndra yn ardal hippocampus CA1 fel y'i gwerthuswyd trwy feintioli niferoedd niwronau.

Mae'r canfyddiadau hyn mewn dau fodel gwahanol o anhwylderau niwroddirywiol yn dangos bod gan yr agonistiaid GLP deuol-1/GIP briodweddau niwro-amddiffynnol generig sy'n awgrymu y gallai'r cyffuriau hyn fod yn amddiffynnol wrth drin y cyflyrau hyn.

23|CASGLIAD

Mae tystiolaeth rag-glinigol dda bod derbynyddion GLP-1 a GIP yn niwro-amddiffynnol mewn ystod o anhwylderau niwroddirywiol.

Gall yr arsylwi eu bod yn lleihau'r ymateb llid cronig, yn normaleiddio inswlin a signalau ffactorau twf eraill, yn gwella'r defnydd o ynni, ac yn amddiffyn mitocondria esbonio pam mae gan y cyffuriau hyn effeithiau amddiffynnol mewn ystod amrywiol o anhwylderau niwroddirywiol sydd i gyd yn rhannu'r nodweddion patholegol hyn.

Gall gweithyddion derbyn GLP{0}}/GIP deuol fod yn fwy effeithiol na gweithyddion derbynnydd sengl ac mae'r gallu i groesi'r BBB yn baramedr allweddol sy'n pennu eu cryfder.

Mae canlyniadau cyntaf treialon clinigol mewn cleifion â chlefyd Alzheimer neu weithyddion derbynyddion GLP sy'n profi clefyd Parkinson yn dangos effeithiau amddiffynnol clir ac yn brawf o'r cysyniad bod y strategaeth ymchwil hon yn ddichonadwy.

Mae cyffuriau gwell sydd wedi'u cynllunio i drin clefydau CNS ac sy'n gallu croesi'rBBB ar gyfradd well na gweithyddion derbynyddion GLP sydd wedi'u datblygu i aros yn y llif gwaed am gyfnodau hirach i drin clefyd diabetes math 2 sy'n dal yn addo bod yn fwy effeithiol wrth drin clefyd Alzheimer neu glefyd Parkinson.

Derbynyddion deuol sydd wedi'u cynllunio i groesi'r BBB yw'r ymgeiswyr gorau sydd ar gael ar hyn o bryd ar gyfer triniaethau newydd ar gyfer anhwylderau niwroddirywiol o'r fath.

23.1|Enwebiad o dargedau a ligandau

Mae targedau protein allweddol a ligandau yn yr erthygl hon wedi'u hypergysylltu â chofnodion cyfatebol yn yr IUPHAR/BPS Guide to FHARMACOLOGY http://www.guidetopharmacology.org ac maent wedi'u harchifo'n barhaol yn y Canllaw Cryno i FFERYLLIAETH 2019/20(Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al., 2019;

GWRTHDARO DIDDORDEB

Mae'r awdur yn ddyfeisiwr a enwir ar batentau a chymwysiadau patent sy'n cwmpasu'r defnydd o driniaethau GLP-1, GIP, ac agonyddion derbynnydd GLP-1/GIP deuol ar gyfer anhwylderau niwroddirywiol. Mae'r patentau yn eiddo i Brifysgol Ulster a Phrifysgol Lancaster, y DU. Ef yw CSO y cwmni Kariya Pharmaceuticals.

DATGANIAD ARGAELEDD DATA

Adolygiad yw hwn ac mae’r holl ddata sydd wedi’u cynnwys yn y papur hwn wedi’u cyhoeddi mewn man arall.

CYFEIRIADAU

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Mae Lixisenatide, analog GLP-1 newydd, yn amddiffyn rhag anaf cerebralischemia/atlifiad mewn llygod mawr diabetig. Archifau Ffarmacoleg Naunyn-Schmiedeberg, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Y teulu GDNF: Signalu, swyddogaethau biolegol, a gwerth therapiwtig. Adolygiadau Natur Niwrowyddoniaeth, 3(5), 383–394.

3.Aisen, PS (2002). Potensial cyffuriau gwrthlidiol ar gyfer trin clefyd Alzheimer. Niwroleg Lancet , 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Cyffuriau gwrthddiabetig ar gyfer y risg o glefyd Alzheimer mewn cleifion â DM math 2 gan ddefnyddio FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M.,Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). Llid a chlefyd Alzheimer. Niwrobioleg Heneiddio, 21(3), 383–421.

6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Effeithiau niwro-amddiffynnol exenatide mewn model rotenone-inducedrat o glefyd Parkinson. The American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, a chydweithwyr CGTP. (2019). CANLLAWIAU CRYNO I FFERYLLOL 2019/20: Derbynyddion cyplydd protein G. British Journal ofPharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, a chydweithwyr CGTP.(2019). CANLLAWIAU CRYNO I FFERYLLEG 2019/20: Derbynyddion catalytig. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1),S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, a chydweithwyr CGTP. (2019).Y CANLLAWIAU CRYNO I FFERYLLOL 2019/20: Ion sianeli.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF, a BDNF fel opsiynau therapiwtig ar gyfer niwroddirywiad. Ffarmacoleg a Therapiwteg , 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com