Rapalogs Ac Atalyddion MTOR Fel Therapiwteg Gwrth-heneiddio

Mae gan Rapamycin, atalydd y targed mecanistig o rapamycin (mTOR), y gefnogaeth arbrofol gryfaf hyd yn hyn feltherapiwtig gwrth-heneiddio posiblmewn mamaliaid. Yn wahanol i lawer o gyfansoddion eraill yr honnir eu bod yn dylanwadu ar hirhoedledd, mae rapamycin wedi'i brofi dro ar ôl tro mewn llygod hirhoedlog, genetig heterogenaidd, lle mae'n ymestyn rhychwant oes cymedrig ac uchaf. Fodd bynnag, mae'r mecanwaith sy'n cyfrif am yr effeithiau hyn ymhell o fod yn glir, ac mae rhestr gynyddol o sgîl-effeithiau yn ei gwneud yn amheus y byddai rapamycin o fudd i bobl yn y pen draw. Mae'r Adolygiad hwn yn trafod y rhagolygon ar gyfer datblygu mwy newydd, mwy diogeltherapïau gwrth-heneiddioyn seiliedig ar analogs o rapamycin (a elwir yn rapalogs) neu ddulliau eraill sy'n targedu signalau mTOR.

Cliciwch Yma I Gael Mwy o Wybodaeth Am Cistanche Ar Gyfer Triniaeth Gwrth-heneiddio

Darganfuwyd hanes byr o rapamycin a tharged mecanistig o rapamycin Rapamycin ym mhridd Ynys y Pasg fel cyfansoddyn a gynhyrchwyd gan Streptomyces hygroscopicus a oedd yn gallu atal toreth o furum Candida albicans ond nad oedd yn effeithio ar dwf bacteria (1). Mewn mamaliaid, canfuwyd bod rapamycin yn atal yr ymateb imiwn ac fe'i mabwysiadwyd wedyn fel therapi safonol i atal gwrthod impiad mewn derbynwyr trawsblaniadau ac i drin anhwylderau hunanimiwn (2, 3). Mae Rapamycin hefyd yn atal twf ac amlder celloedd mamalaidd yn fras, gan ysgogi diddordeb mwy diweddar yn ei ddefnydd fel therapi canser (4). Yn fecanyddol, mae rapamycin yn rhwymo FKBP12, imiwnofflin â gweithgaredd isomerase prolyl. Nodwyd dau brotein ychwanegol sydd eu hangen ar gyfer ei effeithiau mewn burum mewn sgrin enetig ym 1991 a'u galw'n dargedau o rapamycin 1 (TOR1) a TOR2 (5). Yn ystod 1994 a 1995, ynysu tri grŵp ar wahân kinase kDa 289- sy'n cael ei rwymo a'i atal gan y cymhleth rapamycin-FKBP12 mewn celloedd mamalaidd (6-8). Gelwir y kinase hwn bellach yn darged mecanistig o rapamycin (mTOR) ac mae tua 40 y cant yn homologaidd i broteinau TOR Saccharomyces cerevisiae ac wedi'i gadw'n fawr ymhlith ewcaryotau. Mae mTOR i'w gael mewn dau gyfadeilad sydd â swyddogaethau gwahanol a sensitifrwydd gwahanol i weithred rapamycin. Mae cymhlyg mTOR 1 (mTORC1; sy'n cynnwys mTOR, adar ysglyfaethus, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR) yn chwarae rhan allweddol wrth reoleiddio trosiad a thwf celloedd trwy ffosfforyleiddiad swbstradau sy'n cynnwys S6 kinase (S6K) a ffactor cychwyn ewcaryotig protein rhwymo eIF4E (4E-BP), ac mae rapamycin yn ei atal yn sylweddol. Mewn cyferbyniad, mae mTORC2 (sy'n cynnwys mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR) yn rheoleiddio set amrywiol o swbstradau, gan gynnwys AKT S473, kinase a reoleiddir gan serwm / glucocorticoid, a PKC-, ac mae'n gallu gwrthsefyll rapamycin yn ddifrifol, er y gall gael ei amharu'n gorfforol yn ystod amlygiad cronig. Mae mTORCs yn derbyn mewnbynnau trwy amrywiaeth eang o fecanweithiau signalau ac mae ganddynt rolau mewn sawl agwedd ar ffisioleg, sydd wedi'u hadolygu'n fanwl (9). Yn gryno, mae mTORC1 yn ymateb i signalau sy'n cynnwys asidau amino, glwcos, ligandau WNT, ocsigen, cAMP, ac inswlin/IGF-1. Mae rheoleiddio gweithgaredd mTORC2 yn llai clir ond gall gynnwys rhyngweithio â ribosomau (10). Mae signalau inswlin/IGF-1 i mTORC1 yn cael ei gyfryngu'n rhannol gan mTORC2 trwy ffosfforyleiddiad AKT. Yn ei dro, mae actifadu mTORC1 yn bwydo'n ôl i wanhau signal inswlin/IGF{{-1 trwy S6K1 a GRB10 (Ffigur 1 a chyf. 11).

Cysylltu signalau mTOR ag oedran Datgelwyd rôl ar gyfer signalau TOR wrth heneiddio gyntaf yn 2003 pan ddangosodd Vellai a chydweithwyr fod RNAi yn erbyn let-363/ CeTor wedi ymestyn oes Caenorhabditis elegans yn sylweddol ac yn gweithredu'n annibynnol ar daf{{2} }, log homo FOXO a ddangoswyd yn flaenorol i ddylanwadu ar hyd oes (12). Dilynwyd hyn yn gyflym gan yr arddangosiad bod ataliad genetig o signalau TOR yn ymestyn hyd oes yn Drosophila melanogaster a'r egin burum S. cerevisiae (13, 14). Mae ataliad genetig o signalau mTOR mewn mamaliaid yn fater cain, gan fod y protein mTOR kinase, ysglyfaethus, rictor, a mLST8 i gyd yn hanfodol ar gyfer datblygiad (15). Yn ddiweddar, gwnaethom ddangos bod llygod benywaidd Mtor plus /–Mlst8 plus /– wedi lleihau gweithgaredd mTORC1 a mwy o hirhoedledd, yn debyg i’r ffenoteip a adroddwyd gan ddyn Sel a chydweithwyr ar gyfer llygod sydd heb S6K1, un o brif swbstradau mTORC1 (16, 17). ). Felly, mae'n ymddangos bod y cysylltiad rhwng signalau mTOR a hirhoedledd wedi'i gadw o furum i famaliaid (Tabl 1).

Effeithiau Rapamycin ar Hirhoedledd

Mae Rapamycin yn ymestyn oes burum, mwydod, a phryfed (Tabl 2 a chyf. 18-21). Yn 2009, dangoswyd bod rapamycin yn ymestyn rhychwant oes cymedrig ac uchaf llygod heterogenaidd genetig gwrywaidd a benywaidd (epil croes pedair ffordd rhwng straenau mewnfrid hirhoedlog) (22). Yn rhyfeddol, ni ddechreuwyd y driniaeth nes bod y llygod wedi cyrraedd oedran uwch (20 mis), sy'n cyfateb yn fras i oedran dynol o 60 mlynedd. Mewn astudiaeth ddilynol yn dechrau yn 9 mis oed, estynnodd rapamycin y rhychwant oes canolrifol mewn dynion a menywod 10 y cant a 18 y cant, yn y drefn honno, a'r rhychwant oes uchaf 16 y cant a 13 y cant (23). Roedd Rapamycin wedi'i ficro-gapsiwleiddio mewn cotio enterig a alluogodd ddanfon y bwyd yn ystod yr astudiaethau hyn, ac roedd lefel y gwaed a gyflawnwyd oddeutu tair gwaith yn uwch na'r ystod therapiwtig nodweddiadol ar gyfer gwrthimiwnedd mewn pobl (24).

Ffigur 1 mTOR signalau. Mae mTOR i'w gael mewn dau gyfadeilad, mTORC1 a mTORC2. Mae mTORC1 yn cael ei reoleiddio'n rhannol trwy'r cyfadeilad TSC, sydd fel arfer yn gweithredu fel protein sy'n ysgogi GTPase i Rheb atal signalau mTORC1. Mae mTORC1 hefyd yn cael ei reoleiddio gan asidau amino trwy'r teulu rhwymo GTP (Rag) sy'n gysylltiedig â Ras o GTPasau bach. Mae'r proteinau Rag yn actifadu mTORC1 trwy leoleiddio mTORC1 i'r lysosom trwy ryngweithio â'r cymhleth rheolydd (110). Mae mTORC1 yn hyrwyddo twf trwy wella biogenesis ribosomaidd, cyfieithu, a phrosesau anabolig eraill tra'n atal awtoffagi. Mae mTORC1 yn atal signalau inswlin/ IGF-1 trwy reoliad uniongyrchol Grb10 a S6K, sydd wedyn yn lleihau signalau i mTORC2. Mae AKT, atalydd TSC1/2, yn un o sawl swbstradau uniongyrchol o mTORC2. Dangosir prosesau sy'n cael eu huwchreoleiddio gan signalau mTOR mewn coch; dangosir y rhai sy'n cael eu is-reoleiddio gan signalau mTOR mewn glas.

Mae astudiaethau eraill hefyd wedi canfod effaith gadarnhaol rapamycin ar hyd oes. Roedd Chen et al. darganfod bod rapamycingostwng y gyfradd marwolaethau ymhlith dynion oedC57BL/6 llygod (25). Mae Anisimov et al. dangos bod rapamycin yn ymestyn y rhychwant oes uchaf (rhychwant oes cymedrig y 10 y cant olaf sydd wedi goroesi) mewn straen byrhoedlog, sy'n dueddol o fod â thiwmor o lygod (FVB/N HER-2/neu transgenic) (26). Er bod yr astudiaeth hon yn darparu tystiolaeth gref y gall rapamycin fod yn fuddiol wrth osod canser, mae'r dewis o straen yn ei gwneud hi'n anodd gwahanu effeithiau gwrthganser oddi wrth heneiddio fel y cyfryw. Fodd bynnag, mae rapamycin hefyd yn ymestyn oes llygod 129/Sv, straen mewnfrid gyda rhychwant oes mwy nodweddiadol a mynychder tiwmor (27). Yn drawiadol, roedd 22.9 y cant o'r llygod a gafodd eu trin yn dal yn fyw ar farwolaeth yr anifail rheoli olaf.

Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn golygu mai rapamycin yw'r ymgeisydd sy'n cael y gefnogaeth orau ar gyfer cyffur hirhoedledd mamalaidd. Mae gan ddeall ei ddull gweithredu y potensial i gynnig cipolwg ar natur y broses heneiddio sylfaenol a gall arwain at ddulliau therapiwtig newydd i leddfu baich clefydau sy’n gysylltiedig ag oedran. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith sy'n cyfrif am effeithiau gwrth-heneiddio rapamycin yn glir eto (Tabl 2).

Mecanweithiau posibl ymestyn rhychwant oes gan rapamycin

Effeithiau gwrthganser. Canser yw achos marwolaeth mwyaf cyffredin llygod labordy, ac mae rapamycin yn gyffur gwrthganser. Felly, mae'n dal yn bosibl bod estyniad oes gan rapamycin yn eilradd i atal tiwmor ac nad yw'n gysylltiedig â'r broses heneiddio sylfaenol. Mae sawl rheswm pam nad ydym yn ffafrio’r model hwn. Yn gyntaf, perfformiwyd yr arbrofion cychwynnol sy'n cysylltu rapamycin ac ataliad mTOR â hirhoedledd mewn organebau sy'n bennaf postmitotic (mwydod a phryfed) neu un-gell (burum) ac felly nad ydynt yn profi canser. Yn ail, mae rapamycin yn cynyddu hirhoedledd mwyaf, gan ddarparu cefnogaeth i'r syniad ei fod yn arafu patholegau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedran. Ni ddylai targedu un clefyd gynyddu hyd oes yr unigolion hiraf mewn grŵp yn sylweddol, gan y bydd yr unigolion hynaf yn wynebu risg uchel iawn ar gyfer y rhan fwyaf neu bob achos marwolaeth oni bai bod y broses heneiddio sylfaenol wedi’i gohirio. Yn drydydd, dangoswyd bod rapamycin yn gohirio newidiadau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedran mewn llygod, gan gynnwys colli swyddogaeth bôn-gelloedd (25), dirywiad gwybyddol (28), retinopathi (29), croniad o newidiadau isgellog yn y myocardiwm, dirywiad yr afu, hyperplasia endometrial , anystwythder tendon, a dirywiad mewn gweithgaredd corfforol (30). Ar ben hynny, mae rapamycin yn therapiwtig mewn modelau cnofilod o hypertroffedd cardiaidd (31, 32) a chlefydau niwroddirywiol (33-35), cyflyrau sy'n effeithio ar bobl sy'n heneiddio. Er bod atal canser yn amlwg yn chwarae rhan fawr yn y budd goroesi a roddir gan rapamycin, mae'n bwysig deall bod canser yn glefyd sy'n gysylltiedig ag oedran, ac mae ei atal yn ganlyniad disgwyliedig unrhyw therapi sy'n arafu heneiddio.

Cyfieithiad. Mae mTORC1, trwy S6K a 4E-BP, yn chwarae rhan ganolog yn y gwaith o reoleiddio cyfieithu, ac mae'n werth ystyried a allai llai o synthesis protein fel y cyfryw gyfryngu effeithiau rapamycin ar hirhoedledd. Er enghraifft, gallai gostwng cyfradd gyffredinol y cyfieithu ganiatáu gwell ffyddlondeb yn ystod synthesis a / neu leddfu straen ar y mecanweithiau sy'n diraddio proteinau cyfeiliornus, cam-blygu neu ddifrodi (36). Yn wir, mae arbrofion yn S. cerevisiae, C. elegans, a D. melanogaster wedi dangos bod dileu neu ddymchwel trwy gyfrwng siRNA o is-unedau ribosomaidd, S6K, neu ffactorau cychwyn cyfieithu yn arwain at fwy o oes a bod dileu S6K1 yn ymestyn oes llygod benywaidd, tra bod dileu 4E-BP yn blocio effeithiau ymestyn bywyd cyfyngiad calorig (CR) mewn pryfed (13, 37-40).

Mae canfyddiadau diweddar yn herio'r farn mai cyfieithu fel y cyfryw yw'r allwedd i fanteision ataliad TOR/mTOR. Er bod gan lygod benywaidd heb S6K1 hyd oes estynedig, nid oes unrhyw effaith amlwg ar gyfieithiad cyffredinol, o leiaf mewn cyhyr ysgerbydol (41). Yn ogystal, gellir cynyddu hyd oes hir mwydod nad oes ganddynt ffactor cychwyn cyfieithu allweddol ymhellach trwy ddileu TOR, gan awgrymu bod mecanweithiau gwahanol ar waith (38). Ar ben hynny, mae ymestyn hyd oes oherwydd dileu ffactorau cychwyn cyfieithu yn dibynnu ar daf-16, tra nad yw ymestyn hyd oes trwy ddisbyddu TOR, S6K, neu is-unedau ribosomaidd, eto'n pwyntio at ymglymiad lluosog o fecanweithiau gwahanol (12 , 37). Yn ddiddorol, mae lleihau TOR gan ddefnyddio RNAi yn methu ag ymestyn hyd oes bwyta mwydod mutant -2 ymhellach, model ar gyfer CR, er gwaethaf atal y gyfradd sydd eisoes yn isel o synthesis protein gan 49 y cant ychwanegol (37). Ar ben hynny, mae anactifadu homolog llyngyr AMPK yn ddigon i atal ymestyn oes anifeiliaid sydd â diffyg S6K, yn ôl pob golwg heb effeithio ar gyfieithiad (16). Yn amlwg, mae’r berthynas rhwng cyfieithu a hirhoedledd yn fwy cymhleth nag a dybiwyd yn wreiddiol

Gall cyfieithu mRNAs penodol ddylanwadu ar hyd oes.

Er bod colli swyddogaeth mTOR yn llwyr yn cael effaith fawr ar gyfieithu cyffredinol, mae rapamycin yn cael effaith fwy cynnil, yn fwyaf tebygol oherwydd bod is-set o swyddogaethau 4E-BP yn gwrthsefyll rapamycin (42, 43). Mae'n well gan rapamycin ac ataliad mTOR cyflawn atal cyfieithu mRNAs gyda 5 'motiffau pyrimidine oligo terfynol, gan awgrymu rôl bosibl ar gyfer y genynnau hyn yn hirhoedledd (43, 44). Er gwaethaf lleihau synthesis protein cyffredinol, CR yn pryfed yn benodol yn gwella cyfieithiad o is-set o mRNAs sydd â byr a llai strwythuredig 5′ UTRs, gan gynnwys niwclear-encoded genynnau mitocondriaidd (40). Mae angen swbstrad TOR 4E-BP ar gyfer yr effaith hon ac ar gyfer ymestyn oes. Mewn burum heb is-unedau ribosomaidd neu TOR, mae estyniad oes llawn yn gofyn am fwy o gyfieithiad o drawsgrifiad penodol, GCN4 (45). Mae mynegiant GCN4 wedi'i gyfyngu gan ORFs lluosog i fyny'r afon sydd fel arfer yn atafaelu ribosomau sy'n clymu i'r mRNA. O dan amodau gweithgaredd TOR gostyngol neu helaethrwydd is-uned ribosomaidd mawr, mae'r ORFs i fyny'r afon yn cael eu hosgoi yn amlach i gychwyn cyfieithu'r GCN4 ORF. Mae'r enghreifftiau hyn yn amlygu cynildeb yn y broses o reoleiddio cyfieithu nad ydym ond yn dechrau ei werthfawrogi.

Tabl 2 Effeithiau rapamycin ar hirhoedledd

Autophagy. Effaith arall ataliad mTOR sydd wedi'i gysylltu â hirhoedledd yw sefydlu awtoffagi, proses lle mae celloedd yn ailgylchu eu proteinau a'u organynnau. Mae autophagy yn caniatáu i gelloedd oroesi amodau sy'n gyfyngedig o ran maetholion ac mae'n fecanwaith canolog ar gyfer tynnu cydrannau sydd wedi'u difrodi. O dan amodau o ddigonolrwydd maetholion, mTOR phosphorylates ac yn atal y autophagy-cychwyn kinase ULK1 (46). Mae anactifadu genynnau sy'n ymwneud ag awtophagi yn lleihau hyd oes burum (cronolegol), C. elegans, a Drosophila, ac mae hyrwyddo awtophagi yn y system nerfol pryfed yn ymestyn oes (47-49). Ar ben hynny, mae angen awtophagy ar gyfer ymestyn rhychwant oes cronolegol burum gan rapamycin (47) ac ar gyfer estyniad oes gan CR neu ataliad genetig o signalau mTOR mewn mwydod (50).

Mewn mamaliaid mae'n ymddangos bod awtoffagi hefyd yn chwarae rhan arwyddocaol yn y broses heneiddio. Yn fwyaf dramatig, mae sefydlu awtoffagi yn ddigon i adfywio histoleg yr afu a swyddogaeth llygod oed (51). Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod awtophagy yn cael ei uwchreoleiddio mewn llygod CR ac i gyfryngu rhai o effeithiau buddiol diet CR ar y galon, yr afu a'r arennau (52-54). Mae celloedd o lygod hirhoedlog Snell hefyd yn dangos tystiolaeth o fwy o awtophagi (55).Cardiomyocytes imae gan lygod sydd wedi'u hynysu o lygod oedran awtoffagi is ac maent yn arddangos diffygion wrth drin calsiwm, a chaiff y ddau ohonynt eu cywiro trwy ddod i gysylltiad â rapamycin ex vivo (56). Fodd bynnag, efallai na fydd mwy o awtophagi bob amser yn fuddiol, ac yn wir gall gyfrannu at ffenoteip pro-heneiddio llygod progeroid (57).

Yn ddiddorol, mae rapamycin yn lleddfu gwaedu niwclear a heneiddedd cyn-aeddfed mewn celloedd sy'n deillio o gleifion â progeria Hutchinson Gilford, syndrom heneiddio cynamserol prin (58). Mae'r afiechyd yn deillio o amrywiad wedi'i gamsillafu o lamin A, a elwir yn progerin, sy'n cronni i raddau helaeth mewn cleifion ac sy'n cael ei ganfod hefyd mewn symiau llai yn ystod heneiddio cellog arferol (59, 60). Mae'n ymddangos bod cin rapamy yn ysgogi clirio progerin o gelloedd afiach trwy awtoffagi ac felly gall gyfyngu ar groniad arferol progerin sy'n gysylltiedig ag oedran hefyd. Yn gyffredinol, mae rheoleiddio awtophageg yn briodol yn debygol o fod yn benderfynydd hanfodol ar gyfer heneiddio'n iach.

Ffigur 2 Triniaeth rapamycin cronig yn amharu ar mTORC2. (A) In vivo, mae maetholion a ffactorau twf yn gyrru gweithgaredd mTORC1 a mTORC2, sy'n hyrwyddo twf, heneiddio, a sensitifrwydd inswlin. (B) Mae triniaeth acíwt â rapamycin yn atal signalau mTORC1, gan gyfyngu ar dwf a hyrwyddo hirhoedledd heb leihau sensitifrwydd inswlin. (C) Mae triniaeth gronig â rapamycin yn atal mTORC1 a mTORC2, gan gyfyngu ar dwf a amharu ar signalau inswlin, ond yn hyrwyddo hirhoedledd

Cynnal a chadw bôn-gelloedd. Mae gan Rapamycin nifer o effeithiau diddorol ar swyddogaeth bôn-gelloedd. Mae signalau gorfywiog i fyny'r afon o mTORC1 o ganlyniad i ddileu Pten, dileu sglerosis twberaidd 1 (Tsc1), neu actifadu AKT yn gyfansoddiadol yn lleihau nifer a chynhwysedd swyddogaethol HSCs (61-63). Gall triniaeth Rapamycin adfer gallu hunan-adnewyddu arferol mewn is-boblogaeth o HSCs llygoden sydd â straen ocsideiddiol uchel yn ddigymell a llai o gapasiti swyddogaethol (64). Yn fwy diweddar, mae Chen et al. nodi bod gweithgaredd mTORC1 yn uwch mewn HSCs sy'n deillio o lygod oedrannus, sy'n dangos diffygion swyddogaethol sy'n atgoffa rhywun o'r rhai a achosir gan ddileu Tsc1 (25). Adferodd Rapamycin gapasiti swyddogaethol mewn HSCs o lygod oedrannus a rhoddodd hwb i'r ymateb imiwn i firws y ffliw. Mae Rapamycin hefyd yn cynyddu hunan-adnewyddu bôn-gelloedd berfeddol trwy ataliad mTORC1 yn y celloedd Paneth cyfagos, yn debyg i effeithiau a welwyd mewn anifeiliaid CR (65). Yn ogystal, mae rapamycin yn gwella ailraglennu celloedd somatig i gynhyrchu bôn-gelloedd lluosog ysgogedig, gan awgrymu hyrwyddo swyddogaeth bôn-gelloedd yn gyffredinol (66). Ar y llaw arall, mae rapamycin yn amharu ar luosogrwydd, yn lleihau amlhau, ac yn hyrwyddo gwahaniaethu mewn bôn-gelloedd embryonig dynol (67, 68). Mewn bôn-gelloedd embryonig llygoden, mae mynegiant marcwyr lluosogrwydd yn fwy ymwrthol i driniaeth rapamycin, ac eto mae maint celloedd ac amlder yn dal i gael eu lleihau ac mae gwahaniaethu yn cael ei wella (67, 69). Yn ddiddorol, mae rapamycin yn disbyddu celloedd sy'n ysgogi lewcemia ac yn atal galluoedd hunan-adnewyddu a gwahaniaethu bôn-gelloedd sy'n deillio o hemangioma babanod, gan awgrymu effaith amddiffynnol yn erbyn bôn-gelloedd canser (61, 70). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod rapamycin yn modiwleiddio ymddygiad bôn-gelloedd ac yn gyffredinol yn ffafrio cadw "coesyn" a ffenoteip mwy ifanc yn y mathau o fôn-gelloedd oedolion a astudiwyd.

ni ddylid anwybyddu fel gwrthimiwnedd pan ddaw i hirhoedledd.

cronig,mae llid gradd isel yn nodwedd o heneiddio, ac mae gan bron bob clefyd cronig gydran llidiol (71). Mae trafodaeth gyflawn o effeithiau imiwnolegol rapamycin y tu hwnt i gwmpas yr Adolygiad hwn, ac ymdriniwyd â'r pwnc mewn man arall (72). Yn bwysig, mae'r cyffur yn cael effeithiau cadarnhaol a negyddol ar imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, gyda chanlyniad net sy'n fwy cymhleth nag ataliad imiwnedd syml, fel y dangosir gan ei allu i wella imiwneiddio llygod oedrannus yn erbyn firws y ffliw (25). mTORC2-mecanweithiau dibynnol. Er gwaethaf penodoldeb uchel rapamycin ar gyfer mTORC1 yn ystod triniaeth acíwt, gall amlygiad cronig hefyd atal mTORC2. Gwelwyd yr effaith hon gyntaf mewn rhai llinellau cell diwylliedig (73), ac rydym wedi dangos yn ddiweddar ei fod hefyd yn digwydd in vivo mewn meinweoedd lluosog gan gynnwys yr afu, y cyhyrau a'r adipose (gweler Ffigur 2). Ar hyn o bryd nid yw'n glir a yw ataliad o mTORC2 yn chwarae rhan yn effeithiau hirhoedledd rapamycin. Mae llygod benywaidd heb S6K1 a Mtor plus /–Mlst8 plus /– yn ôl pob golwg yn hirhoedlog oherwydd namau mewn signalau tolc dibynnol mTORC, ond mae data gan C. elegans yn awgrymu y gall ataliad o mTORC2 hefyd hyrwyddo hirhoedledd ( 21, 74). Yn ddiddorol, mae angen croen-1 (homlog mamalaidd NRF1/2) a daf-16 (homlog FOXO mamalaidd) er mwyn ymestyn oes trwy amhariad ar mTORC1 mewn mwydod, sef y ddau ffactor trawsgrifio sy'n rheoli genynnau sy'n gysylltiedig â nhw. amddiffynfeydd straen. Fodd bynnag, dim ond SKN-1 sydd ei angen ar gyfer estyniad oes gan rapamycin neu amhariad mTORC2. Yn gyson â rôl ar gyfer amddiffynfeydd straen cyffredinol ym muddiannau rapamycin, mae mwydod a phryfed â swyddogaeth TOR â nam yn gallu gwrthsefyll straen, ac mae sefydlu genynnau targed NRF1/2 a FOXO wedi'i ganfod yn iau llygod a gafodd eu trin â rapamycin (2 mg /kg bob dydd am bythefnos) (20, 21).