Cynnydd Diweddar mewn Epigeneteg o Glefydau'r Arennau sy'n Gysylltiedig ag Oedran

Crynodeb:Mae heneiddio arennol wedi denu sylw cynyddol yn y gymdeithas heneiddio heddiw, gan fod pobl oedrannus ag oedran uwch yn fwy agored i wahanol fathau.anhwylderau'r arennaumegis anaf acíwt i'r arennau(AKI) aclefyd cronig yn yr arennau(CKD). Nid oes mecanwaith cyffredinol clir ar gyfer nodiafiechydon yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran, ac felly, y maent yn peri cryn feddygol aher iechyd y cyhoedd. Mae epigeneteg yn cyfeirio at astudiaeth o addasiadau etifeddadwy wrth reoleiddio mynegiant genynnau nad oes angen newidiadau yn y dilyniant DNA genomig gwaelodol. Mae amrywiaeth o addaswyr epigenetig fel atalyddion histone deacetylases (HDAC) ac atalyddion DNA methyltransferase (DNMT) wedi'u cynnig fel biomarcwyr posibl a thargedau therapiwtig mewn sawl maes gan gynnwysafiechydon cardiofasgwlaidd, afiechydon y system imiwnedd, afiechydon y system nerfol, a neoplasmau. Mae tystiolaeth gronnus yn ystod y blynyddoedd diwethaf yn dangos bod addasiadau epigenetig wedi'u cynnwysheneiddio arennol. Fodd bynnag, ni chynhaliwyd unrhyw adolygiad systematig blaenorol i gyffredinoli'r berthynas rhyngddynt yn systematigepigeneteg a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn yr adolygiad hwn, ein nod yw crynhoi'r datblygiadau diweddar mewn mecanweithiau epigenetig o glefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran yn ogystal â thrafod cymhwyso addaswyr epigenetig fel biomarcwyr posibl a thargedau therapiwtig ym maesafiechydon yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. I grynhoi, mae'r prif fathau o brosesau epigenetig gan gynnwys methylation DNA, addasiadau histone, a modiwleiddio RNA di-godio (ncRNA) i gyd wedi'u cysylltu â dilyniant clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran, a bydd targedu'r prosesau hyn yn therapiwtig yn arwain at strategaethau therapiwtig newydd. ar gyfer atal a/neu drin clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran.

Geiriau allweddol: epigeneteg; addasu histone; Methyliad DNA; rheoleiddio RNA di-godio;aclefydau arennau sy'n gysylltiedig â ge

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE I DRINCLEFYDAU YR AREN SY'N BERTHNASOL OEDRAN

1. Rhagymadrodd

Gyda datblygiad cyflym yr economi gymdeithasol a gwelliant mewn gofal iechyd, mae disgwyliad oes y boblogaeth gyffredinol wedi parhau i gynyddu, gan arwain at gyfran gynyddol sylweddol o'r boblogaeth oedrannus [1]. Yn ôl ystadegau Sefydliad Iechyd y Byd (WHO), amcangyfrifir y bydd tua dau biliwn o bobl dros 60 oed ledled y byd erbyn 2050 [2–4]. Ymhlith yr holl faterion a achosir gan heneiddio, mae heneiddio arennol yn dod yn ddibwys. Er nad yw'r broses heneiddio yn achosi clefyd yr arennau'n uniongyrchol, mae arennau sy'n heneiddio yn fwy agored i amrywiol ffactorau niweidiol megis pwysedd gwaed uchel, diabetes, gordewdra, neu anhwylderau arennol sylfaenol, a all gyfrannu at ddatblygiad patholegau arennol. Mae heneiddio yn gysylltiedig â dirywiad anochel sy'n dibynnu ar amser yng ngweithrediad yr arennau [5,6]. Mae prif nodweddion patholegol yr aren oedrannus yn cynnwys arteriosclerosis, glomerulosclerosis, atroffi tiwbaidd, a ffibrosis interstitial [7]. Yn benodol, mae nifer o astudiaethau wedi nodi bod heneiddio yn cael ei gydnabod fel cyfrannwr mawr at yr achosion cynyddol o anaf acíwt i'r arennau (AKI) a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn y boblogaeth gyffredinol [7-9]. At hynny, mae nifer yr achosion o farwolaethau oherwydd camweithrediad arennol yn cynyddu'n fyd-eang ochr yn ochr â'r boblogaeth sy'n heneiddio. Fodd bynnag, nid yw mecanweithiau sylfaenol heneiddio arennol wedi'u hegluro'n glir eto, ac maent yn parhau i fod yn ffocws i ymchwil gyfredol. Felly, mae mynd i'r afael yn ddoeth â heriau heneiddio poblogaeth yn gofyn am nodi achosion sylfaenol y ffenomen hon yn ogystal â datrys y materion yn effeithiol, a fydd yn dod â buddion cymdeithasol enfawr.

Hyd yn hyn, canfuwyd bod nifer o fecanweithiau wedi'u cysylltu'n agos â dirywiad gweithrediad organau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys ansefydlogrwydd genom, athreuliad telomere, newidiadau epigenetig, colli proteostasis, synhwyro maetholion wedi'u dadreoleiddio, camweithrediad mitocondriaidd, heneiddedd cellog, a blinder bôn-gelloedd yn ogystal â cyfathrebu rhynggellog wedi'i newid [6,10], ac ymhlith y rhain mae newidiadau epigenetig yn nodweddion newydd o heneiddio yn ystod y degawd diwethaf [6,11]. Mae epigenetics yn cyfeirio'n bennaf at astudio prosesau moleciwlaidd sy'n rheoleiddio mynegiant genynnau yn ogystal â ffenoteip heb newid y dilyniant DNA cynradd, sy'n ymwneud yn bennaf â methylation DNA, addasiadau ôl-gyfieithu histone, ailfodelu cromatin, a rheoleiddio gan RNAs di-godio (ncRNAs). Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae rôl hanfodol newidiadau epigenetig wedi cael sylw cynyddol am ei gyfranogiad mewn amrywiol brosesau afiechyd yn ogystal â swyddogaethau ffisiolegol arferol. Ar ben hynny, derbynnir yn gyffredinol bellach bod methylation DNA ac addasu histone yn cael eu hargraffu yn ystod datblygiad embryonig a rhaid eu cynnal mewn oedolion ar gyfer iechyd a sefydlogrwydd ffenotypig [12]. Yn y cyfamser, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod heneiddio cellog ac organebol wedi'i gysylltu'n agos â newidiadau dwys mewn cyfres o addasiadau epigenetig, gan arwain at newid patrymau mynegiant genynnau [13,14]. Yn benodol, mae tystiolaeth gronnus wedi dangos bod newidiadau epigenetig fel methylation DNA [15-18], addasiadau histone [19,20], a rheoleiddio ncRNAs [21-23] yn ymwneud â chychwyn a datblygu prosesau heneiddio arennol [24] ]. Yn ddiweddar, mae addasiadau epigenetig afreolaidd, yn bennaf gan gynnwys methylation DNA [11,17], addasiadau histone [20,25,26], a rheoleiddio ncRNAs [27,28] hefyd wedi bod yn gynyddol gysylltiedig â gyrru anhwylderau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Fodd bynnag, ni chynhaliwyd adolygiad systematig blaenorol i gyffredinoli'r berthynas rhwng epigeneteg a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran yn systematig.

Mae epigeneteg yn faes ymchwil sy'n tyfu'n gyflym ac mae diddordeb mawr mewn manteisio ar y ffenomenau epigeneteg fel biomarcwyr diagnostig neu dargedau therapiwtig ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio [29]. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r ddealltwriaeth gyfredol o rolau pathoffisiolegol epigeneteg, gan ganolbwyntio'n arbennig ar methylation DNA, addasiadau histone, a modiwleiddio ncRNAs, mewn clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Ar yr un pryd, rydym yn canolbwyntio ar y defnydd addawol o'r newidiadau epigenetig hyn fel offer posibl ar gyfer diagnosis cynnar, triniaeth ac atal clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Gyda'i gilydd, rydym yn awgrymu bod epigeneteg yn chwarae rhan allweddol yn y broses heneiddio ac y gellid ei ddefnyddio fel targedau therapiwtig posibl ar gyfer trin clefyd yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran, sy'n haeddu ymchwiliad pellach i ddatblygu gwybodaeth berthnasol.

2. Ffenoteip a Mecanwaith Heneiddio Arennol

2.1. Mecanweithiau Moleciwlaidd Heneiddio

Mae heneiddio yn gysylltiedig â dirywiad anochel sy'n dibynnu ar amser mewn swyddogaethau cellog, meinwe ac organau [30], sydd wedi denu sylw a chwilfrydedd eang ymchwilwyr trwy gydol hanes cyfan y ddynoliaeth [6]. Er y cynigiwyd y ddamcaniaeth radical rydd o heneiddio mor gynnar ag yn 1956 gan Denham Harman [31], nid tan 1983, pan ynysu'r straeniau hirhoedlog cyntaf o Caenorhabditis elegans, y dechreuodd cyfnod newydd mewn ymchwil heneiddio [32] ]. Ar hyn o bryd, mae'r mecanweithiau arfaethedig sy'n cyfrannu at y broses heneiddio yn cynnwys ansefydlogrwydd genomig, athreuliad telomere, newidiadau epigenetig, colli proteostasis, synhwyro maetholion wedi'i ddadreoleiddio, camweithrediad mitocondriaidd, heneiddedd cellog, a blinder bôn-gelloedd yn ogystal â chyfathrebu rhynggellog wedi'i newid. Yn ogystal, mae'r broses heneiddio hefyd yn cael ei ddylanwadu'n fawr gan ffactorau allanol [33] megis arferion byw gwael a ffactorau amgylcheddol andwyol, sydd hefyd yn gysylltiedig â heneiddio'r corff [34,35]. Mewn cyferbyniad, gall arferion ffordd iach o fyw fel arferion bwyta da ac ymarfer corff cymedrol oedi heneiddio a gwella ansawdd bywyd poblogaethau sy'n heneiddio [34,35]. Er gwaethaf y damcaniaethau niferus a gynigiwyd yn ystod y pedwar degawd diwethaf i egluro ffenomen y broses heneiddio, nid yw'r union fecanweithiau sy'n gyrru'r broses sylfaenol o heneiddio wedi'u deall yn llawn eto [36,37]

Er bod y broses heneiddio dynol yn gysylltiedig â dirywiad graddol yn swyddogaeth amrywiaeth o systemau organau, mae amrywiad sylweddol yn bodoli ymhlith pobl o'r un grŵp oedran oherwydd cyfuniad o ffactorau genetig ac epigenetig yn ogystal â ffactorau amgylcheddol [24]. O'r herwydd, nid oes safon aur ar gyfer pennu beth yw heneiddio'n iach, ac ni all biomarcwr unigol ddarparu mesur dilys a dibynadwy o heneiddio biolegol [38]. Dros y degawdau diwethaf, mae cyfres o ymgeiswyr biomarcwyr heneiddio potensial uchel wedi'u cynnig a'u gwerthuso, ond nid yw'r un ohonynt wedi bod yn berthnasol yn gyffredinol [39-41]. Yn amlwg, mae angen ymchwil fanylach i gael dealltwriaeth systemig o fecanweithiau sylfaenol y broses heneiddio er mwyn darparu rhagfynegiad cywir o heneiddio a nodi unigolion sydd â risg uchel o ddatblygu clefydau neu anableddau sy'n gysylltiedig ag oedran.

2.2. Nodweddion Patholegol Heneiddio Arennau

Mae heneiddio yn gysylltiedig â dirywiad anochel amser-ddibynnol mewn gweithrediad arennol a mwy o dueddiad i amrywiol glefydau acíwt neu gronig ar yr arennau [5,6], gan osod baich enfawr ar systemau gofal iechyd yn fyd-eang. Er mwyn darganfod dulliau effeithlon o ohirio heneiddio arennol, mae'n dod yn angenrheidiol iawn i nodi'r ffactorau sy'n gyrru newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr aren [3,42]. Mae iechyd yr aren yn dibynnu ar amrywiol ffactorau gan gynnwys cefndir genetig, rhyw, hil, straen ocsideiddiol, a llid cronig yn ogystal â ffactorau epigenetig (ee, methylation DNA, addasiadau histone), sydd i gyd yn chwarae rhan allweddol ym mhroses heneiddio'r arennau. 43]. Er bod data a gynhyrchwyd o arbrofion celloedd ac anifeiliaid yn nodi llwybrau lluosog o bwysigrwydd posibl ar gyfer heneiddio arennol (Ffigur 1), mae data sy'n cefnogi eu hymwneud â bodau dynol yn brin ar hyn o bryd, ac mae angen ymchwil ychwanegol.

Ffigur 1. Diagram sgematig o'r prif fecanweithiau a ffenoteip heneiddio arennol. Gydag oedran, mae newidiadau sylweddol yn swyddogaeth a strwythur yr aren. Mae llwybrau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedran yn cyfrannu at ganlyniadau arennol newidiol yn yr henoed.

Gydag oedran, mae newidiadau di-droi'n-ôl yn yr aren ar lefelau microsgopig a macrosgopig yn ogystal â rhai clinigol a swyddogaethol. Adroddwyd bod pwysau arennol yn gostwng o'r trydydd i'r wythfed degawd o fywyd, gyda'r dirywiad mwyaf serth yn digwydd ar ôl 50 oed [44,45], ond mae dadansoddiad delweddu yn dangos bod cyfaint parenchymal yr arennau yn parhau heb newid [46]. Gellir priodoli hyn, i raddau helaeth, i hypertroffedd cydadferol o neffronau heb eu heffeithio mewn ymateb i golli neffronau a achosir gan glomerwlosclerosis ac atroffi tiwbaidd [47]. Mae nifer o newidiadau strwythurol yn digwydd yn yr aren gyda heneiddio, fel y dangosir yn Ffigur 1, yn bennaf gan gynnwys gostyngiad yn nifer y neffron, gostyngiad mewn maint neffron cyfan, trwch pilen islawr glomerwlaidd (GBM), glomerwlosclerosis, ffibrosis interstitial, arteriosclerosis, ac atroffi tiwbaidd, sy'n yn y pen draw yn arwain at ostyngiad yn y cymal plasma arennol (RPF) a chyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR) [3,48]. Ar ben hynny, mae arennau sy'n heneiddio yn fwy agored i gyflyrau anffafriol fel straen ocsideiddiol, cyfryngwyr llidiol, a ffactorau ffibrotig [49,50].

Gyda'i gilydd, mae'n anochel y gallai'r newidiadau strwythurol a swyddogaethol hyn sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr aren ragdueddiad yr arennau i anhwylderau arennau acíwt neu gronig amrywiol.

2.3. Camweithrediad Arennau Cysylltiedig ag Oedran

Er mwyn cael gwell dealltwriaeth o'r broses heneiddio, er mwyn ymyrryd yn effeithiol ynddi, mae gwahaniaethu'r gwahaniaeth rhwng y broses heneiddio naturiol a chamweithrediad sy'n gysylltiedig ag oedran yn arbennig o bwysig [51]. Mae'r pwynt hwn yn berthnasol iawn i amrywiaeth o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran ond mae'n arbennig o berthnasol yng nghyd-destun clefyd yr arennau. Er nad yw heneiddio ei hun yn achosi clefyd yr arennau, gall newidiadau strwythurol a swyddogaethol sy'n gysylltiedig ag oedran ragdueddiad unigolion sy'n heneiddio i glefydau arennau amrywiol [7]. Er enghraifft, o dan amodau anffafriol megis anaf isgemia-atlifiad (IRI) a thocsinau sarhad nephrotoxicity, mae pobl oedrannus wedi cynyddu tueddiad i AKI [42,52]. Mae sawl astudiaeth wedi dangos bod nifer yr achosion o CKD ymhlith yr henoed 3-13 gwaith yn uwch nag mewn unigolion iau [53,54]. Yn ogystal, mae tystiolaeth bod heneiddedd cellog yn ymwneud â pathogenesis clefyd yr arennau diabetig (DKD), a bod hyperglycemia hefyd yn cyfrannu at heneiddedd cellog yn DKD [55,56]. Er mai heneiddedd cellog arennol yw achos sylfaenol colli neu golli celloedd parenchymal glomerwlaidd neu diwbaidd sy'n gysylltiedig ag oedran, nid yw heneiddedd cellog bob amser yn chwarae rhan andwyol ym mhob clefyd arennol. Er enghraifft, mae clefyd yr arennau polycystig dominyddol awtosomaidd (ADPKD) yn ganlyniad i ymlediad afreolus o gelloedd epithelial tiwbaidd arennol, a gallai'r atalydd CDK, roscovitine, liniaru dilyniant ADPKD yn bennaf trwy hyrwyddo heneiddedd cellog [57,58]. Ar hyn o bryd, er bod y newidiadau nodweddiadol o arennau sy'n heneiddio wedi'u disgrifio'n dda, mae'r gwahaniaeth rhwng heneiddio arferol a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran yn haeddu eglurhad pellach. Gallai deall etiolegau heneiddio arennol a chlefydau arennol sy'n gysylltiedig ag oedran alluogi datblygiad rhesymegol ymyriadau pro-ffylactig yn ogystal â strategaethau triniaeth newydd wedi'u targedu ar gyfer camweithrediad arennol. Mae canlyniadau'r astudiaethau cyfredol yn awgrymu y gall newidiadau epigenetig a achosir gan etiolegau amrywiol (ee, wremia, henebiad cellog, seicolegol, ffordd o fyw, a phathogenau amrywiol) arwain at ddatblygiad clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran (Ffigur 2) [24]. Yn y cyfamser, cydnabyddir yn gynyddol bod addasiadau epigenetig mewn datblygiad arennau embryonig ac oedolion yn rhyng-gysylltiedig a bod dadreoleiddio yn dylanwadu ar glefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran [12]. Felly, bydd dealltwriaeth bellach o reoleiddio addasu epigenetig mewn datblygiad arennau embryonig ac oedolion yn gwella ein dealltwriaeth o fecanweithiau moleciwlaidd clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran ac yn datblygu triniaethau newydd yn erbyn y clefydau hyn.

Gyda’n gilydd, o’r astudiaethau presennol, gallwn ddod i’r casgliad, er gwaethaf cynnydd mawr yn y ddealltwriaeth o’r broses heneiddio arennol a’r dirywiad cysylltiedig mewn swyddogaeth arennol, nad yw pathogenesis clefydau’r arennau sy’n gysylltiedig ag oedran yn dal i gael ei ateb a bod angen ymchwiliad pellach.

Ffigur 2. Mae'r dirwedd epigenetig yn cyfryngu'r cydadwaith rhwng etiolegau a chamweithrediad arennol sy'n gysylltiedig ag oedran. Gall etiolegau alldarddol ac mewndarddol arwain at newidiadau yn y dirwedd epigenetig sy'n effeithio ar heneiddio arennol a ffisioleg.

3. Epigeneteg a Chlefydau Arennau sy'n Gysylltiedig ag Oedran

Ar hyn o bryd, nid yw'r mecanweithiau sy'n gyfrifol am ddirywiad cysylltiedig ag oedran mewn gweithrediad organau wedi'u deall yn llawn, ond mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod newidiadau epigenetig, yn bennaf gan gynnwys methylation DNA afreolaidd, addasiadau ôl-gyfieithu histone, a rheoleiddio gan ncRNAs, yn chwarae rhan bwysig mewn amrywiol anhwylderau dynol sy'n gysylltiedig ag oedran megis niwroddirywiol [59], clefydau cardiofasgwlaidd [60], a stenosis asgwrn cefn dirywiol [61] yn ogystal â chlefydau arennau amrywiol [24,62]. Yn yr adrannau canlynol, byddwn yn crynhoi'r wybodaeth gyfredol am oblygiadau epigeneteg mewn clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran.

3.1. Methylation DNA mewn Clefydau Arennol sy'n Gysylltiedig ag Oedran

Er bod Hotchkiss wedi disgrifio addasiadau cofalent o fasau DNA ers 1948 [63], nid tan 1969 y cynigiodd Griffifith a Mahler y gallai'r addasiadau hyn gynnwys modiwleiddio mynegiant genynnau [64]. Yn benodol, y prif addasiad mewn DNA ewcaryot yw 5-methylcytosine (5mC) [65], sy'n digwydd yn bennaf ar bumed safle cylch pyrimidin cytosinau. Mae methylation DNA, y mecanwaith epigenetig cyntaf a nodwyd, sy'n digwydd yn bennaf mewn dinucleotidau cytosine-ffosffad-gwanin (CpG) o fewn y rhanbarthau hyrwyddwr genynnau [66], yn ymwneud â rheoleiddio mynegiant genynnau trwy atal ffactorau trawsgrifio penodol sy'n rhwymo i DNA neu recriwtio cyfryngwyr cromatin. ailfodelu (ee, ensymau addasu histone) [67-70]. Mewn mamaliaid, mae patrymau methylation DNA yn cael eu sefydlu a'u cynnal yn rheolaidd gan dri methyltransferases DNA (DNMT) [70,71] gan gynnwys DNMT1, DNMT3a, a DNMT3b, tra mewn cyferbyniad, gellir cyflawni demethylation DNA gan yr ensymau trawsleoli deg un ar ddeg (TET) trwy drosi 5mC i 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73].

Rheoleiddio deinamig methylation DNA a demethylation yw un o'r mecanweithiau rheoleiddio epigenetig pwysicaf mewn celloedd ewcaryotig, nad yw hyd yn hyn wedi'i ddeall yn llawn. Mae tystiolaeth gynyddol wedi dangos y gall methylation DNA afreolus o safleoedd CpG penodol fod yn fiofarcwyr sensitif i nodi unigolion sydd mewn perygl o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [61,74]. Yn benodol, mae clefydau arennol sy'n gysylltiedig ag oedran fel CKD ac ESRD yn broblem iechyd cyhoeddus fawr ledled y byd oherwydd ei morbidrwydd uchel ymhlith poblogaethau sy'n heneiddio. Mae sawl astudiaeth wedi archwilio'n dda y cysylltiadau rhwng patrymau methylation DNA a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran [75-77]. Er enghraifft, ymchwiliodd astudiaeth ddiweddar i'r newidiadau genom-eang mewn methylation DNA mewn samplau biopsi arennol a gafwyd gan 95 o roddwyr arennau iach rhwng 16 a 73 oed [11]. Nodwyd bod cyfanswm o 92,778 o safleoedd methylation CpG yn arwyddocaol gysylltiedig ag oedran rhoddwyr trwy ddadansoddi newidiadau genom-eang mewn methylation DNA (mwy na 800,000 o safleoedd CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Er gwaethaf nifer o astudiaethau cysylltiad genom-eang ac astudiaethau cysylltiad epigenome-eang wedi nodi newidiadau sylweddol mewn methylation DNA gyda heneiddio a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran, ar hyn o bryd mae diffyg tystiolaeth uniongyrchol yn dangos bod newidiadau mewn patrymau mynegiant genynnau penodol yn ogystal â genyn -benodol DNA methylation dylanwadu ar heneiddio arennol [17,18]. Mae astudiaeth fwy diweddar wedi darparu tystiolaeth gref ar gyfer datgelu nodweddion epigenetig pwysig o heneiddio arennau [17]. Yn ddiweddar, adroddodd Gao a chydweithwyr fod chwistrelliad cronig o heneiddio a achosir gan D-galactose (D-gal) neu arennau heneiddio naturiol wedi arwain at ataliad sylweddol o KLOTHO a mynegiant ffactor gwrth-heneiddio sy'n deillio o erythroid 2-fel 2 (NRF2) , ynghyd â mynegiant cynyddol o DNMTs (isdeipiau o DNMT1, DNMT3a, a DNMT3b) yn ogystal â hypermethylation o hyrwyddwr genynnau NRF2 a KLOTHO [17]. Fe wnaeth gweinyddu asiant DNA-demethylating, SGI-1027 ac OLP, leihau methylation DNA hyrwyddwr NRF2 a KLOTHO i bob pwrpas a lliniaru newidiadau newid strwythurol a swyddogaethol yn ymwneud â heneiddio a achosir gan D-gal mewn arennau llygoden. Yn nodedig, cafodd effeithiau heneiddio gwrth-arennol SGI-1027 mewn llygod heneiddio a achosir gan D-gal eu diddymu’n sylweddol trwy dawelu KLOTHO in vivo. O'r astudiaeth hon, gallwn ddod i'r casgliad bod dadreoleiddio DNMT1/3a/3b yn cyfrannu'n sylweddol at y broses heneiddio arennau ac ymyrraeth epigenetig ag asiantau DNA-demethylating yn gallu lliniaru newidiadau heneiddio arennol, gan awgrymu y gall newid patrymau mynegiant genynnau penodol a methylation DNA genomig yn wir. dylanwadu ar y broses heneiddio arennol. Felly, bydd datblygu strategaethau therapiwtig gyda'r nod o wrthdroi newidiadau epigenetig niweidiol sy'n gysylltiedig ag oedran yn cyfrannu at ddatblygiad ymyriadau therapiwtig newydd a all ohirio neu liniaru heneiddio arennol ac anhwylderau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran.

O waith ymchwil cyfredol ar fethyliad DNA mewn clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran (Tabl 1), gallwn ddod i'r casgliad y gallai methylation DNA fod wedi cyflawni swyddogaethau rheoleiddio hanfodol mewn heneiddio arennol arferol a chlefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Serch hynny, mae'r astudiaethau presennol ymhell o fod yn ddigon i egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i newidiadau methylation DNA mewn clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. At hynny, mae diffyg dilysiad arbrofol in vivo yn y rhan fwyaf o'r ymchwiliadau hyn. Felly, mae angen astudiaethau mwy systematig sy'n canolbwyntio ar newidiadau methylation DNA mewn clefydau arennau sy'n gysylltiedig ag oedran a chymwysiadau clinigol yn y dyfodol.

Tabl 1. Methyliad DNA ynafiechydon yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran.