Ailraglennu Metabolaeth Ynni mewn Clefyd yr Arennau

Haniaethol

Mae gan diwbiau arennau weithgaredd metabolig uchel i gefnogi cludiant hydoddyn a swyddogaethau cellog eraill. Cynhyrchu ynni yn yarenyn dibynnu i raddau helaeth ar ffosfforyleiddiad ocsidiol mitocondriaidd, yn enwedig yn y tiwbiau cyfagos. Mae newidiadau pwysig yn y llwybrau cynhyrchu ynni a metabolaeth cellog wedi'u nodi'n gynnar accyfnodau hwyr clefyd yr arennau. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi crynodeb cryno o'r llenyddiaeth gyfredol ar rôl ganolog metaboledd ynni yn pathoffisioleg acíwt aclefyd cronig yn yr arennau.

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE AR GYFERTRINIAETH CLEFYD YR ARAIN

Rhagymadrodd

Mae metaboledd ynni arennol wedi mwynhau sylw o'r newydd yn ystod y blynyddoedd diwethaf. Mae ei rôl bwysig yn pathoffisioleg clefyd yr arennau wedi'i thanlinellu mewn llenyddiaeth rag-glinigol a chlinigol. Yn arbennig, mae uchafiaeth metaboledd tiwbaidd procsimol mewn clefyd acíwt a chronig yr arennau wedi'i ddangos yn gynyddol. Fel y gwyddys yn dda, mae tiwbiau procsimol ymhlith y segmentau mwyaf gweithredol yn fetabolaidd o'r neffron ac maent yn defnyddio ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd ar gyfer cynhyrchu ATP i gefnogi cyfraddau uchel cludo tiwbaidd o ïonau amrywiol. Mae swbstradau ffafriol ar gyfer cynhyrchu ATP mewn tiwbiau procsimol yn cynnwys asidau brasterog, asidau amino, a lactad i gynhyrchu metabolion ar gyfer y cylch asid tricarboxylic (TCA) o fewn y mitocondria

O dan amodau ffisiolegol, mae'r arennau'n hidlo llawer iawn o glwcos (180 g y dydd). Mae bron y cyfan o hyn yn cael ei adamsugno gan y tiwbyn procsimol trwy gyd-gludwyr sodiwm-glwcos ar yr ochr apical a'i ryddhau i'r cylchrediad trwy gludwyr glwcos hwylusol ar y bilen fasochrol. Mae'r crynodiad glwcos tiwbaidd yn fwy na'r crynodiad plasma ar unrhyw adeg benodol i ganiatáu cludo hwylusol allan o'r celloedd tiwbaidd procsimol i'r capilarïau peritubwl. Mae tiwbiau procsimol hefyd yn cynhyrchu glwcos trwy gluconeogenesis, gyda thua 60% o glwcos mewndarddol yn cael ei ryddhau yn y cyfnod ôl-prandial. Felly, mae tiwbiau procsimol yn agored i fflwcs glwcos uchel (∼20 mmol / L / min) ond mae ganddynt allu cyfyngedig i gataboleiddio glwcos fel tanwydd metabolig o dan amodau ffisiolegol [1]. O'r tair rhan o'r tiwbiau procsimol, segment S3 sydd â'r cynhwysedd glycolytig uchaf. Gall segmentau neffron eraill ddefnyddio glwcos fel swbstrad, ac mae ei gataboledd yn y broses o glycolysis yn cynhyrchu pyruvate yn y cytosol. Gall Pyruvate gael tynged gwahanol yn dibynnu ar argaeledd ocsigen amgylchynol. Gellir ei drawsnewid yn asetyl CoA a'i gludo i'r mitocondria ar gyfer y cylch TCA o dan amodau normocsig neu ei drosi i lactad mewn amodau hypocsig.

Metabolaeth Egni Arennol ac Ailraglennu Metabolaidd mewn Clefyd yr Arennau

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, disgrifiwyd metaboledd wedi'i newid yn aamrywiaeth o glefydau arennau. Yn benodol, mae ocsidiad asid brasterog, glycolysis, a metaboledd ocsideiddiol wedi cael sylw sylweddol yn pathogenesis a pathoffisioleg clefyd yr arennau. Adroddwyd am gynnydd mewn fflwcs metabolig gyda upregulation glycolysis, ocsidiad asid brasterog, a chylch TCA yng nghortecs llygod diabetig [2]. Roedd tystiolaeth ocamweithrediad mitocondriaidd. Gwelwyd canfyddiadau tebyg mewn samplau biopsi arennau o gleifion â diabetes math 2 ar ddadansoddiadau trawsgrifomig [2]. Ar ben hynny, canfuwyd mwy o fetabolion glycolytig a TCA yn wrin cleifion â diabetes ac, mewn gwirionedd, rhagfynegwyd dilyniant afiechyd [2].

Mae llenyddiaeth helaeth ar fetaboledd wedi'i ddadreoleiddio ynclefyd yr arennau polycystig(PKD) [3]. Mewn modelau anifeiliaid ac mewn meinwe arennau cleifion â PKD, arsylwyd genynnau glycolytig uwch-reoleiddiedig [4]. Mae atal glycolysis â 2-deoxyglucose wedi lleihau cystogenesis mewn modelau anifeiliaid a chelloedd PKD dynol [4, 5]. Yn ogystal ag ailraglennu metabolaidd tuag at glycolysis aerobig, mae newidiadau ym metabolaeth lipid hefyd wedi'u nodi yn PKD. Mae dadansoddiadau trawsgrifomig a metabolomig wedi datgelu llai o ocsidiad asid brasterog mewn modelau PKD [3]. Mae triniaeth â fenofibrate, agonist derbynnydd alffa wedi'i ysgogi gan ymlediad peroxisome (PPAR) sy'n rheoleiddio ocsidiad asid brasterog, yn lleihau cystogenesis mewn PKD [6]. Mewn dadansoddiadau metabolomig wedi'u targedu o serwm gan gleifion yn astudiaeth HALT-PKD, gwelwyd newidiadau mewn metaboledd asid brasterog [3].

Mewn modelau o ffibrosis datblygedig, disgrifiwyd ensymau llai a rheoleiddwyr metaboledd asid brasterog [7]. Mewn samplau biopsi arennau cleifion, roedd mynegiant genynnau sy'n ymwneud â metaboledd asid brasterog, a'u rheolyddion trawsgrifio yn is mewn CKD [7]. Yn ddiddorol, roedd rheoleiddwyr glycolysis hefyd yn isSamplau arennau CKD, gan awgrymu is-reoleiddio cyffredinol o metaboledd arennol. Dangoswyd bod gostyngiad mewn ocsidiad asid brasterog yn chwarae rhan achosol yn pathogenesis ffibrosis arennol gan ddefnyddio dulliau genetig a ffarmacolegol [7]. Mewn astudiaeth ddiweddar, roedd gorfynegiant amodol ac anwythol o ensym ocsidiad asid brasterog allweddol, carni tine palmitoyl-transferase 1A (CPT1A), mewn tiwbiau arennol yn amddiffynnol mewn modelau o ffibrosis gyda gwell swyddogaeth arennol a llai o farcwyr ffibrosis [8]. Cynyddodd hefyd nifer copi DNA mitocondriaidd sy'n arwydd o fiogenesis mitocondriaidd, bio-ynni mitocondriaidd, a lefelau ATP

Mae metaboledd wedi'i ddadreoleiddio hefyd wedi'i gynnwys mewn gwahanol fathau o AKI [9]. Mae dirywiad ensymau ocsideiddio asid brasterog wedi'i ddangos yn gyson mewn AKI isgemig, neffrotocsig, a sepsis fel yr adolygwyd yn ddiweddar [10]. Mae ocsidiad asid brasterog amhariad yn y mitocondria a'r perocsisomau wedi'i ddangos mewn AKI a achosir gan isgemig a cisplatin [11, 12]. Ynghyd â hyn, mae asidau brasterog rhydd yn cronni mewn tiwbiau sy'n dadbolaru potensial pilen mitocondriaidd a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol uncouple [12]. Mae uwch-reoleiddio ffactorau trawsgrifio fel PPAR sy'n actifadu ocsidiad asid brasterog, yn ffarmacolegol (ffenofibrate) ac yn enetig (penodol tiwbyn procsimol), yn amddiffynnol yn erbyn AKI [11]. Yn y model ligiad cecal a thyllu (CLP) o AKI sy'n gysylltiedig â sepsis, gwelsom lai o fynegiant o ensymau ocsidiad asid brasterog sy'n cyfyngu ar gyfradd gan gynnwys CPT 1 a 2 ac acyl-CoA oxidase 2 [13].

O ran metaboledd glwcos, mae'r llenyddiaeth braidd yn amrywiol. Mewn rhai astudiaethau, gwelwyd ail-reoleiddio cynnar o wahanol ensymau glycolytig o fewn y 24 awr gyntaf ar ôl isgemia, ond nid mewn eraill [10]. Mae gan y segment S3 gapasiti glycolytig uwch na'r segmentau S1 a S2 o'r tiwbyn procsimol ond dyma hefyd y segment sy'n dangos yr anaf mwyaf ar ôl isgemia. O dan amodau isgemig, mae cynhwysedd glycolytig y segment S3 yn cael ei atal, gan arwain at farwolaeth celloedd tiwbaidd. Mae lefelau newidiol o glwcos, lactad, a pyruvate wedi'u hadrodd ar ôl isgemia [14], ond gall y rhain gael dehongliadau gwahanol gan fod defnydd glwcos (glycolysis) a chynhyrchu glwcos (gluconeogenesis) yn digwydd yn yr aren ac efallai y bydd AKI yn effeithio arnynt. Mewn gwirionedd, adroddwyd bod llai o fynegiant o ensymau gluconeogenesis 24 h ar ôl isgemia, a dangoswyd gluconeogenesis amhariad gan lai o gynhyrchu glwcos a throsi lactad i glwcos [15]. Gwelwyd llai o fynegiant o rai gluconeogenesis a mynegiant cynyddol o rai genynnau glycolysis hefyd ar 24 h gyda dilyniant RNA [15].

Mewn modelau o sepsis-AKI, dangoswyd gwell gweithgaredd hecsokinase ynghyd â chynnydd mewn lefelau ffosffoenol pyru vate, pyruvate, a lactad [10]. Gwelsom gynnydd yn y mynegiant o ensymau glycolytig sy'n cyfyngu ar gyfradd ar 24 h ar ôl CLP ynghyd â mynegiant gostyngol o pyruvate dehydrogenase sy'n hwyluso trosi pyruvate i asetyl-CoA ar gyfer y cylch TCA mitocondriaidd [13]. Fodd bynnag, pan aseswyd glycolysis swyddogaethol mewn tiwbiau procsimol, roedd yr holl baramedrau gan gynnwys glycolysis gwaelodol a digolledu yn ogystal â chynhwysedd glycolytig a chronfa wrth gefn yn is mewn CLP. Gallai hyn ddangos glycolysis disbyddedig oherwydd ei or-ddefnydd fel ffynhonnell cynhyrchu ynni neu ddiffyg argaeledd glwcos ar gyferglycolysisi fwrw ymlaen. Felly, gall asesiad swyddogaethol manwl y tu hwnt i fynegiant ensymau ddarparu mewnwelediadau pwysig i'r newidiadau metabolaidd yn AKI.

Mae astudiaethau diweddar wedi archwilio rôl ailraglennu metabolaidd mewn trawsnewidiad AKI i CKD, gan ddefnyddio modelau anifeiliaid o isgemia-atlifiad yn bennaf. Ar 2 wythnos ar ôl isgemia, er ei bod yn ymddangos bod sawl tiwbyn wedi gwella, roedd tiwbiau cynnil â morffoleg atroffig a ffibrosis amgylchynol hefyd yn dangos y mynegiant uchaf o ensymau glycolytig [14]. Mae hyn yn awgrymu y gallai cynhwysedd glycolytig cynyddol celloedd tiwbaidd fod yn gysylltiedig â diffyg adferiad neu ffenoteip atgyweirio maladaptive. Yn ddiweddar, mewn model hydredol o AKI gyda'r trawsnewidiad i CKD ar ôl gweinyddu asid aristolochig, roedd is-reoleiddio sawl genyn sy'n ymwneud â glycolysis, cylch TCA, a llwybrau ocsideiddio asid brasterog a gynhaliwyd o'r camau cynnar i hwyr [16]. Yn ddiddorol, cafodd llwybrau biosynthetig asid brasterog eu huwchreoleiddio a'u cysylltu â hyperlipidemia, gan awgrymu y gallai'r ailraglennu metabolaidd arennol hwn arwain at annormaleddau lipid a welir yn CKD.

Crynodeb a Safbwynt

Mae rôl metaboledd ynni wedi'i gydnabod yn gynyddol mewn amrywiol etiolegau clefyd yr arennau. Er bod llenyddiaeth ddiweddar wedi rhoi mewnwelediadau pwysig i ddadreoleiddio ac ailraglennu metaboledd ynni, mae sawl cwestiwn heb eu hateb yn parhau ynghylch arwyddocâd, effeithiau tymhorol, ac effaith ymaddasol yn erbyn effaith anaddasol AKI a CKD. Gellid rhagdybio, gan fod glycolysis yn galluogi synthesis biomas, sy'n bwysig ar gyfer atgyweirio ac amlhau celloedd, bod y ffenoteip glycolytig yn cael ei achosi fel mecanwaith addasol ar ôl anaf tiwbaidd. Gall hyn fod yn fuddiol yn y cyfnod cynnar ar ôl yr anaf i gefnogi atgyweirio ac adferiad. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod parhad y ffenoteip hwn yn gysylltiedig â mwy o ffibrosis. Mae angen ymchwil ychwanegol ar effaith addasol neu gamaddasol ailraglennu metabolaidd yn ystod anafiadau, atgyweirio ac adferiad a bydd yn gwella datblygiad therapiwteg bosibl i dargedu dadreoleiddio metaboledd ynni mewn clefyd yr arennau.

Cyfeiriadau

1 Alsahli M, Gerich JE. Metaboledd glwcos arennol mewn cyflyrau ffisiolegol arferol ac mewn diabetes. Ymarfer Diabetes Res Clin. 2017;133:1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Mae ail-raglennu metabolaidd meinwe-benodol yn gyrru fflwcs maetholion mewn cymhlethdodau diabetig. Mewnwelediad JCI. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Ailraglennu metabolaidd yn autosomal dominyddolclefyd yr arennau polycystig: tystiolaeth a photensial therapiwtig. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15(4): 577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. Mae metaboledd glwcos diffygiol mewn clefyd yr arennau polycystig yn nodi strategaeth therapiwtig newydd. Nat Med. 2013; 19(4): 488–93.