Ymchwil ar feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol ar gyfer iechyd ac iselder perfedd.

Haniaethol: Mae iselder ôl-strôc (PSD) yn gymhlethdod ac yn ffynhonnell trallod pwysig mewn cleifion strôc, gyda mynychder uchel, cychwyn llechwraidd, ac yn hawdd ei anwybyddu, a all leihau ansawdd bywyd cyffredinol cleifion yn ddifrifol, rhwystro'r broses o adsefydlu ôl-strôc, a chael effaith sylweddol ar weithrediad arferol y system nerfus. Mae ymchwil gyfredol wedi canfod bod cysylltiad agos rhwng iselder ôl-strôc â micro-organebau perfedd dynol (GM). Mae nifer fawr o arbrofion anifeiliaid ac astudiaethau clinigol presennol wedi dangos bod GM yn effeithio ar PSD yn bennaf trwy swyddogaeth echel hypothalamig-bitwidol-adrenal (HPA), ymateb llidiol, trosglwyddiad niwrodrosglwyddydd, nerf y fagws, metaboledd lipid ar feddyginiaeth ymennydd, a ffocws traddodiadol, ac yn ymennydd, y ffocws ar fonitro (bsychiad ymennydd. Bupleurum Tsieineaidd DC, Polygala Tenuifolia Willd, Pueraria Lobata (Willd), Cistanche Deserticola Ma, a Schisandra Chinensis (Turcz.) A Chyfadeiladau Meddygaeth Llysieuol Tsieineaidd Shugan Jieyu Jieyu Capsule, Xiaoy, Kxao, Koxa, Kxao, Kxyjo, Kxya, Kxay, KxaY, KXAYO, KXAYS), KXAYS), KXAYO CYFAIAF), KXAYO, KOUAY-SAN (XAYSALE SAN (XAYSALE SAN (XAYSALE SAN (XAYSAO), KXAYO, KAIEJOWA. Jasminoides J, Yang Xin Jie Yu Decoction (YXJYD), a Shugan Hewei Decoction (SGHWD), i ddatgelu bod y meddyginiaethau Tsieineaidd a chyfansoddyn meddygaeth Tsieineaidd yn effeithio ar GM ac felly'n cymryd rhan yn y driniaeth aml -haen wedi'i thargedu o sawl agwedd fel ataliad tebyg, gan y broses o ymateb, gan y broses o ymateb, gan y broses o ymateb, gan y broses o ymateb, yn cyfiawnhau hynny. 5- hydroxytryptophan (5- ht) yn yr ymennydd, yn y gobaith y gall ddarparu proses feddwl a strategaeth newydd ar gyfer atal a thrin iselder gan feddyginiaethau Tsieineaidd traddodiadol.

Cistanche ar gyfer iselder

 

Geiriau allweddol:Iselder ôl-strôc; Microbiota perfedd; Mecanweithiau; Meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol; Gwrth-iselder

 

Cyflwyniad

Gall iselder ôl-strôc (PSD) gael ei achosi gan amrywiaeth o ffactorau, gan gynnwys strôc hemisffer yr ymennydd neu ddiffygion niwrolegol ffocal yn y system ymennydd, gan arwain at effeithiau seicolegol niweidiol fel iselder ysbryd, hunanladdiad, a cholli diddordeb, yn ogystal â chyfres o amlygiadau clinigol [1]. Mae PSD yn rhwystro adfer swyddogaeth niwrolegol o ddifrif, yn ymestyn amser triniaeth, yn lleihau ansawdd bywyd cyffredinol, ac yn gosod baich economaidd trwm ar gleifion [2].
Mae pathoffisioleg PSD yn bennaf yn cynnwys niwrodrosglwyddyddion a ffactorau llidiol, camweithrediad echel hypothalamig-bitwidol-adrenal (HPA), metaboledd lipid annormal, a lefelau gostyngedig o ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF). Gall anhwylderau camweithrediad berfeddol a microbiota perfedd (GM) a achosir gan strôc gymryd rhan yn pathogenesis PSD trwy fecanweithiau lluosog sy'n cynnwys y systemau imiwnedd, endocrin a nerfol (Ffigur 1). Mae astudiaethau wedi dangos [3] bod anghydbwysedd rhwng iselder ysbryd a GM, a gallai gwella'r anghydbwysedd hwn fod o fudd i gleifion ag iselder. Felly, gall archwilio'r gydberthynas rhwng PSD a GM a defnyddio GM fel targed therapiwtig posib ar gyfer cleifion PSD ddarparu sail ddamcaniaethol resymol ac effeithiol ar gyfer triniaeth.
Mae gan PSD achosion clinigol uchel ac mae'n effeithio'n ddifrifol ar prognosis cleifion strôc. Felly, mae diagnosis a thriniaeth amserol a chywir o arwyddocâd clinigol gwych. Mae meddygaeth y gorllewin yn defnyddio cyffuriau gwrthiselder geneuol yn bennaf ar gyfer triniaeth, ond mae yna lawer o adweithiau niweidiol fel cylch triniaeth hir, cydymffurfiad gwael i gleifion, ac ailwaelu hawdd. Mae ymchwil fodern wedi cynnal ymchwil helaeth ar PSD o safbwynt yr echel ar yr ymennydd sy'n rhoi ar yr ymennydd, gan gadarnhau y gall meddygaeth Tsieineaidd reoleiddio cyfansoddiad a metaboledd GM a chael effeithiolrwydd sylweddol wrth drin iselder. Felly, nod yr erthygl hon yw crynhoi'r berthynas rhwng GM a PSD, yn ogystal â chynnydd ymchwil meddygaeth Tsieineaidd wrth gael effeithiau gwrth -iselder trwy reoleiddio GM, ac edrych ymlaen at botensial meddygaeth Tsieineaidd wrth drin PSD yn y dyfodol, er mwyn darparu sylfaen ddamcaniaethol ar gyfer trin PSD a chlefydau niwrolegol eraill.

 

 

 

1. Effaith GM ar PSD

Mae'r llwybr gastroberfeddol dynol yn cynnwys amrywiaeth o ficro -organebau sy'n cynnal homeostasis trwy reoleiddio imiwnedd, treuliad, metaboledd, a swyddogaeth niwral, ac yn aml cyfeirir ato fel yr "ail ymennydd." Gall tarfu ar gydbwysedd GM effeithio ar y system nerfol ganolog (CNS) trwy wahanol lwybrau dargludiad. Mae'r echel gut ymennydd yn llwybr rheoleiddio dwyochrog rhwng y system nerfol ganolog a'r llwybr gastroberfeddol, gan eu cysylltu trwy fecanweithiau lluosog fel niwrodrosglwyddiad, signalau hormonaidd, ymateb imiwnedd, a signalau moleciwlaidd [4]. Mae'r echel-gut ymennydd [5] yn cynnwys cysylltiadau rhwng nerf y fagws, y system imiwnedd, a metabolion microbaidd. Yn y system gastroberfeddol ddynol, mae GM yn chwarae rhan bwysig wrth drosglwyddo signalau i'r system nerfol ganolog yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol ar hyd yr echel ar yr ymennydd [6]. Mae astudiaethau wedi canfod [7] bod GM yn gysylltiedig â PSD, yn enwedig mewn unigolion â ffactorau tueddiad strôc fel gorbwysedd, diabetes, a hyperlipidemia. Y genhedlaeth GM
Mae gan yr asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs) a ddechreuwyd gan y coluddyn y swyddogaeth o reoleiddio pwysedd gwaed, ac mae'r gastrin wedi'i gyfrinachu gan y coluddyn yn helpu i gynnal sefydlogrwydd siwgr gwaed a lefelau lipid gwaed. Gall yr ymateb llidiol ar ôl strôc amharu ar gyfanrwydd y rhwystr berfeddol a chydbwysedd GM [8]. Yn ogystal, mae ffactorau llidiol (gan gynnwys endotocsinau bacteriol) a ryddhawyd gan y mwcosa berfeddol yn mynd i mewn i rwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​y system gylchrediad gwaed, gan achosi difrod a chynyddu straen ocsideiddiol yn yr ymennydd. Gall actifadu'r echel HPA a'r system nerfol sympathetig effeithio ar swyddogaeth berfeddol, rhwystro synthesis niwrodrosglwyddyddion a dargludiad nerf yn y coluddyn, effeithio ar prognosis strôc, a thrwy hynny gynyddu'r tueddiad i anhwylderau meddwl ôl-strôc [9].
Gall straen alldarddol ac mewndarddol actifadu'r echel HPA, a gall actifadu'r system nerfol sympathetig a'r system nerfol enterig arwain at newidiadau mewn symudedd a athreiddedd berfeddol, gan arwain yn y pen draw at lid berfeddol a mathau eraill o gamweithrediad berfeddol. Mae GM hefyd yn chwarae rhan bwysig yn nigwyddiad a datblygu iselder trwy effeithio ar ffactorau allweddol fel echel HPA, lefelau niwrodrosglwyddydd, a chyfryngwyr llidiol. Kang et al. Canfu [10], o gymharu â chleifion strôc heb iselder, bod gan gleifion PSD nifer uwch o facteria niweidiol; O'u cymharu â chleifion heb PSD, roedd gan gleifion PSD lefelau uwch o facteria dominyddol (fel bifidobacterium). Is. Mae astudiaethau cysylltiedig wedi cadarnhau bod nifer y micro -organebau berfeddol, clostridium, blautia, a streptococcus mewn llygod model PSD wedi cael ei leihau, a newidiodd amrywiaeth o fetabolion sy'n gysylltiedig â lipid, asid amino, carbohydrad, a metaboledd niwcleotid hefyd yn sylweddol. Mae newidiadau mewn metaboledd GM a lipid yn awgrymu bod PSD yn cynnwys anhwylderau mewn metaboledd GM a lipid [7,11]. I grynhoi, mae cysylltiad agos rhwng tarfu ar GM â phathogenesis PSD.

1.1 Mae anhwylder echel hpa yn gysylltiedig â PSD yn digwydd

Mae'r echel HPA yn elfen graidd o'r rhwydwaith niwroendocrin ac mae'n chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio ymateb straen, lefelau endocrin a hormonau [11-13], ac mae hyperFunction echel HPA yn fecanwaith iselder pwysig. Wrth wynebu straen, mae'r echel HPA yn cael ei actifadu, yn gyntaf mae'r hypothalamws yn rhyddhau hormon sy'n rhyddhau corticotropin (CRH), sydd wedyn yn ysgogi'r bitwidol anterior i secretu hormon adrenocorticotropig (ACTH).
Mae'r cortecs adrenal yn cyfrinachau cortisol (COR) o dan actifadu ACTH, ac mae cyfres o adweithiau ffisiolegol yn digwydd o fewn y system nerfol sympathetig. Unwaith y bydd y straen yn stopio, mae'r adweithiau hyn yn cael eu terfynu wedi hynny gan fecanwaith adborth negyddol [14]. Trwy gydol y cylch, mae lefelau COR yn gostwng, a thrwy hynny atal rhyddhau ACTH a CRH yn barhaus yn yr hipocampws, y mae'r ddau ohonynt yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio emosiynau. Mae mynegiant derbynnydd glucocorticoid (GR) yn cael ei gyfryngu gan yr hipocampws ac yn rheoleiddio echel HPA trwy adborth negyddol [15]. Pan fydd mynegiant protein GR yn cael ei ddadreoleiddio [16], mae nam ar ei amrywiol swyddogaethau, mae'r mecanwaith adborth negyddol yn methu, ac mae echel HPA yn parhau i fod yn orfywiog [17]. Felly, mae lefelau COR uwch yn yr hipocampws yn arwain at lai o swyddogaeth y system 5- HT, a thrwy hynny leihau mynegiant niwrotroffinau, sydd yn ei dro yn arwain at ddirywiad niwronau hipocampal ac iselder yn y pen draw [18]. Felly, gall anhwylderau echel HPA arwain at anhwylderau secretion CRH, ACTH, a COR. Mae sawl astudiaeth wedi cadarnhau y gall pobl sydd wedi cael diagnosis o iselder ddangos lefelau CRH, COR ac ACTH uchel.

1.2 Mae ymateb llidiol yn gysylltiedig â digwyddiad PSD ac mae'n effeithio ar GM

Mae ffactorau llidiol yn gysylltiedig â iselder achos, ac mae cydberthynas rhwng GM a ffactorau llidiol. Mae astudiaethau wedi dangos [19-23] y gall cynnydd yn nifer yr enterobacteria ysgogi cynhyrchu ffactorau llidiol, gan gynnwys interleukin -6 (il -6), interleukin {{{3} {} (il 4}),, a tunfe- {}). (Inf-). Gall bacteria berfeddol buddiol leihau rhyddhau ffactorau llidiol a gwella ymatebion llidiol. Gall llid wedi'i gyfryngu gan imiwnedd berfeddol ar ôl strôc arwain at niwro-wenwyndra'r ymennydd, a thrwy hynny sbarduno symptomau iselder [24]. Gall Escherichia coli ac enterococci dreiddio i'r system gylchrediad gwaed a chynhyrchu endotocsinau bacteriol. Mae'r endotoxinau hyn yn rhyddhau cytocinau [{20-22], gan gynnwys cytocinau proinflammatory fel tnf-, IFN-, interleukin -1 (il {-1) ac yn ymennydd i mewn i ymennydd, sy'n gallu ymennydd trwy {16} { Trawsnewid isdeip microglial M1, ac yn y pen draw yn achosi niwro -fflamio ac iselder. O dan amodau patholegol, gall ffactorau llidiol fel il -1, il -2, il -6 a phrotein C-adweithiol sensitifrwydd uchel (HS-CRP) fynd i mewn i'r system nerfol ganolog trwy'r gwaed a throsglwyddo llafar yn y system}. Yna mae'r signalau hyn yn actifadu celloedd glial trwy'r llwybr NF-κB a gallant arwain at ddechrau'r iselder. Felly, gall llid fod yn gysylltiedig â digwydd a datblygiad PSD. Mae astudiaethau wedi dangos [22,24] bod cydberthynas rhwng anghydbwysedd microbiota a marcwyr llidiol mewn cleifion ag iselder. Mewn llygod tueddol, gall IL -6 gymell symptomau iselder trwy newid cyfansoddiad GM. Ar ôl atal derbynyddion IL -6 ymylol, darganfuwyd bod cymhareb bacteria digoes/bacteroidau wedi'i leihau'n sylweddol [{28-29]. Gall yr ymyrraeth hon ddangos effaith gwrth -iselder cyflym a pharhaol. Kang et al. Canfu [10] fod anghydbwysedd yn yr ecoleg GM mewn cleifion PSD, sy'n effeithio ar dwf bifidobacteria, a allai arwain at orbwysleisio ffactorau llidiol serwm. Felly, mae'r canlyniadau ymchwil uchod yn dangos bod anhwylder GM a achosir gan ymateb llidiol yn ymwneud â digwydd a datblygiad PSD.

 

1.3 Y berthynas rhwng GM, niwrodrosglwyddyddion a PSD

Mae astudiaethau wedi dangos [28,30] bod gan gleifion PSD anghydbwysedd GM a newidiadau yn y system niwrodrosglwyddydd monoamin. Gall difrod i GM ar ôl strôc effeithio ar gynhyrchu niwrodrosglwyddyddion a dargludiad nerf, a allai effeithio ar iselder achos. Mae GM yn ymwneud â synthesis niwrodrosglwyddyddion pwysig, gan gynnwys asid gama-aminobutyrig (GABA), serotonin ({5- ht), dopamin (DA) a norepinephrine (NE). Mae'r niwrodrosglwyddyddion hyn yn debygol o effeithio ar hwyliau, ymddygiad a swyddogaeth wybyddol y gwesteiwr [31-32], ac effeithio ar y systemau nerfol canolog ac ymylol trwy fecanweithiau uniongyrchol ac anuniongyrchol sy'n ymwneud â rheoleiddio lefelau niwrodrosglwyddydd [10]. Loubinoux et al. Dangosodd [1] fod cleifion a gafodd ddiagnosis o PSD yn dangos lefelau 5- ht llai o gymharu â chleifion nad ydynt yn rhai sydd dan bwyso. Gall anhwylder GM amharu ar lefelau ymylol ymylol 5-, a thrwy hynny effeithio ar y cylch glwtamad-glutamin-gab-gab yn yr hipocampws ac arwain at anhwylderau hwyliau [33].

Ar ôl strôc, gwelwyd mynychder cynyddol peptigocaceae yng nghecwm llygod, tra gostyngodd cyfran y Prevotella spp. Gall y newid hwn gael ei achosi gan fwy o ryddhau NE a lleihau celloedd sy'n cynhyrchu mucin, gan awgrymu y gallai fod perthynas rhwng GM a niwrodrosglwyddyddion yn natblygiad PSD [34]. Ji et al. [31] canfu fod lefelau serotonin, DA, a NE yn y llabed flaen a hipocampws llygod mawr PSD yn sylweddol is na'r rhai mewn llygod mawr nad oeddent yn isel eu hysbryd â strôc. Gostyngwyd mynegiant ffactor twf ffibroblast -2 (fgf -2) a mRNA yn y llabed flaen yn sylweddol, tra nad oedd gwahaniaeth arwyddocaol yn yr ymadrodd yn yr hipocampws.
Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall anhwylder niwrodrosglwyddyddion monoamin a'r mynegiant gostyngedig o FGF -2 mewn llygod mawr PSD fod yn gysylltiedig â dyfodiad PSD. Savignac et al. Canfu [35] y gall bifidobacteria gyflawni effeithiau gwrth -iselder yn effeithiol trwy gynyddu crynodiad niwrodrosglwyddydd monoamin 5- hydroxytryptamin yn yr ymennydd. Liu et al. Sylwodd [36] fod llygod a oedd yn destun straen atal yn dangos ymddygiadau tebyg i iselder a lefelau corticosteron serwm uchel. Felly, gellir profi bod cysylltiad agos rhwng GM a niwrodrosglwyddyddion â PSD.

 

1.4 Nerf y fagws yw'r cyfrwng rhwng GM a PSD

Mae astudiaethau cysylltiedig wedi dangos [37-38] bod nerf y fagws yn gyrru'r cyfathrebu rhwng GM a CNS gan sylweddau niwroactif a gynhyrchir gan ficro -organebau berfeddol. Mae ymddygiadau iselder a phryderus yn cael eu rheoleiddio gan nerf y fagws [39]. Mae GM yn chwarae rhan bwysig wrth gynhyrchu niwrodrosglwyddyddion, gan ei alluogi i gyfathrebu â'r ymennydd trwy'r nerf y fagws. Gall difrod i'r system nerfol ganolog arwain at golli niwronau rhwng y mwcosa berfeddol a'r cyhyrau, gan arwain at lai o gysylltiadau synaptig a signalau â nam ar nerf y fagws, a allai gymell symptomau iselder [37,39,40]. Mae nerf y fagws yn rhan o'r cyfathrebu dwy ffordd rhwng yr ymennydd a'r system GM, a allai fod yn gysylltiedig â iselder achos.
Mae'r diaffram rhwng yr ymennydd a'r cortecs cerebrol yn cael ei reoli gan nerf y fagws. Mae astudiaethau wedi dangos bod vagotomi subphrenig (SDV) yn cael effaith ar gynhyrchu GM mewn llygod sy'n datblygu symptomau tebyg i iselder ar ôl chwistrellu lipopolysacarid (LPS).

 

Mae iselder yn cael effaith benodol ar iselder a achosir gan LPS mewn llygod [39], tra na welwyd unrhyw symptomau tebyg i iselder mewn llygod SDV. Roedd SDV yn atal ymddygiad tebyg i iselder mewn llygod CHRNA7 KO a lleihau mynegiant proteinau synaptig yn y cortecs rhagarweiniol medial (MPFC). Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod llygod CHRNA7 KO yn arddangos ymddygiadau tebyg i iselder trwy'r nerf fagws, rhan o echel microbe-ymennydd perfedd [41]. Felly, mae cydberthynas glir rhwng y GM a nerf y fagws, sy'n awgrymu y gallai'r ddau chwarae rôl yn natblygiad a dilyniant PSD.

 

1.5 Y berthynas rhwng anhwylderau metaboledd lipid a GM a PSD

Mae GM yn ymwneud â digwydd a datblygu PSD, a gall ei fecanwaith fod yn gysylltiedig â rheoleiddio metaboledd lipid. Gwelwyd gwahaniaethau sylweddol mewn proffiliau microbaidd a metabolaidd mewn llygod mawr PSD, gan gynnwys glwtamad, maleate, 5- methyluridine, cyanamide, acetylalanine, a 5- methoxytryptamine. Mae astudiaethau wedi canfod bod aflonyddwch metaboledd fecal mewn llygod mawr PSD yn bennaf oherwydd metaboledd annormal lipidau, asidau amino, carbohydradau a niwcleotidau [32,42]. Dangosodd dadansoddiad sbectrometreg màs cromatograffeg hylif fod 10 genera bacteriol (yn perthyn yn bennaf i facteria sterol) wedi newid yn sylweddol mewn llygod mawr strôc o gymharu â llygod mawr rheoli, a chynyddwyd tri SCFA (butyrate, asetad, a valerate) yn sylweddol. yn gostwng. Jiang et al. Dangosodd [43] fod y newidiadau yn GM llygod mawr PSD yn gysylltiedig â'r SCFAs hyn yn fwy amlwg. Newidiwyd pum deg saith o fetabolion lipid yn sylweddol yn PFC llygod mawr PSD o gymharu â llygod mawr rheoli a strôc. Psd mawr
Roedd addasiadau mewn SCFAs mewn llygod hefyd yn gysylltiedig yn sylweddol â'r rhan fwyaf o'r metabolion lipid aflonydd yn PFC. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai SCFAs chwarae rôl gyfryngu mewn cyfathrebu rhwng y perfedd a'r ymennydd. Gall archwilio'r berthynas rhwng ffyngau, SCFAs, a metaboledd lipid ddarparu syniadau newydd ar gyfer astudio ymhellach fecanweithiau sylfaenol yr echel ar yr ymennydd a PSD.

1.6 Cydberthynas rhwng lefelau BDNF a GM a PSD

Mae BDNF yn aelod o'r teulu ffactor niwrotroffig ac yn gweithredu trwy'r derbynnydd ffactor niwrotroffig tyrosine kinase B (TrkB). Mae BDNF a TRKB yn hyrwyddo adlyniad, ymfudo, amlhau ac actifadu angiogenesis a llwybrau apoptosis ar y cyd [5]. Yang et al. [44] canfu y gall strôc arwain at anhwylderau GM, a gall anhwylderau GM gymell iselder trwy effeithio ar lefelau BDNF. Mae BDNF a TrkB yn bresennol mewn celloedd epithelial berfeddol, celloedd glial berfeddol, a niwronau, ac yn chwarae rôl wrth reoleiddio teimlad a symud berfeddol. Mae anhwylderau GM a achosir gan strôc yn effeithio ar lefelau mynegiant BDNF a TRKB, ac mae cysylltiad agos rhwng y ddau ffactor hyn â achosion o iselder [45]. Jiang et al. Sylwodd [42] fod gweithgaredd y ffactor trawsgrifio elfen ymateb cAMP yn rhwymo protein rhwymo (CREB) a'i lwybr signalau BDNF/TrkB cysylltiedig wedi'i leihau mewn celloedd hipocampal llygod mawr PSD. Roedd triniaeth estrogen 17- yn gwella ymddygiad iselder yn sylweddol ac yn gwella gweithgaredd llwybrau signalau CREB a BDNF/TrkB. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gallai llwybr signalau CREB/BDNF/TRKB fod yn rhan o ffurfio PSD mewn llygod mawr. I grynhoi, gall strôc newid cyfansoddiad a metaboledd GM. Mae GM yn sefydlu ecosystem gymhleth trwy ei metabolion a'i weithgaredd imiwnedd yn ogystal â'i ryngweithio â'r gwesteiwr, sydd yn y pen draw yn effeithio ar ddigwyddiad, datblygiad a prognosis strôc a'i afiechydon meddwl cydamserol.