Cynnydd Ymchwil Ar Fecanwaith Ffarmacolegol Saponinau Meddygaeth Tsieineaidd Draddodiadol Wrth Drin Clefyd Parkinson

Haniaetholclefyd Parkinson(PD) yn glefyd niwro-ddirywiol a achosir gan ffactorau lluosog, sy'n lleihau ansawdd bywyd dynol yn ddifrifol, ac mae diffyg cyffuriau triniaeth effeithiol o hyd. Mae astudiaethau ffarmacolegol modern wedi dangos hynnysaponinstynnu oMeddyginiaethau llysieuol Tsieineaiddyn cael effeithiau sylweddol ar ytrin PD, ac mae eu mecanweithiau'n cynnwysatal gweithrediad gormodol o microglia,rheoleiddio niwrodrosglwyddyddion, gwrth-apoptosis, astraen gwrth-ocsidiol. Yn eu plith, gall amrywiaeth o saponinau mewn cistanche gyfryngu a rheoleiddio amrywiaeth o dderbynyddion a llwybrau, a chwarae effeithiau gwrth-PD trwy sianeli lluosog a thargedau lluosog, sydd â rhagolygon ymchwil gwych. Ar hyn o bryd, mae'r ymchwil ar fecanwaith gwrth-PD saponins yn canolbwyntio'n bennaf ar arbrofion anifeiliaid, ac mae diffyg ymchwil glinigol effeithiol a thystiolaeth ymchwil arbrofol ffarmacocinetig berthnasol o hyd, ac nid oes unrhyw ymchwil ar y cydrannau cemegol effeithlonrwydd uchel, derbynnydd moleciwlau, a llwybrau signalau yn ymwneud ag effeithiau ffarmacolegol. Wedi'i grynhoi'n systematig, y cam nesaf yw dechrau ymchwil o'r agweddau uchod, er mwyn darparu syniadau a chyfeiriadau ar gyfer ymchwil glinigol ddilynol a datblygu cyffuriau.

Geiriau allweddolsaponins meddygaeth Tseiniaidd traddodiadol; clefyd Parkinson; straen ocsideiddiol; apoptosis; adolygiad

Cliciwch i Cistanche tabledi bioflavonoids a cistanche ar gyfer clefyd Parkinson

GOFYNNWCH AM FWY O FANYLION:

wallence.suen@wecistanche.com

clefyd Parkinson(PD) yn glefyd niwroddirywiol cynyddol cronig a welir yn gyffredin ymhlith yr henoed, a nodweddir gan gryndod, anhyblygedd cyhyrau, hypokinesia, a dementia [1]. Mae PD yn effeithio ar 6.1 miliwn o bobl ledled y byd, ac mae mwy nag 1 y cant o bobl dros 65 oed yn dioddef o'r clefyd hwn, ac mae'r gyfradd mynychder yn cynyddu o flwyddyn i flwyddyn [2]. Mae data perthnasol yn dangos y bydd nifer yr achosion o PD yn dyblu erbyn 2030 [2]. Prif ddangosyddion diagnostig PD yw dirywiad niwronau dopaminergig (DArgic) a chroniad y protein -synuclein (-Syn) yn y cytoplasm, ac mae'r pathogenesis yn gysylltiedig ag apoptosis, straen ocsideiddiol, niwro-llid, a chamweithrediad mitocondriaidd. , anhwylderau secretion niwrodrosglwyddydd a ffactorau eraill [3], mae'r driniaeth glinigol bresennol o PD yn bennaf yn defnyddio paratoadau levodopa llafar ac agonyddion derbynyddion dopamin eraill. Mae cyffuriau fel levodopa yn fuddiol i'r rhan fwyaf o gleifion PD cynnar a gallant gyflawni'r pwrpas o wella gweithgareddau dyddiol [4]. Fodd bynnag, yn ôl data dilynol perthnasol, bydd defnydd hirdymor o levodopa a pharatoadau eraill yn cynhyrchu llawer o adweithiau niweidiol [4], gan gynnwys amrywiadau modur, dyskinesia, a chymhlethdodau niwroseiciatrig, ac mae effeithiolrwydd cyffuriau yn gostwng yn raddol.

Felly, mae dod o hyd i gyffuriau PD effeithiol hirdymor wedi dod yn brif flaenoriaeth. Mae saponins wedi cael eu hystyried ers amser maith fel cydrannau allweddol meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol, ac maent yn bodoli mewn amrywiaeth o feddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd, megis cistanche, astragalus, yam, Polygala, Anemarrhena, ac ati [5]. Mae saponins yn ddosbarth o gynhyrchion planhigion naturiol pwysig gyda gweithgaredd biolegol, y gellir eu rhannu'n saponins triterpene a saponinau steroidal yn ôl strwythur saponins. Mae tystiolaeth sylweddol wedi dangos bod saponinau yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol sylweddol ar glefydau'r system nerfol ganolog (CNS) fel PD, strôc, clefyd Alzheimer, a chlefyd Huntington. Mae astudiaethau botaneg modern, ffarmacoleg a ffarmacoleg rhwydwaith wedi dangos y gall saponins mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol atal gweithrediad gormodol celloedd microglial, rheoleiddio niwrodrosglwyddyddion, gwrthsefyll apoptosis, gwrthsefyll straen ocsideiddiol, a rheoleiddio niwrotroffi yn y broses o friwiau PD. ffactorau, ac ati [6-7]. Yn y papur hwn, crynhoir yr ymchwil ar fecanwaith ffarmacolegol saponins meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol wrth drin PD fel a ganlyn.

1 Saponin ar gyfer Atal actifadu gormod o ficroglia

Rhennir celloedd glial yn y CNS yn bennaf yn microglia, astrocytes, ac oligodendrocytes, sy'n chwarae rhan wrth reoleiddio llid, metaboledd, adfywio, a myelination niwronau. Mae gan microglia swyddogaethau imiwn ac yn secrete cytocinau pro-llidiol, bydd microglia gorweithredol yn cynyddu interleukin (IL), IL-1 , IL-6, ffactor necrosis tiwmor (TNF)- a gweithgaredd Y secretion o ocsigen (ROS) yn gwella gallu phagocytic microglia a gallu ymdreiddiad lymffocytau, yn achosi ymateb llidiol niwronaidd, yn achosi apoptosis o niwronau DArgig ymhellach, ac yn olaf yn arwain at

I PD[8,6]. Felly, mae atal gweithrediad gormodol microglia a lleihau'r ymateb llidiol yn strategaeth bwysig ar gyfer trin PD. Mae lipopolysaccharide (LPS) yn un o ffactorau ysgogol effeithiol macroffagau. Mae LPS yn ysgogi trawsgludiad signal derbynnydd tebyg i doll 4 (TLR4) i sbarduno ymateb llidiol trwy actifadu microglia; gall hefyd actifadu protein kinase mitogen-activated (MAPKs) a ffactorau trawsgrifio sy'n gysylltiedig â llid, gymell mynegiant a rhyddhau cyfryngwyr llidiol, megis ocsid nitrig (NO), ROS a cytocinau pro-llidiol [9]. Mae astudiaethau wedi cadarnhau y gall lleihau ffosfforyleiddiad ffosffatidylinositol-3 kinase-protein kinase B (PI3K/Akt) atal actifadu llwybr signalau ffactor niwclear (NF)-κB a lleihau cynhyrchu ROS, a thrwy hynny liniaru'r ymateb llidiol. o gelloedd BV2 a achosir gan LPS; Mae cysylltiad gwrthdro rhwng cynhyrchu ROS a heme oxygenase-1 (HO-1), ffactor allweddol wrth reoleiddio straen ocsideiddiol ac ymatebion llidiol yn y systemau nerfol ymylol a chanolog [{10-11].

Canfu LEE YY et al[12] y gall ginsenoside Rg5 nid yn unig atal cynhyrchu NO a achosir gan LPS a secretion ffactor pro-llidiol TNF-, ond hefyd atal ffosfforyleiddiad PI3K/Akt a MAPKs, gan atal actifadu NF-κB llwybr signalau, Lleihau gweithrediad gormodol celloedd microglial; ar yr un pryd, mae ginsenoside Rg5 yn atal cynhyrchu ROS trwy uwch-reoleiddio mynegiant HO-1 mewn celloedd BV2 a ysgogwyd gan LPS, a thrwy hynny atal actifadu celloedd microglial, lleihau'r ymateb llidiol, a diogelu niwronau DArgic. Canfu LID W et al[13] y gallai ginsenoside Rb1 leihau secretion cyfryngwyr llidiol fel TNF- ac IL- trwy atal actifadu llwybr signalau NF-κB, ac atal actifadu gormodol o ficroglia a achosir gan LPS. Mae bisapenosides yn aglycones o saponins steroidal, wedi'u tynnu'n bennaf o hadau planhigion disgo a ffenigrig. Canfu LEE SL et al [14] y gallai rhag-driniaeth saponin dwbl atal cwtogi niwronau positif tyrosine hydroxylase (TH) a achosir gan LPS mewn niwronau midbrain a chelloedd glial, a thrwy hynny leihau Mynegiant TNF- a synthase nitrig ocsid anwythadwy (iNOS), rhwystro actifadu kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) a achosir gan LPS, a lleddfu ymatebion llidiol. Polygala saponin yw'r cynhwysyn gweithredol a dynnwyd o Polygala. Roedd Yuan Huili et al. Cynhaliodd [15] astudiaethau anifeiliaid a dangosodd y gall Polygala saponin atal yn sylweddol gynhyrchu ffactorau llidiol a achosir gan LPS gan gelloedd microglial substantia nigra (SN) a lleihau colli niwronau DArgic yn SN, a thrwy hynny wella difrod ymddygiadol llygod mawr model PD llidiol.

2 Rheoleiddio niwrodrosglwyddyddion

Mae niwrodrosglwyddyddion yn gyfrwng trosglwyddo signal rhynggellog, gan gynnwys asidau amino fel asid glutamig, asid aminobutyrig (GABA), monoamines fel dopamin (DA), 5-hydroxytryptamine a niwrodrosglwyddyddion eraill. Bydd anhwylderau secretion niwrodrosglwyddydd yn achosi anhwylderau CNS, PD ysgogol a chlefydau niwrolegol eraill [16]. Mae ymchwil yn cadarnhau hynny

Gall cynyddu mynegiant trosglwyddyddion GABA leihau apoptosis celloedd nerfol, lleihau excitotoxicity, atal llid imiwnedd, ac ati, a chwarae rôl niwro-amddiffynnol [17].

Darganfu Liu Yan[18] y gall ginsenoside Rb1 rwystro cyffroedd glwtamad mewn SN striatum a system byramid cortigol trwy reoleiddio cludwr glwtamad GLT-1, a gwella 1-methyl-4- bensen

Mae diffygion modur a achosir gan Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mewn llygod PD, yn atal marwolaeth niwronau DArgig, yn atal mynegiant -synuclein ac astrogliosis. Cadarnhaodd LIU Y et al [19] hefyd y gall ginsenoside Rb1 gynyddu a hyrwyddo cynnwys a throsglwyddo GABA yng nghortecs rhagflaenol llygod, er mwyn lleddfu'r anhwylder cerddediad a nam gwybyddol mewn llygod a achosir gan MPTP. Nodweddion nodweddiadol PD yw colli niwronau DArgic yn yr SN a llai o lefelau DA yn y striatum. Mae DA yn cael ei syntheseiddio yn yr SN ac mae'n niwrodrosglwyddydd ataliol. 1-methyl{9}}ïon phenylpyridinium (MPP plws

) i mewn i gelloedd niwron DArgic trwy gludwr DA, a lleihau synthesis DA trwy atal gweithgaredd tyrosine hydroxylase mewngellol (TH) [20].

TH yw'r ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau mewn synthesis DA ac mae'n arwydd o oroesiad niwronau DArgic. Pan gaiff TH ei atal, mae lefelau DA yn cael eu lleihau'n sylweddol, ac mae symptomau PD yn ymddangos yn glinigol. Canfu WANG JY et al[21] y gallai ginsenoside-F11 Americanaidd gynyddu'n sylweddol lefelau DA allgellog a achosir gan MPP a mwy yn striatwm llygod mawr PD.

Tawelu mynegiant TH yn yr SN, gwella dirywiad niwronau DArgic yn yr SN a disbyddiad DA yn y striatum, a thrwy hynny amddiffyn swyddogaeth niwrolegol cleifion PD.

3 Gwrth-apoptosis

Mae apoptosis yn broses patholegol lle mae ffactorau ysgogol amrywiol yn arwain at farwolaeth celloedd trwy actifadu rhaglenni marwolaeth celloedd. Apoptosis o gelloedd nerfol DA yn y SN midbrain a striatum yw un o'r prif resymau dros pathogenesis PD. Yn ystod pathogenesis PD, oherwydd newidiadau yn amgylchedd mewnol ac allanol niwronau DArgic, mae rhai genynnau sy'n gysylltiedig â apoptosis megis cystein protease-3 (caspase-3), tiwmor lymffocyt B-2 protein (Bcl-2) a Bcl-2 Mae protein X Cysylltiedig (Bax) yn achosi marwolaeth niwronau DArgic trwy reoleiddio llwybr signalau marwolaeth celloedd [22]. Yn eu plith, newid Bcl-2/Bax a mynegiant caspase yw ffactorau allweddol PD

Yn arwydd allweddol o apoptosis mewn celloedd niwron, mae Bcl-2 yn brotein gwrth-apoptotig sy'n amddiffyn uniondeb y bilen mitocondriaidd allanol yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, gan atal rhyddhau c cell a difrod celloedd trwy gyfrwng mitocondria, a'r pro-apoptotig. protein Bax Mae'n hyrwyddo rhyddhau c o gelloedd mitocondriaidd [23]. Mae astudiaethau wedi dangos bod MPTP wedi'i achosi

Mewn llygod PD, cynyddir mynegiant protein Bax ac mae mynegiant Bcl-2 yn cael ei leihau, sy'n arwain at anghydbwysedd Bcl-2/Bax, trawsleoli Bax i mitocondria, gan achosi cynnydd mewn colloid mitocondriaidd pwysau osmotig, wedi'i ddilyn gan chwyddo, rhwygiad pilen allanol, rhyddhau cell c, ac actifadu mynegiant caspase, yn achosi apoptosis niwronaidd [24].

Mae Diosgenin, saponin steroidal, yn gwanhau apoptosis niwronaidd a achosir gan MPP plus trwy is-reoleiddio mynegiant caspase wedi'i actifadu-3 a Bax a chynyddu mynegiant Bcl-2 [25]. Mae Ginsenoside Rg1 nid yn unig yn cael effaith nerfau maethlon[26], mae Chen XC et al.[27] canfu ymchwil arbrofol y gall ginsenoside Rg1 hefyd leihau'n sylweddol genhedlaeth ROS a achosir gan DA a rhyddhau c mitocondriaidd mewn celloedd PC12, a lleihau lefelau iNOS a NO a gynhyrchir, a thrwy hynny leihau apoptosis niwronaidd. Dangosodd astudiaeth arall y gall ginsenoside Rg1 leihau apoptosis ac amddiffyn niwronau DArgic trwy atal actifadu caspase-3 [28].

Gall Asiaticoside, saponin triterpenoid sydd wedi'i ynysu o'r feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd Centella asiatica, arafu'n sylweddol y dirywiad a achosir gan MPTP mewn lefelau DA yn y striatum, cynyddu'r gymhareb Bcl-2/Bax, ac atal

Gall atal apoptosis celloedd nerfol DA a gwrthdroi'r broses PD yn effeithiol [29]. Saponin triterpenoid o hadau castanwydd yw Aescin. Mae astudiaethau wedi cadarnhau y gall aescin amddiffyn niwronau trwy atal cynhyrchu caspase, cynnal cydbwysedd Bax/Bcl-2, atal camweithrediad mitocondriaidd ac apoptosis celloedd nerfol Rôl celloedd [30]. Nid yw caspasau yn weithredol o dan amodau arferol. Pan gaiff ei actifadu fel effeithwyr, mae caspasau yn cynhyrchu adwaith rhaeadru ac yn cymryd rhan yn y broses o apoptosis [31]. Saikosaponin D yw'r prif gynhwysyn gweithredol yn y detholiad o Bupleurum chinensis, meddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol. Mae arbrofion wedi dangos y gall saikosaponin D leihau apoptosis niwronaidd a achosir gan MPP plus trwy atal gweithgaredd caspase-3 [32].

4 Straen gwrth-ocsidiol

Mae straen ocsideiddiol yn ymddangos yn nigwyddiad a datblygiad llawer o afiechydon, megis tiwmorau, dementia, PD, ac ati Y rheswm yw bod nifer fawr o radicalau rhydd a ROS nad ydynt yn cael eu tynnu'n amserol yn arwain at anghydbwysedd yn lefel y ocsidau/gwrthocsidyddion yn y corff, a thrwy hynny achosi difrod rhwng celloedd meinwe. Felly, mae lleddfu straen ocsideiddiol yn fesur pwysig i leihau difrod celloedd nerfol mewn triniaeth PD. Mae astudiaethau wedi dangos bod gwrthocsidyddion a llwybrau rheoleiddio cysylltiedig fel thioredoxin-1 (Trx-1), catalase, glutathione peroxidase (GPX), glutathione-S-transferase (GST), Janus kinase 2 (JAK2), traws

Gall ysgogydd recordio 3 (STAT3), ffactor niwclear E2-ffactor cysylltiedig 2 (Nrf2), a HO-1 oll leihau'r broses o straen a difrod ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn niwronau mewn cleifion â PD [33] .

Dangoswyd bod saponins triol (PTS), y brif gydran mewn cistanche, yn lleddfu apoptosis cyfryngol mitocondria ac MPTP trwy gynyddu mynegiant Trx-1 ac atal gorfynegiant y ffactor straen ocsideiddiol cyclooxygenase (COX){{2 }} apoptosis a achosir mewn niwronau substantia nigra pars compacta (SNc) [34]. Mae Rotenone yn gynhwysyn plaladdwr sydd wedi'i gyfoethogi mewn planhigion, a all wasgaru trwy'r rhwystr gwaed-ymennydd i'r ymennydd a niweidio celloedd nerfol. Mae Rotenone yn ysgogi apoptosis niwronaidd mewn modelau arbrofol in vitro ac in vivo

a nodweddion PD (hy, diffygion modur sy'n ymateb i levodopa, cronni haearn SN, a chroniad -Syn), mae ei fecanwaith yn gysylltiedig â'i ataliad o gymhleth mitocondriaidd I, cynyddu ROS, a chymell methiant y system ubiquitin-proteasome, gan sbarduno niwronaidd apoptosis yn ymwneud â threiglad [35]. Mae astudiaethau wedi cadarnhau bod ginsenoside Rd a saponin Re

Gall pob un ohonynt atal yn sylweddol y cynnydd mewn ROS mewngellol a chroniad perocsidiad lipid sgil-gynnyrch a achosir gan rotenone, a gwella swyddogaeth system glutathione. Gall y mecanwaith gweithredu fod yn gysylltiedig ag actifadu llwybr signalau Nrf2. ffactor trawsgrifio, sy'n chwarae rhan bwysig wrth gymell gallu gwrthocsidiol y corff [36]. Profodd Han Yingjie[37], ar ôl rhoi ginsenoside Rg3 yn fewngastrig i lygod PD a achosir gan rotenone, fod nifer y niwronau TH-positif yn substantia nigra y llygod, dwysedd cyfartalog ffibrau nerfau TH-positif, a'r cynnwys DA yn cynyddodd y striatwm i gyd yn sylweddol. A gostyngwyd lefel ROS yn SN yn sylweddol; ar yr un pryd, gall ginsenoside Rg3 wella swyddogaeth modur llygod PD a achosir gan rotenone trwy gynyddu gweithgaredd is-uned glutathione cysteine ​​ligase gydag effaith gwrthocsidiol. Gelwir Astragaloside Ⅳ hefyd yn astragaloside IV. Dywedodd Huang Xiaojing et al. Dywedodd [38] fod astragaloside Ⅳ yn chwarae rôl straen gwrth-ocsidiol trwy reoleiddio llwybr signalau JAK 2- STAT3 ac yn lleddfu difrod celloedd nerfol MPP a mwy a achosir. Mae pinc-1 yn serine/threonine kinase sy'n lleihau straen ocsideiddiol mewn mitocondria, ac mae pdr-1 yn ensym E3 sy'n ymwneud â'r llwybr proteasom wedi'i gyfryngu gan ubiquitin; mae treigladau mewn pdr-1 yn arwain at straen reticwlwm endoplasmig Gorsensitifrwydd, mae gostyngiad cyffredinol mewn hollbresennol yn arwain at agregu gormod o brotein; ubc-12 (ensym cyplu ubiquitin), fel ensym E2, yn clymu i foleciwlau ubiquitin trwy fondiau thioester, ac yn actifadu ensymau E3 ar gyfer diraddiad proteasomal[39-40] . Mae aspartoside yn saponin steroidal. SMITA SS et al. Canfu [41] y gallai aspartoside uwch-reoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig â PD pdr-1, ubc-12 a pinc-1 trwy ddefnyddio'r system proteasom ubiquitin-mediated i liniaru straen ocsidiad, a chanfuwyd bod gall aspartoside leihau ROS mewngellol, difrod ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â charbonyleiddiad protein. Dangoswyd bod Glycolipidin ginsenosides, deilliad wedi'i ynysu o cistanche, yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol yn erbyn amrywiol glefydau niwrolegol, ac mae'r mecanwaith gweithredu yn gysylltiedig â llwybr Nrf2/HO-1, sy'n rheoleiddio SN a striatum mewn llygod in vivo

Gall mynegiant cytocinau llidiol, iNOS a marcwyr apoptosis i liniaru straen ocsideiddiol hefyd leihau cronni -Syn yn SN a striatum [42].

5 Casgliad

Oherwydd y nifer fawr o gleifion ac anhawster triniaeth glinigol, mae PD wedi dod yn fan poeth mewn ymchwil ryngwladol. Trwy sefydlu a chribo mecanwaith ffarmacolegol saponinau meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol wrth drin PD, canfyddir bod saponinau amrywiol yncistancheyn gallu cyfryngu a rheoleiddio amrywiol dderbynyddion a llwybrau, a chael effeithiau gwrth-PD trwy sianeli lluosog a thargedau lluosog, sydd â rhagolygon ymchwil gwych. Daw'r papur hwn i'r casgliad nad yw mecanwaith llawer o saponinau wrth drin PD wedi cynnal ymchwil glinigol effeithiol eto, a dim ond yn aros ar lefel arbrofion celloedd anifeiliaid ac in vitro. Fodd bynnag, mae amsugno a metaboledd cyffuriau yn y corff dynol o dan amodau patholegol yn wahanol i anifeiliaid ac arbrofion cell in vitro. Mae ffarmacocineteg yn dal yn aneglur ac mae diffyg tystiolaeth wyddonol. Yn ogystal, mae saponins yn gydrannau monomer omeddygaeth Tsieineaidd traddodiadol, ac mae yna wahanol ddulliau echdynnu. Ceir problemau megis safonau gwahanol a gwahaniaethau mewn effeithiolrwydd cyffuriau. Mae angen gwella'r dechnoleg a'r safonau echdynnu ymhellach. Yn y dyfodol, gellir cynnal ymchwil glinigol a ffarmacolegol yn seiliedig ar y diffygion uchod, er mwyn darparu cefnogaeth ddamcaniaethol ar gyfer ceisiadau clinigol dilynol a datblygu cyffuriau newydd.