Cynnydd Ymchwil Ar Rôl R(HuR) Antigen Dynol Protein sy'n rhwymo RNA mewn Canser yr Ysgyfaint
Feb 26, 2022
Cyswllt: Audrey Hu (Whatsapp: 008613880143964) E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Canser yr ysgyfaint yw prif achos marwolaeth sy'n gysylltiedig â chanser, ac mae ei afiachusrwydd a'i farwolaethau ar flaen y gad, gan effeithio'n ddifrifol ar amser goroesi ac ansawdd bywyd cleifion. Mae datblygu targedau celloedd tiwmor newydd ac ehangu'r boblogaeth fuddiolwyr o gleifion canser yr ysgyfaint wedi dod yn bwnc ymchwil poeth ac anodd yn ystod y blynyddoedd diwethaf. Mae'r antigen dynol protein R (HuR) sy'n rhwymo RNA yn chwarae rhan bwysig yn nigwyddiad a datblygiad canser yr ysgyfaint. Gall effeithio ar drawsgrifio, cyfieithu a synthesis amrywiol enynnau, proteinau a moleciwlau mewn celloedd canser yr ysgyfaint trwy rwymo i mRNA penodol mewn celloedd canser yr ysgyfaint. Gall y cam hwn hyrwyddo amlhau, gwahaniaethu ac apoptosis celloedd canser yr ysgyfaint a swyddogaethau biolegol eraill, sydd o arwyddocâd mawr yn y diagnosis moleciwlaidd, triniaeth a prognosis canser yr ysgyfaint. Bydd yr erthygl hon yn adolygu cynnydd ymchwil priodweddau biolegol HuR a'i ryngweithio â ffactorau rheoleiddio cysylltiedig mewn canser yr ysgyfaint yn seiliedig ar lenyddiaeth ddomestig a thramor berthnasol.
cistanche
Canser yr ysgyfaint yw prif achos marwolaethau sy'n gysylltiedig â chanser ledled y byd, gyda thua 2.1 miliwn o achosion newydd a 1.8 miliwn o farwolaethau ledled y byd yn 2018, gan gyfrif am 11.6 y cant a 18.4 y cant o'r holl achosion a marwolaethau canser, yn y drefn honno [1]. Mae cyfradd marwolaethau canser yr ysgyfaint yn fy ngwlad yn safle cyntaf ymhlith tiwmorau malaen, a 5-cyfradd goroesi blwyddyn yn unig yw 19.7 y cant [2]. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, diolch i ddatblygiad parhaus strategaethau gwrthganser sy'n dod i'r amlwg megis targedu ac imiwnotherapi, mae cyfradd marwolaethau canser yr ysgyfaint wedi gostwng ychydig, sy'n adlewyrchu'r gwelliant mawr mewn dulliau triniaeth [1]. Mae mwy a mwy o astudiaethau wedi cadarnhau bod canser yr ysgyfaint yn glefyd sy'n cael ei yrru gan dreiglad genynnau, a chyda dyfnhau parhaus ymchwil sylfaenol a chlinigol, mae ei driniaeth wedi datblygu'n raddol o feddyginiaeth empirig y gorffennol a meddygaeth sy'n seiliedig ar dystiolaeth i feddyginiaeth unigol heddiw. Cyfnod therapi manwl gywir. Mae dod o hyd i'r genynnau gyrrwr oncogenig a'r targedau therapiwtig sy'n arwain at ganser yr ysgyfaint yn gywir yn sail i driniaeth canser yr ysgyfaint manwl gywir, a dyma hefyd gonglfaen gwireddu triniaeth bersonol a manwl gywir ar gyfer cleifion canser yr ysgyfaint yn y pen draw. Dim ond triniaeth unigol all ymestyn amser goroesi cleifion a gwella bywyd cleifion ymhellach. ansawdd. Mynegir yr antigen dynol protein R (HuR) sy'n rhwymo RNA mewn meinweoedd a chelloedd amrywiol, ac mae ei swyddogaethau'n cael eu hastudio'n helaeth ac yn ddwfn. Mae ganddo gysylltiad agos ag achosion a datblygiad tiwmorau amrywiol, ac mae ei rôl mewn canser yr ysgyfaint wedi denu sylw llawer o ysgolheigion. Mae'r erthygl hon yn bennaf yn adolygu nodweddion biolegol HuR a chynnydd ymchwil y rhyngweithio rhwng ffactorau rheoleiddiol cysylltiedig mewn canser yr ysgyfaint.
Swyddogaeth fiolegol HuR
Mae'r protein sy'n rhwymo RNA HuR, a elwir hefyd yn genyn golwg annormal marwol embryonig 1 (ELAVL1), yn rheoleiddio amrywiol weithgareddau biolegol sy'n ymwneud â chelloedd. Mae HuR yn aelod o deulu golwg annormal angheuol embryonig. Mae hefyd yn perthyn i'r teulu hwn, gan gynnwys HuB, HuC a HuD. Mynegir y tri phrotein hyn yn bennaf mewn meinweoedd niwral. Mynegir HuR yn eang hefyd mewn celloedd meinwe eraill. . Mae astudiaethau wedi nodi y gall HuR atal gweithgaredd niwroblastoma dynol a thelomerase trwy gystadlu â'r proteinau nerf-benodol HuB a HuD [3,4]. Mae cysylltiad agos rhwng HuR a datblygiad a datblygiad tiwmorau eraill, gan gynnwys canser y fron [5,6], canser y colon [7], canser y prostad [8] a chanser yr ysgyfaint [9,10]. Mae HuR yn brotein gwennol niwcleocytoplasmig sy'n gallu gwennol yn rhydd rhwng y cnewyllyn a'r cytoplasm. Mae'n bennaf oherwydd rhanbarth AD o ddilyniant gwennol niwcleocytoplasmig protein HuR yn strwythur HuR, sy'n chwarae rhan bwysig yn niwcleocytoplasm gwennol HuR. Mae gan HuR hefyd safle rhwymo mRNA, sy'n rhan bwysig arall o'i swyddogaeth fiolegol. Yn ystod y broses gwennol o'r cnewyllyn i'r cytoplasm, mae'n clymu i mRNA 3′-UTR penodol trwy safle rhwymo mRNA, gan sicrhau amddiffyniad mRNA. sefydlogrwydd a chyfieithu. Mae astudiaethau cyfredol wedi cadarnhau bod mecanwaith gwennol HuR yn gweithredu'n bennaf trwy dri llwybr signalau: p38-MAPK[11], PKC[12] a kinase protein 5'-AMP-activated (AMPK)[13,14].
Rheoleiddir swyddogaeth HuR yn bennaf gan addasiadau ôl-gyfieithu sy'n newid ei leoleiddio isgellog a'i allu i rwymo RNAS targed. Mae addasiadau o'r fath yn cynnwys ffosfforyleiddiad, methylation, ubiquitination, acetylation NED, a holltiad proteolytig [15]. Yn y rhyngweithiad o wahanol RNAs, mae HuR yn ymwneud yn bennaf â rheoleiddio miRNAs datblygiadol (miR-126), homeostasis cellog (miR-126, miR-92a) ac angiogenesis patholegol (miR{). {5}}b, miR-132) [16] . Mae hefyd wedi'i gadarnhau yn y llenyddiaeth bod HuR yn cydnabod ac yn clymu i mRNAs penodol, yn amddiffyn sefydlogrwydd mRNAs, ac yn cymryd rhan mewn pecynnu a chau RNAs ecsosomaidd. Mae rhyngweithio gwrthdro rhwymo HuR, AGO2 a miRNA yn hyrwyddo allforio miRNA o fesiglau allgellog trwy hollbresennol [17]. Mae gwahaniaethau yn nosbarthiad mewngellol HuR mewn celloedd tiwmor a chelloedd meinwe arferol. Fe'i dosberthir yn bennaf yn y cnewyllyn mewn celloedd meinwe arferol, a'i fynegi ar lefelau uchel yn y cytoplasm mewn celloedd tiwmor. Mae HuR yn clymu i'r mRNA targed o gelloedd tiwmor, yn hyrwyddo digwyddiad a datblygiad celloedd tiwmor, ac yn gwella ymddygiadau biolegol megis amlhau tiwmor, metastasis, ac angiogenesis. dilyniant a metastasis pell. Fel rheolydd canolog twf celloedd, llid, ac ati, mae HuR yn rheoleiddio genynnau, mRNAs, miRNAs a phroteinau llawer o foleciwlau, gan gynnwys ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF), cyclooxygenase 2 (COX15), ffactor necrosis tiwmor ( TNF), Matrix metalloproteinase (MMP) a Malwoden, ac ati, uwch-reoleiddio a (neu) is-reoleiddio mynegiant gwahanol broteinau i hyrwyddo goroesiad tiwmor a metastasis.
budd cistanche a HuR: gwrth-ganser
Rôl a mecanwaith HuR mewn canser yr ysgyfaint
Mewn meinweoedd canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach (NSCLC), roedd cydberthynas gwrthdro rhwng HuR â mynegiant protein sy'n rhwymo ARE (TTP). O'i gymharu â sbesimenau paraffin a meinwe wedi'i rewi gan gleifion canser yr ysgyfaint, roedd lefel y miR-133b wedi'i is-reoleiddio ym meinwe arferol yr ysgyfaint ac yn cydberthyn â mynegiant HuR a TTP, a allai effeithio ar brognosis cleifion NSCLC [18] . Mae rhai ysgolheigion wedi cadarnhau bod gan 40.9 y cant (54/132) o sbesimenau NSCLC fynegiant HuR cytoplasmig, sy'n gysylltiedig â mwy o ddwysedd llestr lymffatig neu ddwysedd microvessel. Roedd mynegiant HuR sytoplasmig yn effeithio'n sylweddol ar oroesiad di-alw'n ôl a goroesiad cyffredinol. Mae astudiaethau dadansoddi aml-amrywedd wedi dangos bod mynegiant cytoplasmig uchel o HuR yn ffactor prognostig annibynnol sy'n effeithio ar oroesiad cleifion canser yr ysgyfaint [19]. Tynnodd tîm ymchwil Vigouroux sylw, o'i gymharu â meinwe arferol yr ysgyfaint, bod staen HuR cytoplasmig uwch wedi'i ganfod ym meinwe canser yr ysgyfaint (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">
Yn ystod digwyddiad a datblygiad canser yr ysgyfaint, mae gan HuR swyddogaethau rheoleiddio ar wahanol foleciwlau yn y micro-amgylchedd tiwmor, sy'n gysylltiedig yn agos â thwf, metastasis ac angiogenesis celloedd canser yr ysgyfaint. Gall malwen reoleiddio anwythiad pontio epithelial-mesenchymal (EMT), a'i brif fecanwaith yw bod HuR yn cydnabod ac yn clymu i safle 3′-UTR o mRNA Malwoden, yn sefydlogi ac yn cynyddu lefel trawsgrifio Malwoden, ac yn hyrwyddo synthesis Malwoden , fel bod malwen mewn tiwmorau yn cael ei fynegi'n fawr mewn celloedd, a gall lefel mynegiant uchel Malwen hybu canser yr ysgyfaint EMT trwy lwybr signalau Smad1-Akt-GSK3, gan gynyddu gallu mudo a goresgyniad celloedd meinwe canser yr ysgyfaint yn fawr. , a gwella cyfradd metastasis pell o ganser yr ysgyfaint [21]. Mae cysylltiad agos rhwng HuR hefyd a COX-2 mewn celloedd canser yr ysgyfaint. Mae HuR yn cael effaith gadarnhaol ar COX-2. Trwy rwymo i safleoedd cyfatebol ei gilydd, mae'n sefydlogi mRNA rhag difrod a diraddio, yn cynyddu lefel y trawsgrifio, ac yn gweithredu gyda'i gilydd ar diwmorau er budd ei dwf. Mae HuR nid yn unig yn cael effaith ar COX-2, ond mae hefyd yn cael yr un effaith ar VEGF. Trwy gyfuno â VEGF mRNA 3'-UTR, mae'n hyrwyddo mynegiant VEGF, a thrwy hynny hyrwyddo angiogenesis [22]. Adroddwyd hefyd bod RNA hir heb godio CASC9 yn hyrwyddo mynegiant CDC6 trwy rwymo i HuR, a thrwy hynny hyrwyddo dilyniant NSCLC [9]. Mae Crabp2 yn hyrwyddo metastasis celloedd canser yr ysgyfaint trwy lwybr trawsgludo signal HuR ac integrin 1-FAK-ERK [23]. Mae'r RNA hir di-godio FENDRR yn lleihau mynegiant genyn ymwrthedd amlgyffuriau 1 (MDR1) trwy rwymo cystadleuol gyda'r protein RNA-rhwymo HuR, a thrwy hynny wanhau priodweddau bôn-gelloedd celloedd NSCLC [10]. Mae HuR yn cynnal priodweddau bôn-gelloedd celloedd canser yr ysgyfaint drwy reoleiddio'r echelin rhwng miR-873/CDK3 a miR-125a-3p/CDK3) [24]. Ar ôl actifadu derbynnydd ffactor twf epidermaidd targed canser yr ysgyfaint (EGFR), mae UDP-glucose 6-dehydrogenase (UGDH) yn cael ei ffosfforyleiddio yn tyrosin 473 mewn celloedd canser yr ysgyfaint dynol. Mae UGDH wedi'i ffosfforyleiddio yn rhyngweithio â HuR ac yn trosi CDU-glwcos i asid CDU-glwcuronig, gan wanhau'r ataliad trwy gyfryngu gan y CDU o gysylltiad HuR â mRNA Malwoden, gan wella sefydlogrwydd mRNA Malwoden. Mae cynhyrchu cynyddol o Falwoden yn cychwyn EMT, sy'n hyrwyddo metastasis celloedd canser yr ysgyfaint [25]. Gellir gweld bod HuR nid yn unig yn cymryd rhan yn yr EMT o gelloedd canser yr ysgyfaint ac yn hyrwyddo metastasis celloedd canser yr ysgyfaint, ond hefyd yn cymryd rhan yn y broses o aildrefnu metaboledd ynni celloedd canser yr ysgyfaint, gan gefnogi twf a goroesiad celloedd canser yr ysgyfaint yn effeithiol.
Rhagolygon Therapiwtig o HuR mewn Canser yr Ysgyfaint
Mae ymwrthedd celloedd tiwmor i amrywiol gyffuriau therapiwtig a thargedau moleciwlaidd yn broblem fawr sy'n wynebu ymchwil canser cyfredol. Gall llai o fynegiant HuR atal synthesis protein Bim a mynegiant swyddogaethol. Mae lefel mynegiant Bim yn gysylltiedig ag effeithiolrwydd therapi EGFR-TKI mewn cleifion canser yr ysgyfaint, ac mae'n arwain at wrthwynebiad cleifion canser yr ysgyfaint EGFR-mutant i atalyddion tyrosine kinase. Felly, gall gorfynegiant HuR adfer sensitifrwydd celloedd NSCLC i gefitinib [26]. Mae rhai astudiaethau wedi canfod bod is-reoleiddio'r genyn atal tiwmor Scribble yn gwella ymwrthedd i gyffuriau trwy gronni Malwen, sy'n ffactor trawsgrifio pwysig yn y broses EMT. Mae colli swyddogaeth Sgriblo yn actifadu swyddogaeth HuR trwy hyrwyddo ei drawsleoli o'r cnewyllyn i'r cytoplasm. Gall HuR adnabod elfennau cyfoethog PA o mRNA amgodio Malwoden, a thrwy hynny reoleiddio cyfieithu Malwoden. Ar ben hynny, mae colli trawsleoli HuR a achosir gan Scribble yn cyfryngu cronni malwod trwy actifadu llwybr MAPK p38 [27]. Felly, mae HuR yn ymwneud ag ymwrthedd i gyffuriau celloedd tiwmor trwy reoleiddio Scribble a Malwoden.
Mae atalydd moleciwl bach CMLD-2 yn erbyn HuR yn targedu celloedd canser yr ysgyfaint yn ddetholus, gan arwain at aflonyddwch mitocondriaidd, actifadu caspase-9 a caspase-3, a holltiad poly(ADP-ribose) polymeras (PARP). ) mewn celloedd canser. Bydd archwiliad pellach o fecanwaith CMLD-2 sy'n targedu celloedd canser a gwella ei effeithiolrwydd yn darparu sail ddamcaniaethol ar gyfer datblygu therapi moleciwl bach wedi'i dargedu gan HuR, y disgwylir iddo gael ei gymhwyso mewn ymarfer clinigol [28]. Mae ymchwilwyr yn datblygu ac yn cymhwyso system cyflenwi cyffuriau nanoronynnau amlswyddogaethol sy'n defnyddio polyamid amid (PAMAM) i gyfuno cyflenwi cyffuriau cemotherapiwtig (cisplatin) a RNA ymyriadol bach (siRNA) o HuR mRNA mewn celloedd canser yr ysgyfaint, ynghyd â gweithrediad asid ffolig Nanoronynnau fel targed - regimen therapi rhwymo ar gyfer celloedd canser yr ysgyfaint sy'n gorfynegi derbynyddion ffolad. Gall cyflwyno nanoronynnau o siRNA a chyfuniad cyffuriau antitumor ar gyfer trin canser yr ysgyfaint leihau'n sylweddol effeithiau andwyol cyffuriau antitumor ar gelloedd epithelial ysgyfaint arferol [29,30]. Muralidharan et al. [31] defnyddio model llygoden imiwnoddiffygiol o ganser yr ysgyfaint i archwilio effeithiolrwydd nanoronynnau liposome HuR siRNA targedu derbynyddion transferrin wrth drin canser yr ysgyfaint. Dangosodd y canlyniadau y gallai siRNA gyflenwi siRNA HuR yn benodol i Mewn celloedd canser yr ysgyfaint, gostyngwyd y nodules canser yr ysgyfaint mewn llygod yn sylweddol, a gostyngwyd lefelau mynegiant HuR, Ki{-9 a CD31 yn sylweddol, gan ddangos bod y cyfuniad o Mae siRNA HuR a'r system gyflenwi wedi'i thargedu yn ddull addawol iawn o drin canser yr ysgyfaint.
Trin canser yr ysgyfaint: Cistanche ahuR
Crynhoi
Canser yr ysgyfaint yw un o'r tiwmorau malaen mwyaf cyffredin. Mae canser yr ysgyfaint celloedd bach a NSCLC yn cael eu rheoleiddio gan lawer o ffactorau sy'n gysylltiedig â datblygiad tiwmor, ac mae'r ffactorau hyn yn ategu ei gilydd ac yn gweithredu gyda'i gilydd ar feinweoedd tiwmor i hyrwyddo datblygiad a datblygiad canser yr ysgyfaint. Fel protein trawsgysylltu, mae HuR yn rhyngweithio ag amrywiaeth o ffactorau rheoleiddiol mewn canser yr ysgyfaint i gynyddu mynegiant trawsgrifiadol proteinau targed neu enynnau targed, sy'n fuddiol i gytrefu a thwf celloedd canser yr ysgyfaint. Yn seiliedig ar yr astudiaeth fanwl o HuR, i ddod o hyd i enynnau a phroteinau sydd â chysylltiad agos â HuR yn nigwyddiad a datblygiad canser yr ysgyfaint, defnyddiwch HuR fel targed i drin canser yr ysgyfaint, uwch-reoleiddio neu is-reoleiddio'r dylanwad cyfatebol ffactorau, rhwystro amlhau a metastasis canser yr ysgyfaint, a lleihau amlder a metastasis canser yr ysgyfaint. Dod â efengyl newydd i gleifion canser yr ysgyfaint.
Sylwch: mae cistanche yn berlysiau meddyginiaethol traddodiadol a ddefnyddir i drin canser a thiwmorau. Mae Cistanche yn cynnwys prif gynhwysion effeithiol echinacoside ac acteoside a all hybu amlhau celloedd a lleihau'r apoptosis celloedd. mae gan y glycoside ffenylethanoid hyn o cistanche y swyddogaeth gwrthlidiol a gallant ladd y celloedd tiwmor / canser yn effeithiol.
cyfeiriadau:
1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Ystadegau canser, 2021[J]. CA Canser J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.
2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Newid cyfraddau goroesi canser yn Tsieina yn ystod 2003-15: dadansoddiad cyfun o 17 o gofrestrfeydd canser yn seiliedig ar boblogaeth[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.
3. ChengX, GuX, XiaT, et al. Mae HuB a HuD yn atal gweithgaredd telomerase trwy ddatgysylltu HuR oddi wrth TERC[J]. Asidau Niwcleig Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.
4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Cywiriad awdur: Mae HuR yn rheoleiddio gweithgaredd telomerase trwy fethyliad TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.
