Canlyniadau Astudiaeth o Glefyd Cronig yr Arennau'r Almaen (GCKD) yn Cefnogi Cymdeithas Hyd Telomere Cymharol Gyda Marwolaethau Mewn Carfan Fawr O Gleifion â Chlefyd Arennau Cymedrol Cronig
Mar 12, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger ac et al.
Kidney International (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Hawlfraint ª 2020, Cymdeithas Ryngwladol Neffroleg. Cyhoeddwyd gan Elsevier Inc. Mae hon yn erthygl mynediad agored o dan drwydded CC BY
Mae'n hysbys bod hyd Telomere yn gysylltiedig yn wrthdro â heneiddio ac fe'i cynigiwyd fel marciwr ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio. Gall straen ocsideiddiol a llid gyflymu athreuliad Telomere, y ddau yn gyffredin mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Yma, gwnaethom ymchwilio i weld a yw hyd telomere cymharol yn gysylltiedig â marwolaethau mewn carfan fawr o gleifion â chlefyd cronig yn yr arennau cam G3 ac A1-3 neu G1-2 â phroteinwria amlwg (A3) adeg cofrestru. Mesurwyd hyd telomere cymharol mewn gwaed ymylol trwy ddull PCR meintiol mewn 4,955 o gleifion o astudiaeth GCKD, carfan arsylwi barhaus arfaethedig. Roedd apwyntiad dilynol pedair blynedd cyflawn ar gael gan 4,926 o gleifion y cofnodom 354 o farwolaethau ynddynt. Roedd hyd telomere cymharol yn rhagfynegydd cryf ac annibynnol o farwolaethau o bob achos. Roedd pob gostyngiad o 0.1 uned hyd telomere cymharol yn gysylltiedig iawn â risg uwch o 14 y cant o farwolaeth (cymhareb perygl1.14 [cyfwng hyder 95 y cant 1.06-1.22]) mewn model wedi'i addasu ar gyfer oedran, rhyw, eGFR llinell sylfaen, cymhareb albwmin/creatinin wrin, diabetes mellitus, clefyd cardiofasgwlaidd cyffredin, LDL-colesterol, HDL-colesterol, ysmygu, mynegai màs y corff, pwysedd gwaed systolig a diastolig, protein C-adweithiol a serwm albwmin. Roedd hyn yn trosi i risg 75 y cant yn uwch ar gyfer y rhai yn yr isaf o gymharu â chwartel uchaf hyd telomere cymharol. Gyrrwyd y cysylltiad yn bennaf gan 117 o farwolaethau cardiofasgwlaidd (1.20 [1.05-1.35]) yn ogystal â 67 o farwolaethau oherwydd heintiau (1.27 [1.07-1.50]). Felly, mae ein canfyddiadau'n cefnogi cysylltiad o hyd telomere byrrach â marwolaethau o bob achos, marwolaethau cardiofasgwlaidd, a marwolaethau oherwydd heintiau mewn cleifion â chlefyd cronig canolig yr arennau.
GEIRIAU ALLWEDDOL:clefyd cronig yn yr arennau; heintiau; marwoldeb; hyd telomere cymharol
Clefyd cronig yn yr arennau(CKD) yn glefyd cymhleth, ac amcangyfrifir ei etifeddu i fod yn 30 y cant -70 y cant .9-12 Yn y blynyddoedd diwethaf, astudiaethau cysylltiad genom-eang wedi nodi llawer o loci genetig yn gysylltiedig â gweithrediad yr arennau a CKD.13-17
Fodd bynnag, mae amryffurfiau niwcleotid mynegrifol yn y loci a nodwyd yn egluro rhan fach yn unig o'r etifeddiaeth, a gallai fod cyfranwyr genetig ychwanegol ar goll. Hyd yn hyn, dim ond ychydig o astudiaethau bach sydd wedi ymchwilio i'r cysylltiad rhwng TL a chlefyd yr arennau. Canfu rhai astudiaethau fod TL byr yn cyfateb i swyddogaeth yr arennau â nam yn y boblogaeth gyffredinol,18,19 yn ogystal ag mewn cleifion â methiant y galon.20 Yn ddiweddar, disgrifiwyd TL (RTL) cymharol fyrrach gennym mewn cleifion â CKD cymedrol ddifrifol sydd â chlefyd cardiofasgwlaidd cyffredin ( CVD),21 yn ogystal â chysylltiad â hyd22 a dilyniant CKD.23 Disgrifir cleifion sydd wedi cyrraedd methiant yr arennau a gafodd eu trin gan haemodialysis fel rhai sydd wedi lleihau TL o gymharu â rheolaethau iach,24-27 ac mae llai o TL wedi'i gysylltu'n wrthdro â marwolaethau. 28 Dim ond ychydig o ymchwiliadau sydd wedi'u cynnal mewn cleifion arennau nad ydynt yn ddibynnol ar ddialysis.21–23,29,30 Hyd y gwyddom, yr astudiaeth gyfredol yw'r ddarpar astudiaeth gyntaf sy'n ymchwilio i'r cysylltiad rhwng RTL leukocyte ac achosion marwolaethau mewn nifer fawr. carfan CKD nad yw'n ddibynnol ar ddialysis.
Budd Cistanche: gwella swyddogaeth yr arennau
CANLYNIADAU
Nodweddion gwaelodlin poblogaeth yr astudiaeth
Mesurwyd RTL mewn gwaed ymylol trwy ddull adwaith cadwynol polymeras meintiol mewn 4955 o gleifion o'r AlmaenegClefyd Cronig yr Arennauastudio. Roedd {{0}}blwyddyn dilynol cyflawn ar gael gan 4926 o gleifion. Darperir nodweddion gwaelodlin y 4926 o gleifion hyn yn ôl chwarteli'r RTL yn Nhabl 1. Roedd RTL yn amrywio o leiafswm o {{10}}.40 i uchafswm o 2.31 (Ffigur Atodol S1 ), gyda chymedr ±SD o 0.95 ±0.19 a chanolrif o 0.92 (chwartel 1af ¼ 0.82; 3ydd chwartel ¼ 1 .05). Roedd cydberthynas negyddol rhwng RTL ac oedran (r ¼ –{{30}}.36, P < 0.001)="" a="" chydberthynas="" gadarnhaol="" â="" chyfradd="" hidlo="" glomerwlaidd="" amcangyfrifedig="" (egfr;="" r="" ¼="" 0.17,="" p="">< 0.001)="" ac="" albwmin="" wrin–="" cymhareb="" creatinin="" (r="" ¼="" 0.05,="" p="">< 0.001).="" pan="" wnaethom="" addasu="" rtl="" ar="" gyfer="" oedran="" a="" rhyw,="" ni="" welsom="" bellach="" gydberthynas="" arwyddocaol="" ag="" egfr="" a="" chymhareb="" albwmin-creatinin="">
Darpar ddilyniant a marwolaethau
Digwyddodd cyfanswm o 354 o farwolaethau yn ystod cyfnod dilynol canolrif o 4 blynedd (1483 diwrnod). Achosion marwolaeth oedd CVD gan gynnwys cnawdnychiant myocardaidd, clefyd coronaidd y galon, marwolaeth sydyn ar y galon, methiant gorlenwad y galon, emboledd ysgyfeiniol, clefyd falf y galon a strôc isgemig (117 o gleifion, 33.1 y cant), heintiau (67 o gleifion, 18.9 y cant), serebro-fasgwlaidd nonisgemig achosion (9 claf, 2.5 y cant), clefyd fasgwlaidd ymylol (7 claf, 2.0 y cant), methiant yr arennau (8 claf, 2.3 y cant), achosion amrywiol eraill (103 o gleifion, 29.1 y cant) ac achosion anhysbys ( 43 o gleifion, 12.1 y cant).
Mae plotiau mynychder cronnus yn dangos bod nifer yr achosion o farwolaethau o bob achos (Ffigur 1a) yn cynyddu gyda RTL byrrach, gyda'r mynychder uchaf gyda'r chwartel RTL isaf. Yng nghromliniau swyddogaeth achosion cronnus cardiofasgwlaidd (Ffigur 1b) a marwolaethau heintiau (Ffigur 1c), roedd y gwahaniaeth rhwng chwarteli yn llai amlwg, ond roedd trefn y chwarteli yr un peth.
Ffigur 1|Swyddogaeth mynychder cronnus ar gyfer (a) marwolaethau o bob achos, (b) marwolaethau oherwydd clefyd cardiofasgwlaidd (CVD), a (c) marwolaeth oherwydd heintiau, yn ôl chwarteli (Q) o hyd telomere cymharol (RTL). C1 yw'r chwartel sy'n cynnwys cleifion â'r RTL byrraf.
Darperir canlyniadau modelau atchweliad Cox sy'n cymhwyso gwahanol addasiadau yn Nhabl 2 a dangosodd gysylltiad arwyddocaol rhwng RTL byrrach a'r risg o farwolaethau o bob achos. Wedi'i werthuso'n barhaus, roedd pob gostyngiad o 0.1 uned RTL yn gysylltiedig â risg uwch o farwolaeth o 16 y cant mewn model wedi'i addasu ar gyfer oedran a rhyw (cymhareb perygl [HR], 1.16; cyfwng hyder 95 y cant [CI], 1.08–1.24; P ¼ 1.7e-05). Arhosodd y gymdeithas yn arwyddocaol ar ôl addasiad estynedig ar gyfer eGFR, cymhareb albwmin-creatinin wrin, diabetes mellitus, a chlefyd cardiofasgwlaidd cyffredin (model 2: HR, 1.16; 95 y cant CI, 1.08-1.24) yn ogystal â'r ffactorau risg CVD ychwanegol dwysedd isel colesterol lipoprotein, colesterol lipoprotein dwysedd uchel, ysmygu, mynegai màs y corff, pwysedd gwaed systolig, pwysedd gwaed diastolig, protein C-adweithiol, ac albwmin serwm ar y llinell sylfaen (model 3: HR, 1.14; 95 y cant CI, 1.06-1.22; P ¼ 3.5e-04). Rhoddir dadansoddiadau spline P aflinol yn Ffigur 2 a datgelodd gysylltiad llinellol bron rhwng RTL a marwolaethau o bob achos. Roedd gan gleifion â'r RTL byrraf (chwartel 1af) risg 75 y cant yn uwch ar gyfer marwolaethau o bob achos o gymharu â'r rhai yn y chwartel â'r RTL hiraf (Tabl Atodol S1, model wedi'i addasu'n llawn: AD, 1.75; 95 y cant CI, 1.22-2.50 ;P ¼ 0.0024).
Nesaf, dadansoddwyd yr hyn sy'n ysgogi cysylltiad RTL â marwolaethau o bob achos (Tabl 2). Gwnaethom werthuso'r 2 achos marwolaeth penodol amlaf a gwelsom fod pob gostyngiad o 0.1 uned RTL yn gysylltiedig â risg uwch o 20 y cant o farwolaeth CVD yn y model wedi'i addasu'n llawn (AD, 1.2 0; 95 y cant CI, 1.05–1.35; P ¼ 0.0052). Roedd cysylltiad gwrthdro sylweddol hefyd rhwng RTL is a marwolaeth oherwydd heintiau. Roedd pob gostyngiad o 0.1 uned o RTL yn gysylltiedig â risg 1.27-plyg yn uwch ar gyfer marwolaeth oherwydd heintiau (AD, 1.27; CI 95 y cant, 1.07–1.50; P ¼ 0.0051). O edrych ar yr amcangyfrifon ar gyfer y chwartelau amrywiol yn Nhabl Atodol S1 datgelodd ar gyfer marwolaethau oherwydd heintiau fod yr amcangyfrifon ar gyfer pob un o'r chwartelau 1, 2, a 3 yr un mor uchel o gymharu â chwartel 4. Mae'r dadansoddiad gydag achosion marwolaeth eraill fel yn ogystal ag achosion marwolaeth anhysbys yn amlwg yn rhy heterogenaidd ac ni ddatgelodd unrhyw gysylltiad ag RTL (data heb ei ddangos).
Nid oedd y graff o weddillion graddedig Schoenfeld a’r prawf ar ragdybiaethau perygl cymesurol yn awgrymu unrhyw effeithiau amrywio amser ar gyfer RTL ar unrhyw un o’r canlyniadau yr ymchwiliwyd iddynt. Mae'r ADau is-ddosbarthu ar gyfer marwolaethau cardiofasgwlaidd a haint, a adroddir yn Nhabl Atodol S2, wedi'u gwanhau ychydig yn unig o gymharu â'r ADau achos-benodol.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 yn y modelau wedi'u haddasu'n llawn). O ystyried ein bod wedi gweld cysylltiad siâp U yn ddiweddar rhwng hyd CKD ac RTL,22 gwnaethom ddadansoddiad sensitifrwydd hefyd yn addasu ar gyfer hyd CKD ar y llinell sylfaen a ddiffinnir fel llai na 6 mis, rhwng 6 mis a 5 mlynedd, a mwy na 5 mlynedd. blynyddoedd. Arweiniodd yr addasiad ychwanegol hwn at newidiadau ymylol yn unig yn yr AD a gafwyd ar gyfer pob un o'r 3 phwynt terfyn (Tabl Atodol S3).
Budd Cistanche: gwella swyddogaeth yr arennau
TRAFODAETH
Dangosodd canlyniadau’r astudiaeth hon gysylltiad sylweddol o RTL â marwolaethau o bob achos mewn carfan CKD nad yw’n ddibynnol ar ddialysis. Roedd RTL byrrach yn gysylltiedig â risg uwch o farwolaethau yn annibynnol ar weithrediad yr arennau a ffactorau risg CVD traddodiadol. Gyrrwyd y cysylltiad hwn gan farwolaeth oherwydd CVD yn ogystal â marwolaeth oherwydd heintiau.
Cysylltiad â marwolaethau o bob achos
Astudiaethau blaenorol,5,6,31–35gydag ychydig eithriadau,36,37 wedi dangos cysylltiad negyddol rhwng RTL a marwolaethau o bob achos yn y boblogaeth gyffredinol. Perfformiwyd yr astudiaeth fwyaf hyd yn hyn (n ¼ 64,637) gan Rode et al., gydag AD wedi'i addasu ar gyfer marwolaethau o 1.40 ar gyfer y ddegradd gyda'r byrraf yn erbyn y ddegradd gyda'r RTL hiraf.35Yn unol â'r canlyniadau hyn, dangosodd ein hastudiaeth gyda phob gostyngiad o 0.1 uned RTL risg 14 y cant yn uwch ar gyfer marwolaethau o bob achos, sy'n cyfateb i risg 75 y cant yn uwch ar gyfer y rhai yn yr isaf o gymharu â'r uchaf. chwartel RTL. Hyd y gwyddom, dim ond Carrero et al.28wedi ymchwilio i'r berthynas rhwng RTL a risg marwolaeth mewn cleifion CKD. Astudiwyd 175 o gleifion â chlefyd yr arennau cam olaf a gafodd ei drin gan haemodialysis, a bu farw 70 ohonynt yn ystod canolrif o 31 mis o arsylwi. Sylwodd yr awduron fod TL yn rhagweld goroesiad cleifion yn annibynnol ar ôl addasiad ychwanegol ar gyfer oedran, rhyw a llid. Mae'r astudiaeth gyfredol yn ymestyn yr arsylwadau hyn i'r grŵp llawer mwy o unigolion â CKD nad oes angen dialysis arnynt.
Ffigur 2|Splines aflinol wedi'u haddasu (a bandiau hyder 95 y cant) ar gyfer y cysylltiad rhwng hyd telomere cynyddol (RTL) a chymhareb perygl (HR) o (a) marwolaethau pob achos, (b) marwolaeth cardiofasgwlaidd, ac (c) marwolaeth oherwydd heintiau . Rhoddir AD fel graddfa log ar y trethi. Grayline: model addasu 1 (wedi'i addasu ar gyfer oedran a rhyw). Llinell Las: model addasu 3 (wedi'i addasu ar gyfer oedran, rhyw, amcangyfrif [parhad]
Cysylltiad â marwolaethau CVD
Nid oes unrhyw astudiaethau wedi ymchwilio i gysylltiad RTL â marwolaethau CVD mewn cleifion CKD hyd yn hyn, er mai dyma brif achos marwolaeth y cleifion hyn. Yn dibynnu ar yr ethnigrwydd yr ymchwiliwyd iddo ac ar y modelau addasu data, nododd rhai astudiaethau, ond nid pob un, yn y boblogaeth gyffredinol gysylltiad rhwng canlyniadau RTL isel a CVD.33,38–41Daeth cefnogaeth gref i gysylltiad achosol o astudiaeth ar hap Mendelaidd lle canfuwyd bod amrywiadau genetig sy'n gysylltiedig â RTL byrrach yn gysylltiedig â chlefyd isgemig y galon.40Yn yr astudiaeth bresennol, fe wnaethom nodi cysylltiad sylweddol o RTL â marwolaethau cardiofasgwlaidd, gyda risg 20 y cant yn uwch gyda phob gostyngiad o RTL o 0.1 uned, neu risg 75 y cant yn uwch ar gyfer y rheini cleifion yn y chwartel gyda'r TL byrraf o gymharu â'r chwartel â'r TL hiraf. Mae'r canfyddiad hwn yn unol â'n hadroddiad cynharach o gysylltiad â digwyddiadau cardiofasgwlaidd cyffredin yn y boblogaeth hon o gleifion: roedd pob gostyngiad o RTL o 0.1 uned yn gysylltiedig yn sylweddol â siawns uwch o 6 y cant ar gyfer CVD cyffredin mewn model sy'n addasu ar gyfer oedran, rhyw, cyfredol. ysmygu, pwysedd gwaed uchel, statws diabetes, colesterol lipoprotein dwysedd isel, dwysedd uchel
colesterol lipoprotein, protein C-adweithiol, eGFR, a mynegai màs y corff.21Datgelodd y darpar apwyntiad dilynol yn y cleifion hyn yn yr ymchwiliad presennol fod y chwartel isaf o RTL yn arbennig yn gysylltiedig â risg sylweddol uwch, tra bod y 3 chwartel arall yn dangos amcangyfrifon tebyg iawn (Ffigur 1b).
Cysylltiad â marwolaeth oherwydd heintiau
Er bod tystiolaeth arbrofol yn cefnogi rôl heneiddedd celloedd a TL byr mewn ymateb imiwn â nam, mae astudiaethau epidemiolegol yn brin, yn enwedig mewn cleifion CKD. Roedd Helby et al. cynhaliodd yr astudiaeth fwyaf (n ¼ 75,309) yn seiliedig ar boblogaeth yn ymchwilio i RTL a'r risg o fynd i'r ysbyty oherwydd clefyd heintus a'r risg o farwolaeth sy'n gysylltiedig â heintiau. Yn ystod 7 mlynedd o ddilyniant, gwelsant risg uwch o unrhyw heintiau yn y chwartel â'r byrraf o gymharu â'r chwartel â'r RTL hiraf.42 Adroddodd astudiaethau blaenorol gyda meintiau sampl llai canlyniadau croes.32,43,44Mae ein canfyddiadau mewn cleifion CKD yn disgrifio am y tro cyntaf y cysylltiad rhwng RTL byr a risg uwch o farwolaeth oherwydd heintiau yn y boblogaeth risg uchel hon.
Budd Cistanche: gwella swyddogaeth yr arennau
Mecanwaith posibl
Mae'r mecanwaith biolegol sy'n sail i'r berthynas rhwng RTL a marwolaethau yn aneglur o hyd. Nid yw'r cysylltiad a nodwyd gan ein hastudiaeth yn egluro a yw byrhau RTL yn gysylltiedig yn achosol â chlefyd cardiofasgwlaidd a heintiau. Fodd bynnag, dangosodd astudiaeth cysylltiad genom-eang a ddilynwyd gan ddadansoddiad sgôr risg genetig yn cyfuno amrywiadau plwm ar 7 loci genetig gysylltiad rhwng yr alelau sy'n gysylltiedig â RTL byrrach â risg uwch o glefyd rhydwelïau coronaidd. Mae'r canfyddiad hwn yn darparu cefnogaeth bosibl ar gyfer rôl achosol bosibl RTL mewn CVD.45,46At hynny, gallai heneiddedd cellog a achosir gan athreuliad telomere fod yn sbardun i atherosglerosis yn ogystal â arteriosclerosis. Mae cronni celloedd senescent yn y llong yn cyfrannu at ffurfio plac atherosglerotig a calcheiddiadau cyfryngau gan arwain at fwy o anystwythder rhydwelïol fel nodwedd amlycaf o glefyd rhydwelïol uremig.47Mae'r rhan fwyaf o'r astudiaethau wedi mesur RTL yn y DNA o lewcocytes ymylol. Fodd bynnag, dangoswyd cydberthynas agos rhwng leukocyte a meinwe wal aortig TL.48Felly, gallai heneiddedd cellog effeithio ar gelloedd endothelaidd gan arwain at gamweithrediad yn y wal fasgwlaidd a hyrwyddo adlyniad celloedd imiwnedd, digwyddiad sylfaenol mewn atherosglerosis. Ar ben hynny, mae telomeres byr yn actifadu p53 ac awtophagi mewn celloedd epilgar cardiaidd, gan ansefydlogi cydbwysedd tawelwch ac ymlediad tuag at wahaniaethu a heneiddedd, gan arwain at orludded celloedd epiladur cardiaidd.49Dangoswyd bod camweithrediad Telomere yn achosi gormes dibynnol dwys ar brif reoleiddwyr biogenesis a swyddogaeth mitocondriaidd, sy'n arwain at gyfaddawd bio-egni oherwydd nam ar ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a chynhyrchu adenosine triffosffad.50,51
Mae yna hefyd nifer o gysylltiadau rhwng RTL a heintiau. Gwelwyd colli telomeres yn ystod gwahaniaethu celloedd T,52mewn heintiau firaol cronig,53a chydag oedran.54Ar ben hynny, adroddwyd bod TL leukocyte byr yn ffactor risg mewn amrywiol glefydau sy'n gysylltiedig ag imiwnedd55a diabetes.56Mae TL byrrach leukocyte yn achosi heneiddedd celloedd sy'n cael ei ddilyn gan ostyngiad yng nghapasiti lluosogi celloedd imiwnedd. Gall TL hefyd fod yn gysylltiedig â dirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran mewn swyddogaeth imiwnedd sy'n gysylltiedig ag ymateb annigonol i frechlynnau a heintiau acíwt.57–59Cefnogir rôl bosibl TL mewn heintiau hefyd gan astudiaeth gysylltiad genom-gyfan diweddar mewn poblogaeth Tsieineaidd. Gwelodd Dorjee a chydweithwyr gysylltiad rhwng alel sy'n lleihau TL a marwolaeth oherwydd haint anadlol.60Gallai athreuliad RTL gael ei sbarduno'n gryf gan bresenoldeb straen ocsideiddiol uchel, cyflwr cyffredin mewn CKD.61 Dangosodd sawl astudiaeth in vitro ac in vivo fod straen ocsideiddiol yn cyflymu athreuliad telomere.62,63Yn wir, mae telomeres, gyda'u cynnwys uchel o guanin, yn agored iawn i niwed ocsideiddiol,64a gallai toriadau DNA un llinyn a achosir gan straen ocsideiddiol fod yn ffactor pwysig ar gyfer byrhau telomere yn ystod atgynhyrchu DNA.65
Budd Cistanche: gwella swyddogaeth yr arennau
Cryfderau a chyfyngiadau
Mae cryfderau’r ymchwiliad hwn yn cynnwys maint sampl mawr poblogaeth ddiffiniedig gyda chanolrif dilynol o 4 blynedd heb fawr ddim colled i ddilyniant, homogenedd poblogaeth yr astudiaeth, ac asesiad canolog o TL a mesurau canlyniad. Mae mesur RTL yn arbennig o'r pwys mwyaf oherwydd nid yw safoni rhwng labordai yn hawdd i'w gyflawni ac felly dylid cyflawni'r broses yn yr un labordy o dan yr un amodau yn union o ran protocol, genyn cyfeirio, offeryn, personél,66, a DNA. gweithdrefn echdynnu.67
Mae rhai cyfyngiadau i'r astudiaeth hon. Yn gyntaf, mesurwyd RTL mewn leukocytes ymylol. Mae'n hysbys bod y gyfradd dilyniant i henaint yn amrywio ymhlith is-setiau lymffocyte. 59Yn anffodus, nid oedd unrhyw ddata ar gael am gyfansoddiad math celloedd gwaed yn yr AlmaenegClefyd Cronig yr Arennauastudiaeth ac felly nid oedd yn bosibl ymchwilio i'r agwedd hon. Byddai gwybod RTL o wahanol fathau o gelloedd arennau o ddiddordeb, ond nid yw'n bosibl ei gael mewn astudiaeth epidemiolegol fawr gan y byddai hyn yn gofyn am ddeunydd meinwe o fiopsïau. Mae'r ail gyfyngiad yn cynnwys dyluniad arsylwadol yr astudiaeth, nad yw'n caniatáu eglurhad o achosiaeth neu fecanwaith biolegol. Yn drydydd, roedd yr astudiaeth yn recriwtio cleifion CKD yn bennaf yng nghyfnod G3 neu A3, ac efallai na fydd modd cyffredinoli'r canfyddiadau i gamau eraill CKD. Yn bedwerydd, gallai'r cysylltiad ag achosion marwolaeth penodol fod wedi'i chyfyngu gan bŵer ystadegol ond roedd yn dal yn bresennol ar gyfer y 2 brif achos marwolaeth penodol. Yn olaf, er bod ein dadansoddiadau wedi'u haddasu ar gyfer ffactorau risg cardiofasgwlaidd traddodiadol yn ogystal â pharamedrau swyddogaeth yr arennau, ni allwn eithrio'r posibilrwydd o ddryswch gweddilliol gan anhysbys neu anfesuredig
newidynnau. Fodd bynnag, roedd yn ddiddorol iawn gweld bod yr amcangyfrifon o RTL wedi’u haddasu yn ôl oedran a rhyw ar gyfer canlyniadau amrywiol yn sefydlog iawn gydag addasiad pellach ar gyfer y newidynnau eraill, gan ddangos bod RTL yn gymharol annibynnol ar newidynnau eraill pan gaiff data eu haddasu ar gyfer oedran a rhyw.
Casgliadau
Roedd cysylltiad annibynnol rhwng TL cymharol byr a fesurwyd o lewcocytau gwaed ymylol â marwolaethau o bob achos yn ystod 4 blynedd o apwyntiad dilynol mewn cleifion â CKD gweddol ddifrifol. Gyrrwyd y cysylltiad hwn gan farwolaeth oherwydd CVD yn ogystal â marwolaeth oherwydd heintiau.
Budd Cistanche: gwella swyddogaeth yr arennau
DULLIAU
Astudiwch y boblogaeth
Yr AlmaenwrClefyd Cronig yr Arennau study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 ml/munud fesul 1.73 m2 ym mhresenoldeb proteinwria amlwg (cam G1-G2, A3). Y meini prawf gwahardd oedd ethnigrwydd nad yw'n Gawcasws, trawsblannu organau solet neu fêr esgyrn, malaenedd gweithredol o fewn 24 mis cyn y sgrinio, methiant y galon Cam IV Cymdeithas y Galon Efrog Newydd, a phresenoldeb cyfreithiol neu anallu i roi caniatâd. Mesurwyd y paramedrau labordy a gyflwynwyd i gyd o fiosamplau a gasglwyd mewn labordy canolog fel y disgrifiwyd yn flaenorol.68 Cafwyd gwybodaeth am ffactorau sosiodemograffig, hanes meddygol a theuluol, meddyginiaethau, ac ansawdd bywyd cysylltiedig ag iechyd gan bersonél hyfforddedig trwy holiaduron safonol. Diffiniwyd clefyd cardiofasgwlaidd cyffredin ar y gwaelodlin fel hanes o gnawdnychiant myocardaidd nad yw'n angheuol, impio dargyfeiriol y rhydwelïau coronaidd, angioplasti coronaidd trawsoleuol trwy'r croen, strôc, ac ymyriadau yn y rhydwelïau carotid (endarterectomi carotid a/neu angioplasti balŵn carotid neu fewnblannu stent).
Darparodd yr holl gyfranogwyr ganiatâd gwybodus ysgrifenedig, a chymeradwywyd yr astudiaeth gan bwyllgorau moeseg yr holl sefydliadau a gymerodd ran a'i chofrestru yn y gofrestrfa genedlaethol ar gyfer astudiaethau clinigol (DRKS 00003971). Cyflawnwyd pob dull yn unol â chanllawiau cymeradwy a Datganiad Helsinki. Cesglir a rheolir data gan ddefnyddio Askimed ( https://www.askimed.com ) fel llwyfan gwe seiliedig ar gwmwl ar gyfer casglu a rheoli ffurflenni adroddiadau achos a data labordy.
Terfynau clinigol yn ystod y cyfnod dilynol posibl
Fel y disgrifiwyd yn ddiweddar, dilynir 69 o gleifion bob blwyddyn gan bersonél hyfforddedig sy'n cynnal ymweliadau wyneb yn wyneb bob yn ail ag ymweliadau ffôn. Yn ystod yr ymweliadau hyn, mae data ar dderbyniadau i'r ysbyty, digwyddiadau canlyniadau, a hanes meddygol yn cael eu diweddaru fel rhan o gyfweliad strwythuredig. Cesglir unrhyw adroddiadau rhyddhau o'r ysbyty gan y meddygon sy'n trin a/neu'r ysbytai. Mae pwyntiau terfyn yn cael eu tynnu'n barhaus o'r adroddiadau hyn gan bwyllgor diweddbwynt hyfforddedig ac wedi'i oruchwylio sy'n cynnwys 3 meddyg annibynnol yn unol â chatalog diweddbwyntiau penodedig. Daw gwybodaeth am achos marwolaeth o'r adroddiadau hyn yn ogystal ag o dystysgrifau marwolaeth a gesglir o swyddfeydd cofrestru sifil pryd bynnag y caiff personél yr astudiaeth wybod am farwolaeth cyfranogwr astudiaeth.
Mae'r dadansoddiad presennol yn cynnwys yr holl ddiweddbwyntiau a ddigwyddodd tan y 4-flwyddyn ddilynol. Pe bai claf yn methu 4-ymweliad dilynol blwyddyn, fe wnaethom gynnwys pob pwynt terfyn tan 4.5 mlynedd ar ôl yr ymweliad sylfaenol priodol. Felly, yr amser sensro oedd y 4-dyddiad dilynol blwyddyn neu 4.5 mlynedd ar ôl y llinell sylfaen. Y prif ganlyniad oedd marwolaethau o bob achos. Er mwyn gwerthuso a ellid priodoli cysylltiadau a nodwyd i achos marwolaeth penodol, ystyriwyd marwolaeth o achosion cardiofasgwlaidd a chlefydau heintus fel canlyniadau eilaidd. Roedd y grŵp o farwolaethau CVD yn cynnwys cnawdnychiant myocardaidd, clefyd coronaidd y galon, marwolaeth cardiaidd sydyn, methiant gorlenwad y galon, emboledd ysgyfeiniol, clefyd falf y galon, a strôc isgemig. Cofnodwyd achosion marwolaeth eraill hefyd, ond nid oedd yr is-grwpiau hyn yn ddigon mawr i gynnal dadansoddiadau achos-benodol pellach.
Mesur RTL
Echdynnwyd DNA genomig o waed cyfan mewn labordy canolog gyda Modiwl Gwahanu Magnetig Cemagig I (PerkinElmer cromagen Technologie GmbH, Baesweiler, yr Almaen). Roedd y dadansoddiad presennol yn seiliedig ar 4926 o gleifion yr oedd mesuriadau o RTL mewn samplau gwaed gwaelodlin a data ar farwolaethau ar gael ar eu cyfer. Mesurwyd RTL mewn pedwarplyg gan ddefnyddio assay meintiol seiliedig ar adwaith cadwyn polymeras a ddatblygwyd gan Cawthon70 ac a addaswyd fel y disgrifiwyd yn flaenorol.71 Cafodd samplau DNA eu rhedeg mewn adweithiau 15-ml yn cynnwys cymysgedd meistr PCR Gwyrdd 1x Quantifast TM SYBR Green PCR (Qiagen, Hilden, yr Almaen), 10 ng o DNA, 1 mM o preimiwr telomere, neu 250 nm o preimiwr genyn cadw tŷ 36B4. Fe wnaethom benderfynu ar gymhareb gymharol rhif copi ailadrodd telomere (T) i rif copi genyn un copi (genyn 36B4, gan amgodio phosphoprotein ribosomal PO, wedi'i leoli ar gromosom 12; S). Mae'r cymarebau T/S yn gymesur â RTL unigol. Arweiniodd awtomeiddio'r weithdrefn trwybwn uchel hon at fesurau rheoli ansawdd da iawn gyda chyfernod amrywiad rhyng-assay isel yn y cymarebau T/S. Defnyddiwyd DNA oedd ar gael yn fasnachol a oedd wedi'i gynnwys yn yr holl blatiau adwaith cadwynol polymeras meintiol i wirio perfformiad y assay dros yr astudiaeth gyfan. Mae'r cyfernod interassay o amrywiad o T / S cymarebau o'r sampl hwn a ddadansoddwyd mewn 112 arbrofion annibynnol oedd 9.6 y cant cyn normaleiddio a gostwng i 4.0 y cant ar ôl normaleiddio (Ffigur Atodol S2).
Dadansoddiad ystadegol
Fe wnaethom gymharu nodweddion gwaelodlin y cyfranogwyr (Tabl 1) gan ddefnyddio prawf Kruskal-Wallis ar gyfer newidynnau parhaus a phrofion chi-sgwâr ar gyfer newidynnau categorïaidd. Defnyddiwyd cromliniau ffwythiant mynychder cronnus i amcangyfrif mynychder cronnus y gwahanol achosion marwolaeth gan gyfrif am y risg cystadleuol.72 Perfformiwyd modelau atchweliad peryglon cymesurol Cox i werthuso cysylltiadau RTL gyda 3 chanlyniad: (i) marwolaethau o bob achos, ( ii) marwolaeth oherwydd CVD, a (iii) marwolaeth oherwydd heintiau. Ar gyfer y ddau bwynt terfyn achos-benodol (ii a iii), roedd cleifion yn cael eu sensro, os digwyddodd marwolaeth o unrhyw achos arall. Yn ogystal, archwiliwyd cysylltiadau â'r pwyntiau terfyn achos-benodol hyn gan ddefnyddio atchweliad goroesi risg cystadleuol, gan ystyried pob marwolaeth o achosion eraill fel digwyddiadau cystadleuol. Felly, adroddir ADau achos-benodol ac AD isrannu ar gyfer marwolaeth oherwydd CVD neu heintiau. Gosodwyd modelau o beryglon cyfrannol cox gan ddefnyddio 3 lefel wahanol o addasiad: model 1 wedi'i addasu ar gyfer oedran a rhyw; model 2 wedi'i addasu hefyd ar gyfer eGFR gwaelodlin, cymhareb albwmin-creatinin wrin, CVD cyffredin, a diabetes; model 3 wedi'i addasu ymhellach ar gyfer ffactorau risg CVD traddodiadol colesterol lipoprotein dwysedd isel, colesterol lipoprotein dwysedd uchel, mynegai màs y corff, ysmygu, pwysedd gwaed systolig a diastolig, protein C-adweithiol, ac albwmin. Roedd y dewis o newidynnau yr addaswyd ar eu cyfer yn y modelau amrywiol yn seiliedig ar y gwahaniaethau yn y nodweddion clinigol rhwng y chwarteli RTL a ddarparwyd yn Nhabl 1. Yn y modelau atchweliad, dadansoddwyd RTL yn barhaus ac fel rhagfynegydd categorïaidd (mewn chwarteli RTL). O ystyried bod canlyniadau cychwynnol yn dangos risg uwch, yn enwedig ar gyfer gwerthoedd isel o RTL, mae'r AD (achos-benodol) hefyd yn cael ei adrodd ar gyfer chwartelau 1, 2, a 3 o gymharu â chwartel 4 fel cyfeiriad (Tabl Atodol S1). Roedd dadansoddiad pellach i lawr yr afon yn seiliedig ar archwiliad gweledol o'r P-spline i ddeillio siâp y berthynas rhwng RTL a risg marwolaethau. Fe wnaethom ddefnyddio cyfernod cydberthynas rheng Spearman i asesu'r cysylltiad rhwng newidynnau astudio. Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio R 3.3.2 ( https://www.r-project.org ); P-gwerthoedd<0.05 were="" considered="" statistically="">
CYFEIRIADAU
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, et al. Dilyniant DNA ailadroddus hynod gadwedig, (TTAGGG)(n), yn bresennol ar delomerau cromosomau dynol. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. Deinameg Telomere mewn celloedd dynol. Biochimie. 2008; 90: 116-121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telomeres fel biofarcwyr ar gyfer heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Curr Mol Med. 2005; 5: 197-203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. Hyd Telomere mewn clefyd Parkinson: meta-ddadansoddiad. Exp Gerontol. 2016; 75:53-55.
5. Mons U, Müezsinler A, Schöttker B, et al. Hyd a phob achos leukocyte telomere, clefyd cardiofasgwlaidd, a marwolaethau canser: canlyniadau meta-ddadansoddiad data cyfranogwr unigol o 2 astudiaeth garfan fawr arfaethedig. Am J Epidemiol. 2017; 185: 1317-1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Marwolaethau hyd Telomere a phob achos: meta-ddadansoddiad. Heneiddio Parch. 2018; 48:11-20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Telomeres a thelomerase mewn iechyd arennol. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, et al. A oes cysylltiad rhwng llid, gweithgaredd telomerase, a statws trawsgrifio trawsgrifiad gwrthdro telomerase mewn methiant arennol? Cell Mol Biol Lett. 2015; 20: 222-236.
9. Cañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R, et al. Tueddiad genetig i glefyd cronig yn yr arennau - mwy o ddarnau ar gyfer y pos etifeddiaeth. Genet blaen. 2019; 10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Clystyru teuluol o glefyd arennol a ffenoteipiau cysylltiedig. Med Clin North Am. 2005; 89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D, et al. Astudiaethau genom-eang i nodi ffactorau risg ar gyfer clefyd yr arennau gyda ffocws ar gleifion â diabetes. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Mewnwelediadau i glefydau'r arennau o astudiaethau cysylltiad genom-eang. Nat Parch Nephrol. 2016; 12: 549-562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M, et al. Cymdeithas loci cysylltiedig ag eGFR a nodwyd gan GWAS gyda digwyddiad CKD ac ESRD. PLoS Genet. 2011;7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Arglwydd GM, et al. Loci genetig yn dylanwadu ar swyddogaeth yr arennau a chlefyd cronig yn yr arennau. Nat Genet. 2010; 42: 373-375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, et al. Loci newydd sy'n gysylltiedig â gweithrediad yr arennau a chlefyd cronig yn yr arennau. Nat Genet. 2010; 42: 376-384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. Mae cysylltiadau genetig ar 53 loci yn amlygu mathau o gelloedd a llwybrau biolegol sy'n berthnasol i swyddogaeth yr arennau. Cymmun Nat. 2016; 7: 10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. Catalog o loci genetig sy'n gysylltiedig â gweithrediad yr arennau o ddadansoddiadau miliwn o unigolion. Nat Genet. 2019; 51:957-972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M, et al. Cysylltiad rhwng swyddogaeth yr arennau a hyd telomere: astudiaeth y galon a'r enaid. Am J Nephrol. 2012; 36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Lee JH, et al. Mae hyd telomere byr yn gysylltiedig â nam arennol mewn pynciau Japaneaidd sydd â risg cardiofasgwlaidd. PLoS Un. 2017;12:e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, et al. Mae camweithrediad arennol yn gysylltiedig â hyd telomere byrrach mewn methiant y galon. Clin Res Cardiol. 2009; 98:629–634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Cymdeithas hyd telomere cymharol â chlefyd cardiofasgwlaidd mewn carfan clefyd cronig yn yr arennau mawr: astudiaeth GCKD. Atherosglerosis. 2015; 242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. A oes gan telomeres blastigrwydd uwch nag a feddyliwyd? Canlyniadau astudiaeth Clefyd yr Arennau Cronig yr Almaen (GCKD) fel poblogaeth risg uchel. Exp Gerontol. 2015;72:162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Cymdeithas hyd telomere cymharol â dilyniant clefyd cronig yn yr arennau mewn dwy garfan: addasu effaith trwy ysmygu a diabetes. Cynrychiolydd Gwyddonol 2015; 5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A, et al. Heneiddio cynamserol celloedd T sy'n cylchredeg mewn cleifion â chlefyd arennol cam olaf. Arennau Int. 2011; 80: 208-217.
25. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, et al. Hyd cynffon G Telomerig a mynd i'r ysbyty ar gyfer digwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion haemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 2117-2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, et al. Heneiddedd cynamserol a achosir gan straen mewn celloedd mononiwclear gan gleifion ar haemodialysis hirdymor. Am J Arennau Dis. 2005; 45:353-359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, et al. Mae gweithgaredd telomerase yn gostwng mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol cleifion haemodialysis. Am J Nephrol. 2006; 26: 91-96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, et al. Mae athreuliad Telomere yn gysylltiedig â llid, lefelau fetuin-A isel, a marwolaethau uchel mewn cleifion haemodialysis cyffredin. J Med Intern. 2008; 263: 302-312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A, et al. Athreuliad Telomere, swyddogaeth yr arennau, a chlefyd cronig yn yr arennau cyffredin yn yr Unol Daleithiau. Oncotarget. 2017; 8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A, et al. Gweithgarwch telomerase mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau cam 2-5D. nefrologia. 2017; 37: 592-597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, et al. Cymdeithas adiposity, hyd telomere a marwoldeb: data o'r NHANES 1999-2002. Int J Obes. 2018; 42: 198-204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, et al. Hyd telomere leukocyte a marwolaethau yn yr astudiaeth iechyd cardiofasgwlaidd. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66A: 421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Leukocyte telomere hyd a marwolaethau yn yr Arolwg Arholiad Cenedlaethol Iechyd a Maeth, 1999-2002. Epidemioleg. 2015; 26:528-535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, et al. Hyd Telomere a marwolaethau yn astudiaeth risg ac iechyd cardiofasgwlaidd Ludwigshafen. PLoS Un. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Hyd telomere leukocyte gwaed ymylol a marwolaethau ymhlith 64 637 unigolion o'r boblogaeth gyffredinol. J Natl Cancer Inst. 2015; 107: djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke YH. Hyd telomere leukocyte a marwolaethau ymhlith oedolion yr UD: addasiad effaith gan ymddygiad gweithgaredd corfforol. J Chwaraeon Gwydd. 2018; 36: 213-219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, et al. Hyd leukocyte telomere a sgôr risg marwolaethau ar sail epigenetig: cysylltiadau â marwolaethau o bob achos ymhlith oedolion hŷn. Epigeneteg. 2018; 13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M, et al. Y cysylltiad rhwng hyd telomere leukocyte byrrach a chanlyniadau cardiometabolig: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Genet Cardiofasg Circ. 2015; 8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. Hyd telomere leucocyte a risg o glefyd cardiofasgwlaidd: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, et al. Hyd telomere byr a
clefyd isgemig y galon: astudiaethau arsylwi a genetig mewn 290,022 o unigolion. Clin Chem. 2016; 62: 1140-1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M, et al. Hyd telomere leukocyte a chlefyd cardiofasgwlaidd mewn Americanwyr Affricanaidd: Astudiaeth Calon Jackson. Atherosglerosis. 2017; 266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T, et al. Mae hyd telomere leukocyte byrrach yn gysylltiedig â risg uwch o heintiau: astudiaeth arfaethedig o 75,309 o unigolion o'r boblogaeth gyffredinol. Haematologica.2017; 102: 1457-1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, et al. Cysylltiad rhwng hyd telomere mewn gwaed a marwolaethau mewn pobl 60 oed neu hŷn. Lancet. 2003; 361: 393-395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, et al. Cysylltiad rhwng hyd telomere, achosion marwolaeth penodol, a blynyddoedd o fywyd iach mewn iechyd, heneiddio, a chyfansoddiad y corff: astudiaeth carfan sy'n seiliedig ar boblogaeth. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009; 64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Nodi saith loci sy'n effeithio ar hyd telomere cymedrig a'u cysylltiad â chlefyd. Nat Genet. 2013; 45:422-427.
46. Zhan Y, Hägg S. Telomere hyd a risg clefyd cardiofasgwlaidd. Curr Opin Cardiol. 2019; 34: 270-274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D, et al. Mae mynegiant CDKN2A/p16INK4a yn gysylltiedig â progeria fasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau.
Heneiddio (Albany. NY). 2017; 9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y, et al. Mae cynnwys DNA telomere leucocyte gwaed yn rhagweld cynnwys DNA telomere fasgwlaidd mewn bodau dynol â chlefyd fasgwlaidd a hebddo. Eur Galon J. 2008; 29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, et al. Mae telomeres byr yn ysgogi p53 ac awtophagi ac yn modiwleiddio newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran yn nhynged celloedd epiladur cardiaidd. Bôn-gelloedd. 2018; 36:868-880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, et al. Mae coactivators trawsgrifio PGC-la a PGC-lb yn rheoli rhaglenni gorgyffwrdd sydd eu hangen ar gyfer aeddfedu amenedigol y galon. Genes Dev. 2008; 22: 1948-1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomeres a mitocondria yn y galon sy'n heneiddio. Circ Res. 2012; 110: 1226-1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Mae mesuriadau fflworoleuedd Telomere mewn granulocytes ac is-setiau lymffosyt T yn pwyntio at uchel.