Rhwystr Pwynt Gwirio Imiwnedd Ailfeddwl: 'Y Tu Hwnt i'r Gell T'

ABSENOLDEB

Mae llwyddiant clinigol atalyddion pwynt gwirio imiwnedd wedi amlygu rôl ganolog y system imiwnedd o ran rheoli canser. Gall atalyddion pwynt gwirio imiwnedd adfywio imiwnedd gwrth-ganser ac maent bellach yn safon gofal ar gyfer sawl malaenedd. Fodd bynnag, mae ymchwil ar rwystr pwynt gwirio imiwnedd wedi'i fframio'n bennaf â'r dogma canolog sy'n targedu'r gell T yn ei hanfod, gan sbarduno potensial tiwmorladdol y system imiwnedd addasol. Er bod celloedd T yn ddiamau yn parhau i fod yn ddarn hollbwysig o'r stori, mae tystiolaeth gynyddol, a adolygir yma, yn dangos y gellir priodoli llawer o effeithiolrwydd therapïau pwynt gwirio i'r system imiwnedd gynhenid. Mae ymchwil sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu y gall gwrthgyrff pwynt gwirio wedi'u cyfeirio at gelloedd T fel protein marwolaeth celloedd gwrth-raglennu-1 (PD-1) neu ligand marwolaeth wedi'i raglennu-1 (PD-L1) effeithio ar imiwnedd cynhenid ​​​​gan y ddau. llwybrau uniongyrchol ac anuniongyrchol, a all yn y pen draw siapio effeithiolrwydd clinigol. Fodd bynnag, nid yw mecanweithiau ac effeithiau'r gweithgareddau hyn wedi'u hegluro'n llawn eto, ac mae therapïau pwynt gwirio yn cael effeithiau buddiol a niweidiol posibl ar imiwnedd gwrth-tiwmor cynhenid. Gall ymchwil pellach i rôl is-setiau cynhenid ​​​​yn ystod blocâd pwynt gwirio fod yn hanfodol ar gyfer datblygu therapïau cyfunol i helpu i oresgyn ymwrthedd pwynt gwirio. Mae potensial therapïau pwynt gwirio i gynyddu imiwnedd gwrth-tiwmor cynhenid ​​​​yn faes newydd addawol y gellir ei drosi'n imiwnotherapïau arloesol ar gyfer cleifion sy'n ymladd malaeneddau anhydrin.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

RHAGARWEINIAD

Trawsnewidiwyd ymchwil canser gyda'r darganfyddiad bod camweithrediad celloedd T sy'n benodol i diwmor yn wrthdroadwy gyda rhwystr pwynt gwirio imiwnedd.1 Gwrthgyrff gwrthgyrff yn targedu protein sy'n gysylltiedig â T-lymffosyt 4 (CTLA-4) a phrotein marwolaeth celloedd wedi'i raglennu{{7} Mae }} (PD-1) ​​neu deathligand-1 (PD-L1) wedi'i raglennu yn ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor ac maent bellach yn therapïau cymeradwy mewn llawer o fathau o ganser, gan gynnwys melanoma metastatig a chanser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach. 2 Mae'r llwyddiannau clinigol hyn yn amlygu'r potensial aruthrol ar gyfer imiwnotherapi wedi'i gyfeirio at gelloedd T mewn canser; fodd bynnag, dim ond dechrau deall gweithgaredd moleciwlaidd llawn asiantau o'r fath yr ydym. Mae cyflawniadau rhyfeddol y therapïau hyn yn y clinig wedi dyrchafu'r gell T uwchlaw pob llinach imiwnedd arall ym maes imiwnedd gwrth-tiwmor. Felly, mae'n bosibl bod cwmpas yr ymchwil i rwystr pwyntiau gwirio imiwnedd wedi'i gyfyngu gan 'ganolrwydd celloedd T'. Mae tystiolaeth gynyddol, a adolygir isod, yn amlygu'r gwerthfawrogiad sy'n dod i'r amlwg bod celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn cyfryngu agweddau allweddol ar fioleg therapi pwynt gwirio. Er gwaethaf llwyddiannau clinigol niferus, nid yw llawer o gleifion yn ymateb i therapïau pwynt gwirio, ac mae rhai mathau o ganser bron yn gyfan gwbl wrthiannol. Bydd gwell dealltwriaeth o'r mecanweithiau y mae atalyddion pwynt gwirio presennol yn eu defnyddio yn galluogi clinigwyr i ehangu buddion y triniaethau hyn i niferoedd uwch o gleifion.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cadw celloedd T dan reolaeth

Mae PD-1 a'i ligandau yn ganolog i reoleiddio llid a goddefgarwch ymylol. Mae llygod PD-1- null yn datblygu syndrom tebyg i lupws yn ddigymell oherwydd yn rhannol yr ymlediad afreolus o gelloedd T awtoweithredol.3 Mae PD-1 yn atal gweithgarwch celloedd T pan fydd ei ligandau, PD-L1 a PD- yn eu defnyddio L2.4 Mae mynegiant PD-L1 yn anwythol mewn amrywiaeth o fathau o gelloedd, gan gynnwys celloedd imiwn addasol a chynhenid, celloedd mesenchymal, a chelloedd canser.4 Mewn cyferbyniad, mae mynegiant PD-L2 wedi'i gyfyngu i gelloedd cyflwyno antigen (APCs) a is-set lai o fathau o gelloedd tiwmor.4 Mae signalau PD-1/PD-L1 yn trawsgyweirio secretiad cytocin cell T, yn lleddfu signalau derbynnydd cell T (TCR), ac yn byrhau ymgysylltiad synaps rhwng celloedd T ac APCs, gan arwain at amhariad gwrthdiwmor imiwnedd.5 Mae rhwystr PD-1/PD-L1 yn rhannol wrthdroi'r effeithiau negyddol hyn, gan ychwanegu at amlhau celloedd T, ymdreiddiad tiwmor, a sytowenwyndra.4

Mae CTLA{0}} yn dderbynnydd cydatal cell T hanfodol arall, sy'n cael ei uwchreoleiddio mewn celloedd T wedi'i actifadu a'i fynegi'n frodorol gan gelloedd T rheoleiddiol (Tregs).6 Mewn celloedd T gorffwys, mae CTLA-4 yn cael ei storio o fewn endosomau sytosolig. 6 Ar ôl ymgysylltu TCR a signalau cydysgogol trwy CD28, mae moleciwlau CTLA-4 yn trawsleoli i arwyneb y gell, lle maent yn cystadlu'n well â CD28 am ei ligandau, B7.1 a B7.2, wedi'u mynegi mewn APCs, gan atal amlhau ac actifadu celloedd T .6 Mae gan CTLA-4 rôl gwrthimiwnedd nad yw'n ddiangen; Mae llygod diffygiol CTLA yn marw yn 1 mis oed o ganlyniad i anhwylder lymffoproliferol angheuol.7 Mewn modelau lluosog, mae rhwystr CTLA-4 yn arwain at wrthod tiwmor trwy gyfrwng celloedd T.1 Ysgogodd y canfyddiadau hyn dreialon clinigol a ddangosodd effeithiolrwydd gwrth-CTLA-4 mewn canserau lluosog fel un cyfrwng neu ar y cyd â gwrth-PD-1.

Ffigur 1 Rheoleiddio uniongyrchol ac anuniongyrchol o is-setiau imiwnedd cynhenid ​​gan rwystr PD-1. Mae rheoleiddio celloedd imiwn cynhenid ​​gan rwystr PD-1 wedi'i rannu'n llwybrau uniongyrchol (chwith) ac anuniongyrchol (dde). Yn y llwybr uniongyrchol, mae blocâd PD-1 yn ail-lunio ffenoteipiau a swyddogaethau is-setiau imiwnedd cynhenid, megis TAMs, DCs, MDSCs, celloedd NK, ac ILC2s, gan fynegi PD-1 (chwith). Yn y llwybr anuniongyrchol, mae celloedd T sy'n cael eu hysgogi gan wrth-PD-1 yn secrete IFN-y, sydd yn ei dro yn polareiddio celloedd myeloid o fewn y TME (dde). Mae saethau trwm yn dynodi rhyngweithiadau. DCs, celloedd dendritig; IFN-y, interfferon-gama; ILCs, celloedd lymffoid cynhenid; MDSCs, celloedd atal sy'n deillio o myeloid: NK, celloedd lladd naturiol; PD-1, protein marwolaeth celloedd wedi'i raglennu 1; TAMs, macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor; TEM, microamgylchedd tiwmor.

Effaith atalyddion pwynt gwirio ar gelloedd imiwnedd cynhenid

Dros y ddau ddegawd diwethaf, mae ymchwil ar atalyddion pwynt gwirio wedi canolbwyntio ar y gell T fel y prif darged therapiwtig; fodd bynnag, mae astudiaethau diweddar wedi amlygu effeithiau sylweddol atalyddion pwynt gwirio ar gelloedd imiwnedd cynhenid. Mae rhwystr pwynt gwirio yn cael effaith uniongyrchol ac anuniongyrchol ar linachau imiwnedd cynhenid ​​(ffigur 1). Yn y llwybr anuniongyrchol, mae gwrth-PD-1/PD-L1 neu wrth-CTLA-4 yn ailfywiogi imiwnedd cell T, sydd, yn ei dro, yn siapio neu'n polareiddio ymatebion celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn y micro-amgylchedd tiwmor (TME). ). Yn y llwybr uniongyrchol, mae celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn dargedau uniongyrchol o rwystr pwynt gwirio imiwnedd oherwydd bod isdeipiau o gelloedd myeloid a lymffocytau cynhenid ​​​​yn mynegi PD-1 a/neu PD-L1. Mae'r cydadwaith hynod gynnil hwn o fathau o gelloedd ar ôl therapi pwynt gwirio yn tystio i bwysigrwydd ymchwilio i sut mae bioleg pwynt gwirio yn effeithio ar boblogaethau imiwnedd cynhenid.

Macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor a chelloedd myeloid eraill mewn rhwystr pwynt gwirio PD-1/PD-L1

Rheoleiddio anuniongyrchol

Mae ffwythiant macrophage yn cael ei drefnu gan gelloedd T actifedig. cytocin IL-12.9 Yn unol â hynny, mae celloedd T a weithredir gan rwystr pwynt gwirio yn newid ffenoteipiau macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs) a monocytau yn ddramatig. Defnyddiodd Gubin a'i gydweithwyr ddilyniant RNA-gell sengl (scRNA-seq) a cytometreg màs i asesu newidiadau trawsgrifio a swyddogaethol mewn celloedd myeloid sy'n tiwmor-ymdreiddio ar ôl triniaeth â rhwystr gwrth-PD-1.10 PD-1 arwain at ostyngiad mewn TAMs CD206+ a chynnydd mewn TAMs nitrig ocsid anwythol+ (iNOS+ ) TAMs.10 Cyfoethogwyd y clwstwr INOS+ TAM hwn ar gyfer genynnau sy'n ymwneud â signalau IFN, gweithgaredd glycolytig uchel, a gweithgaredd NF-κB, awgrymol o botensial gwrth-tiwmor.10 At hynny, ar niwtraliad IFN, lleihawyd yn sylweddol adboledd gwrth-PD o TAMs/monocytes.10 Mae'r canlyniadau hyn yn dangos potensial celloedd T a weithredir gan bwynt gwirio i gyfrinachu ffactorau, megis IFN - , sy'n ailfodelu'r TME tuag at amgylchedd tiwmor-elyniaethus, sy'n gyfoethog mewn iNOS + TAMS, sy'n gysylltiedig â chanlyniadau gwell mewn llawer o fodelau tiwmor. Felly, gellir ychwanegu gwrth-PD-1 at restr gynyddol o therapïau sydd wedi'u hanelu at 'ailbegynu' TAMs i ffwrdd o ffenoteip sy'n caniatáu tiwmor.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Rheoleiddio uniongyrchol

Mae celloedd myeloid yn dangos lefelau PD-1 canfyddadwy.11 Dangoswyd bod PD-1 sy'n mynegi TAMs yn hybu dilyniant tiwmor mewn sawl math o ganser gan gynnwys canser gastrig,12 canser y colon a'r rhefr,13 a chanser yr ysgyfaint.14 Ymddangosiad PD{ Mae {6}} mewn epilyddion myeloid yn ddigwyddiad cynnar mewn dilyniant tiwmor, oherwydd gall y derbynnydd gael ei achosi gan gyflyrau llidiol.15 Yn wir, mae macroffagau sy'n deillio o fêr esgyrn (BMDMs) yn uwchreoleiddio PD{8}} yn gyflym ar ôl derbynnydd tebyg i doll ( TLR)−2 ymgysylltu16; yn gyfatebol, cafodd PD-1 ei uwchreoleiddio gan facroffagau mewn model murine o sepsis.17 Mae'r signalau i lawr yr afon o PD-1 mewn macroffagau yn ddadleuol a gall fod yn ddibynnol ar gyd-destun. Mae PD-1-null BMDMs yn mynegi mwy o IL-6, a CCL2 (MCP-1) ar ôl ysgogi 4 awr ar ôl TLR2, gan awgrymu rôl gwrthlidiol PD-1.16 Mewn cyferbyniad, canfu tystiolaeth in vivo yr effaith groes. Mae llygod septig PD-1-null yn dangos lefelau is o CCL2 peritoneol, ffactor-alffa necrosis tiwmor (TNF- ), ac IL-1 , sylw a ddiddymwyd ar ddisbyddiad macroffagau peritoneol.17 Data in vivo y rhain awgrymu bod mynegiant PD-1 ar macroffagau yn ychwanegu at lid systemig. Er gwaethaf diffyg llwybr signalau clir i lawr yr afon o PD-1 mewn macroffagau, mae cysylltiad clir rhwng PD a fynegir gan TAM-1 a llid sy'n gysylltiedig â chanser. Mewn modelau canser, canfuwyd effeithiau antitumor synergaidd gyda chyfuniad o rwystr PD-1/PD-L1 a niwtraliad o naill ai IL-618 neu IL-1 , 19 yn nodi y gallai targedu'r TME ymfflamychol ymhelaethu ar effeithiolrwydd blocâd PD-1. Mae'r effaith hon yn debygol o gynnwys PD a fynegwyd gan macrophage-1, oherwydd canfu'r awduron fod agoniaeth PD yn atal cynhyrchu IL-6 gan PD{{-1-yn dwyn TAMs), tra'n gwrth-PD -L1 gwell IL-6 cynhyrchu IL-6.18 Felly, efallai y bydd angen therapïau gwrthlidiol i sicrhau'r budd mwyaf posibl o rwystr pwyntiau gwirio. Mae'r data hyn yn awgrymu rôl gymhleth signalau myeloid PD-1 cynhenid ​​ac yn amlygu'r angen i amlinellu'r gwahaniaethau mecanistig rhwng blocâd PD-1 a dileu PD-1. Mae systemau model newydd wedi caniatáu ymchwilio i effeithiau myeloid-benodol blocâd pwyntiau gwirio. Cynhyrchodd Strauss et al fodel llygoden lle roedd PD-1 yn cael ei ddileu yn ddetholus mewn celloedd myeloid.15 Cyflogodd yr awduron y llygod hyn i ddyrannu cyfraniad cymharol signalau myeloid yn erbyn cell T PD{-1 mewn canser y colon. 11 Yn ddiddorol, roedd dileu PD-1 myeloid-benodol yr un mor effeithiol wrth gyfyngu ar dwf tiwmor â dileu PD yn fyd-eang, ac yn fwy effeithiol nag abladiad dethol o PD-1 mewn celloedd T.15 Un cafeat i'r astudiaethau hyn yw ei bod yn bosibl na fydd dulliau genetig o dorri ar draws signalau PD-1/PDL-1 yn modelu therapïau antagonydd therapiwtig yn gywir. Fodd bynnag, fe wnaeth yr awduron drin llygod gwrth-PD sy'n ysgogi ailgyfuniad (Recombination Activating Gene{69}}null llygod T a B â gwrth-PD{71}} ac yn dal i weld gostyngiad sylweddol yn nhwf tiwmor,15 unwaith eto gan bwysleisio pwysigrwydd hanfodol y system imiwnedd gynhenid ar gyfer rhwystr pwynt gwirio.

Mae ymgysylltiad PD-1 ar gelloedd myeloid yn effeithio ar ymdreiddiad, gwahaniaethu, swyddogaeth effeithydd, a metaboledd cellog. Amlygir rhai o'r llwybrau a'r canlyniadau hyn yn Ffigur 2. Mae ymgysylltiad PD-1 yn symud metaboledd monocyt dynol actifedig tuag at ffosfforyleiddiad ocsideiddiol. Mae rhwystr PD-1/PD-L1 yn gallu achub glycolysis, sy'n cydberthyn â ffagocytosis gwell sy'n ddibynnol ar wrthgyrff.20 PD-1-mae celloedd myeloid diffygiol yn dangos datblygiad newidiol o epilyddion myeloid cyffredin, gyda chroniad llai o granulocyte /epilyddion macrophage yn y mêr esgyrn a mwy o ehangu Ly6C+ monocytes a chelloedd dendritig (DCs) o fewn y tiwmor.15 Mae'r data hyn yn awgrymu y gall signalau PD-1 mewn epilyddion myeloid gyfeirio myelopoiesis tuag at y llinach granulocytig, gan arwain at niferoedd uwch o granulocytig-MDSCs granulocytig gwrthimiwnedd. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai therapïau pwynt gwirio elwa o gyfuniadau cyffuriau sy'n cyfyngu ar ymdreiddiad tiwmor gan is-setiau myeloid. O ran swyddogaeth effeithydd, mae PD-1 sy'n mynegi TAMs yn dangos lefelau uchel o CD206, arginase 1 (ARG1), ac IL-10, sy'n lleihau ymatebion imiwn gwrth-tiwmor. 13 Mewn cyferbyniad, mae diffyg PD-1 mewn TAMs yn symud eu ffenoteip tuag at broffil antitumor, gyda lefelau uwch o TNF , iNOS, a MHCII.21 Mewn modelau canser lluosog, mae ymdreiddiad TAM yn gwyro tuag at CD206+, ARG1high macroffagau22; fodd bynnag, mae therapi gwrth-PD-1 yn gwrthdroi'r duedd hon, gan gynyddu mynegiant iNOS, TNF- , ac IL-6, a all ychwanegu at imiwnedd gwrth-tiwmor.14 Mae'r canfyddiadau hyn yn ategu canlyniadau scRNA-seq Gubin et Mae al ac yn amlygu'n drawiadol bod therapi pwynt gwirio yn cael effaith gydredol, os nad yn fwy, ar ffenoteip TAM nag ar ffenoteip cell T, ar lefel drawsgrifomig. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn awgrymu bod blocâd PD-1 yn ailraglennu TAMs tuag at ffenoteip gwrth-tiwmor.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Effeithiau myeloid-benodol gwarchae PD-L1

Yn canonaidd, mae PD-L1 yn rhyngweithio â'i dderbynnydd PD-1 ar gelloedd T tiwmor-benodol ac yn cyfyngu ar eu gweithgarwch antitumor. 23 Mae therapi gwrth-PD-L1 yn rhwystro'r rhyngweithiad hwn, a thrwy hynny yn ailfywiogi amlhau celloedd T a swyddogaethau effeithydd megis IFN- secretion.24 Fodd bynnag, fel gwrth-PD-1, gall rhwystredigaeth PD-L1 hefyd fodiwleiddio cell myeloid yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol swyddogaeth. Dangoswyd bod gwrth-PD-L1 yn ailbegynu TAMs yn anuniongyrchol tuag at ffenoteip prolidiol, mewn proses gyfryngol IFN sy'n ddibynnol ar gelloedd T.25 Mae'r TAMs gwrth-PD-L hyn a driniwyd yn dangos llai o fynegiant o ARG1 a mynegiant gwell iNOS, MHCII, a CD40, sy'n arwydd o ffenoteip antitumor.25 Yn y llwybr uniongyrchol, gall TAMs ymgysylltu â chelloedd T actifedig sy'n mynegi PD-L1. Mae cell T PD-L1 yn rhwymo PD a fynegir gan TAM-1 ac yn ysgogi ffenoteip tolerogenig.26 Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gallai gwrth-PD-L1 amharu ar echelinau lluosog o ymgysylltiad PD-1 i adfer potensial gwrth-diwmor TAMs .

Ffigur 2 Llwybrau signalau uniongyrchol ac anuniongyrchol i lawr yr afon o rwystr PD-1 mewn celloedd myeloid. Mae rhwystr PD-1 yn arwain at ganlyniadau signalau uniongyrchol (chwith) ac anuniongyrchol (dde). Rhwystr PD uniongyrchol mewn PD-1-mae mynegi celloedd myeloid yn actifadu llwybrau signalau NF-κB a pSTAT1 ac yn ailraglennu glycometaboledd (chwith). Yn y llwybr anuniongyrchol, mae celloedd T gwrth-PD-1 actifedig yn secretu IFN-y sy'n sbarduno llwybrau signalau NF-κB a pSTAT1 mewn celloedd myeloid (dde). Mae'r saethau'n dangos canlyniadau gwarchae PD-1 i lawr yr afon. IFN- , interfferon-gama; PD-1, protein marwolaeth celloedd wedi'i raglennu 1.

Mae swmp yr ymchwil ar therapi gwrth-PD-L1 yn pwysleisio'r rhyngweithio aflonyddgar rhwng PD-L1 a fynegir gan tiwmor a PD a fynegir gan gelloedd T-1. Fodd bynnag, mae PD-L1 yn anwytholedig yn eang ar is-setiau imiwnedd, celloedd tiwmor, a hyd yn oed celloedd endothelaidd, mewn proses ddibynnol ar IFN.27 Felly, mae tiwmor a gwesteiwr PD-L1 yn ymwneud yn agos â blocâd pwynt gwirio.28 Mewn mae rhai malaeneddau megis canser y colon, ymdreiddiadau imiwn tiwmor yn mynegi PD-L1 ar lefelau sylweddol uwch na chelloedd tiwmor.29 Felly, mae'n hanfodol astudio rôl tiwmor anghynhenid ​​PD-L1. Yn wir, gall PD-L1 sy'n mynegi APC sy'n preswylio â nodau lymff atal actifadu celloedd T ac atal recriwtio celloedd T wedi'u preimio i'r TME.30 Dangoswyd bod niwtroffiliau PD-L{1+ yn amharu ar imiwnedd cell T mewn carsinoma hepatogellog.31 Mewn rhai modelau, mae mynegiant PD-L1 gan gelloedd canser yn anhepgor ar gyfer effeithiolrwydd gwrth-PD-L1. 28 30 32 Cadwyd effeithiolrwydd blocâd PD-L1 mewn model PD-L diffygiol o adenocarcinoma colon.30 Fodd bynnag, collwyd effeithiolrwydd os oedd y mêr esgyrn o lygod PD-L1-null trawsblannu i lygod sy'n dwyn tiwmor, sy'n dangos mai cell hematopoietig oedd yn gyfrifol am yr ymateb.30 Collwyd yr effeithiolrwydd eto ar ôl disbyddu celloedd CD11b+ PD-L{1+, yn ôl pob tebyg oherwydd absenoldeb PD-L{{46} }mynegi APCs.30 Mae'r data hyn yn cefnogi rôl hanfodol celloedd myeloid PD-L{1+ mewn therapi gwrth-PD-L1. Mae awduron eraill wedi dadlau yn erbyn natur drosglwyddadwy PD-L1 a fynegir gan tiwmor ac wedi dangos bod tiwmor a PD-L1 a fynegir gan APC yn ymwneud ag agweddau hanfodol ond gwahanol ar rwystr PD-1/PD-L1.{{62 }} Mae gan y canfyddiadau hyn oblygiadau eang ar gyfer defnyddio PD-L1 fel biofarciwr ar gyfer effeithlonrwydd pwynt gwirio. Gall cleifion elwa o feintoli mynegiant PD-L1 ymdreiddiad tiwmor a thiwmor ar wahân, a gall fod gan wahanol fathau o ganser bioleg dargyfeiriol yma. Cymhlethir y portread o ymgysylltiad myeloid PD-L1 ymhellach gan dystiolaeth in vitro y gall PD-L1 fod â signalau cynhenid ​​ei hun. Wrth ymgysylltu, gall PD-L1 ysgogi amlhau, mynegiant moleciwlau cydsymbylol, cynhyrchu cytocin, a signalau mTOR mewn macroffagau.33 Mae'n werth nodi y gall TAMs fynegi PD-L1 a'i ligandau PD-1 a B7.1 (CD80) ), sydd â digon o affinedd i ryngweithio mewn cis.34 Mae'r dystiolaeth a gyflwynir uchod yn awgrymu y gallai atalyddion PD-L1 gael effeithiau cynhenid ​​​​ar gelloedd myeloid trwy naill ai atal ymgysylltiad uniongyrchol â thraws neu amharu ar ryngweithiadau cis. Mae angen ymchwil pellach i egluro prif fodd effeithiolrwydd gwrth-PD-L1 myeloid-benodol. Mae dulliau posibl yn cynnwys atal ymgysylltiad PD-1 ar gelloedd myeloid, tarfu ar ymgysylltiad myeloid PD-L1 â cell T PD-1, neu atal signalau uniongyrchol trwy myeloid PD-L1. Waeth beth fo'r prif ddull, mae'n cael ei werthfawrogi'n gynyddol y gallai rhwystro PD-L1 gael canlyniad gwahanol iawn o'i gymharu â rhwystro PD-1. Yn wir, mewn model o ganser y pancreas, mae'r cyfuniad o PD{-1 a PD-L1 yn rhoi budd synergaidd dros y naill therapi neu'r llall yn unig.35 Yn seiliedig ar rôl hanfodol PD-1/ PD-L1 mewn myeloid celloedd, mae'n debygol bod llwyddiant therapi cyfun gwrthPD-L1 a gwrth-PD-1 yn dibynnu ar darfu ar drawssiarad celloedd TAM-T gwrthimiwnedd ac ar ail-lunio ffenoteip TAM yn uniongyrchol tuag at broffil gwrth-tiwmor.

Yn cysylltu blocâd PD-1/PD-L1 a swyddogaeth DC

Rheoleiddio anuniongyrchol

Gall effeithiolrwydd blocâd PD-1 ddibynnu ar actifadu DCs sy'n ymdreiddio i diwmorau yn anuniongyrchol. Mae celloedd T gwrth-PD-1-yn secretu IFN- , sydd yn ei dro yn rhoi symudiad trawsgrifiad dramatig mewn ffenoteip DC ar waith, wrth iddynt fynegi peirianwaith cyflwyno antigen, gan ddadreoleiddio IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2, a TLR-4.36 37 Mae CCR7 yn galluogi masnachu DC i nodau lymff sy'n draenio tiwmor, lle mae DCs yn cychwyn ymatebion celloedd CD8 a CD4 T trwy ddosbarth I a II MHC a'r moleciwlau cydysgogol CD80/CD86.36 37 Mae signalu trwy CD40 a TLRs yn ychwanegu ymhellach at gynhyrchu IL-12, sy'n actifadu celloedd CD8 T ac yn polareiddio celloedd CD4 T wedi'u preimio tuag at is-set Th1, sydd yn ei dro secrete IFN ychwanegol- mewn dolen bwydo-ymlaen.36–38 I grynhoi, mae DCau a symbylwyd gan IFN{- -yn APCs hynod effeithlon, sy'n arbenigo ar gyfer preimio ymatebion celloedd T in vivo. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod DCs hefyd yn angenrheidiol ar gyfer effeithiolrwydd gwrth-PD{-1. Mewn model ffibrosarcoma, collwyd atchweliad tiwmor wedi'i gyfryngu gwrth-PD-1- pan ddisbyddwyd DCs neu pan gafodd IL-12 ei niwtraleiddio.38 Yn ogystal, llygod sy'n dwyn tiwmor gyda DCs yn mynegi treiglad amodol yn yr IFN- mae'r derbynnydd yn dangos cynhyrchiant IL-12 hynod ddirwasgedig, ac yn colli ymatebolrwydd pwynt gwirio.38 Yn ddiddorol, mae'r DCau IL-12+ hyn wedi'u cyfoethogi ar gyfer cydrannau llwybr signalau NF-κB an-ganonaidd, megis CD40, Nfkb2, a Relb. 38 Yn wir, mae anactifadu'r llwybr NF-κB an-ganonaidd hefyd yn diddymu effeithiolrwydd pwynt gwirio.38 Mae'r arsylwadau hyn wedi ysgogi ymchwilwyr i gyfuno gweithyddion CD40 â rhwystr PD-1/ PD-L1 oherwydd synergedd posibl.38 Gwella cell-T Mae crosstalk DC trwy signalau NF-κB an-ganonaidd yn cynnig y posibilrwydd cymhellol o drosi'r TME o fod yn imiwnolegol oer i fod yn ymatebol i bwynt gwirio.

Rheoleiddio uniongyrchol

Er bod rheoleiddio anuniongyrchol DCs gan wrth-PD-1 wedi'i hen sefydlu, mae tystiolaeth o reoleiddio uniongyrchol yn dal i ddod i'r amlwg. Mae cleifion â charsinoma hepatogellog39 a chanser yr ofari40 wedi cynyddu nifer y PD{4}}sy'n dwyn DCs, sy'n awgrymu y gallai mynegiant PD-1 gan DCs fod yn ddibynnol ar gyd-destun. Mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn dangos y gall signalau PD-1 mewn DCs atal goroesi41 a lleihau secretion IL-12 a TNF- , gan atal potensial gwrth-tiwmor celloedd T CD{-1.42 PD{{13} } mae signalau mewn DCs hefyd yn ymgysylltu â'r llwybr NF-κB canonaidd ac yn atal peiriannau cyflwyno antigen trwy rwystro mynegiant arwyneb MHCI.40 43 Mae modelau in vivo o garsinoma hepatogellog yn cefnogi rôl gwrthimiwnedd ar gyfer PD-1 mewn DCs. Arweiniodd abladiad penodol o PD-1 ar DCau mewntiwmoraidd at well preimio celloedd CD8 T sy'n benodol i diwmor, a ddangosodd fynegiant cynyddol o'r moleciwlau cytolytig perforin a gransym-B.39 Yn ogystal, mae ataliad PD-1 yn cynyddu DC mynegiant y moleciwlau cydsymbylol, CD40, CD80, a CD86,43 a all fod o ganlyniad i gynnydd mewn signalau MAPK.41 Mae'r astudiaethau uchod yn dangos bod PD{28}} yn rheoleiddio swyddogaeth DC yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol o fewn yr ymfflamychol TME. Mewn rhai modelau, mae effeithiolrwydd gwrth-PD-1 yn anuniongyrchol yn gofyn am gydrannau o'r llwybr NF-κB an-ganonaidd, ac mewn eraill, gwrth-PD-1 sy'n gyrru'r uwch-reoleiddio o gydrannau megis CD40 yn uniongyrchol. Felly, mae llinellau lluosog o dystiolaeth yn awgrymu cyfuniad o agonistiaid CD40 a gwrth-PD-1 fel modd o wella imiwnedd gwrth-tiwmor a goresgyn ymwrthedd pwynt gwirio.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Effeithiau DC-benodol gwarchae PD-L1

Mae therapi gwrth-PD-L1 bellach yn cael ei ddefnyddio i drin nifer o fathau o diwmor solet; fodd bynnag, mae'r mecanwaith gweithredu yn dal i gael ei drafod. Un cliw tuag at y mecanwaith hwn yw'r sylw diweddar bod mynegiant PD-L1 gan ymdreiddiad imiwn intratumoral yn cyfateb yn well i ymateb clinigol gwrth-PD-L1 na thiwmor a fynegir PD-L1.4444 Yn ddiddorol, llofnod trawsgrifiad DC-benodol, wedi'i gyfrifo o roedd lefelau mynegiant XCR1, BATF3, IRF8, a Flt3, gwrth-PD-L haenedig{1-yn trin carsinoma celloedd arennol a chleifion canser yr ysgyfaint yn oroeswyr hirdymor a thymor byr, gan awgrymu bod DC-expressed PD-L1 gall fod yn brif darged therapi gwrth-PD-L1 llwyddiannus. 45 Mynegir PD-L1 yn eang mewn is-setiau DC, gyda mynegiant cynyddol wrth osod llid a chanser. 45 46 Mae PD-L1 a fynegir gan DC yn gweithredu fel rheolaeth homeostatig o awtoimiwnedd ac yn atal ymatebion celloedd T hynod weithgar yn uniongyrchol.47 Mewn dau gyhoeddiad diweddar, ceisiodd ymchwilwyr astudio cyfraniad DCs i therapi gwrth-PD-L1 yn amodol dileu PD-L1.48 49 Yn y ddau achos, roedd abladiad dethol o PD-L1 ar DCs yn cyfyngu ar dwf tiwmor yr un mor effeithiol â llygod taro systemig PD-L1, sy'n dangos bod DCs yn debygol o fod yn hanfodol i'r ymateb celloedd T â sgôr reinvigo ar ôl gwrth. -PD-L1 imiwnotherapi. 48 49 Ar adegau cynnar, arweiniodd dileu PD-L1 DC-benodol at ymdreiddiad tiwmor gwell o gelloedd T effaithydd CD8+, ond nid ymlediad, sy'n dangos y gallai fod mwy o recriwtio celloedd T.48 Mae'r canfyddiadau hyn yn amlygu mai'r ffordd orau o nodi cleifion sy'n ymateb i bwynt gwirio yw trwy fesur mynegiant DC PD-L1 yn hytrach na mynegiant tiwmor.

Ar wahân i'r echel PD-1/PD-L1 clasurol, gall PD-L1 a fynegir gan APC hefyd rwymo'r moleciwl symbylol B7.1 (CD80) mewn cis ag affinedd uwch na'r derbynnydd symbylol celloedd T canonaidd CD28.34 O ganlyniad , gall imiwnedd cell T gael ei atal gan yr echelinau PD-L1−B7.1 a'r echelinau PD-L1-PD1, naill ai trwy wlychu signalau TCR yn uniongyrchol neu drwy gyfyngu ar signal symbylol angenrheidiol.50 Mewn dau gyhoeddiad diweddar, daeth ymchwilwyr i gasgliadau gwahanol ynghylch a yw blocio rhyngweithiad cis PD-L1 yn gwella signalau CD28.45 48 Gall tarfu ar ryngweithio PD-L1-B7.1 mewn gwirionedd gyflymu twf tiwmor drwy ganiatáu ymgysylltiad PD-L1/PD-1; fodd bynnag, law yn llaw â'r arsylwi hwn, cafwyd cynnydd sylweddol yn niferoedd celloedd T mewntiwmoraidd, sy'n dangos y gallai preimio uwch trwy CD28-B7.1 fod wedi digwydd hefyd.48 Mae angen ymchwil pellach i egluro rôl cis PD-L1− B7.1 rhwymo ar DCs, ac a yw PD-L1 DC-benodol yn ymgysylltu PD-1 a fynegir gan is-setiau myeloid eraill megis TAMs. Mae DCs yn APCs arbenigol unigryw sy'n brifo ymatebion celloedd T naïf yn effeithlon.51 Mae'r dystiolaeth uchod yn dangos bod DCs yn hanfodol ar gyfer effeithiolrwydd gwrth-PD-L1. Felly, efallai y bydd gwarchae PD-L1 yn cynnig dull wedi'i dargedu i wella preimio ymatebion celloedd T gwrth-diwmor wedi'u cyfryngu gan DC, trwy ryddhau B7.1 a gwahardd actifadu TCR i lawr yr afon.

Rôl gymhleth MDSCs mewn gwarchae PD-1/PD-L1

Mae MDSCs yn grŵp heterogenaidd o gelloedd myeloid cymharol anaeddfed, a all chwarae rôl gwrthimiwnedd mewn canserau lluosog.52 53 Mae effeithiau rhwystr PD-1/PD-L1 ar MDSCs yn amlochrog ac yn cynrychioli ymyl dwbl cleddyf oherwydd gallant ar yr un pryd ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor a hyrwyddo goddefgarwch.

Rheoleiddio anuniongyrchol

Er bod therapïau gwrth-PD-1/PD-L1 wedi dangos y potensial i gymell gweithgaredd myeloid antitumor, gallant hefyd gael canlyniadau protumorigenig cymhleth, megis recriwtio MDSCs gwrthimiwnedd.54 Mae MDSCs cylchredol yn gysylltiedig â goroesiad gwael mewn cleifion â melanoma sydd wedi cael therapi pwynt gwirio.53 Mae amlder MDSCs sy'n ymdreiddio i diwmorau yn sylweddol uwch mewn biopsïau melanoma metastatig a geir gan gleifion sy'n cael therapi gwrth-PD-1. 55 Gall y recriwtio hwn gael ei ysgogi gan gelloedd T gwrth-PD sy'n secretu IFN- , sy'n sbarduno'n rhannol yr inflammasome NLRP3 tiwmor-cynhenid. , gall therapi gwrth-PD-1 arwain at ymwrthedd gwrth-PD{-1, mewn dolen adborth negyddol ymddangosiadol. Yn ogystal ag IFN- , mae celloedd T CD8+ wedi'u hysgogi gan bwynt gwirio yn secretu mwy o TNF-, ac mae'r ddau ohonynt yn arwain at gynhyrchu tiwmor CSF1. Mae CSF1, yn ei dro, yn cymell gwahaniaethu a goroesiad TAMs protumorigenig a MDSCs, gan gynyddu ymwrthedd pwynt gwirio.56 Yn seiliedig ar y data hyn, un strategaeth glir i wella effeithiolrwydd pwynt gwirio yw cyfyngu ar ymdreiddiad MDSCs. Yn wir, mewn modelau o ganser y pancreas, canser y colon, a chanser y fron, mae gwarchae CXCR2 yn atal recriwtio MDSCs, gan sbarduno imiwnedd gwrth-tiwmor, cynyddu niferoedd celloedd T, a sensiteiddio tiwmorau i therapi gwrth-PD-1. 57 Mae'r astudiaethau uchod yn dangos yn glir y gall rhwystr pwyntiau gwirio PD-1/PD-L1 ysgogi ymwrthedd pwynt gwirio yn anuniongyrchol trwy ehangu a recriwtio MDSCs. Gallai trin tiwmorau solet lluosog elwa o gyfuno therapi pwynt gwirio â strategaethau wedi'u targedu i gyfyngu ar chemotaxis MDSC.

Rheoleiddio uniongyrchol

Gall MDSCs fynegi PD-1 a PD-L1, a all arwain at wrthdroi imiwnedd sy'n gysylltiedig â MDSC pan gaiff ei dargedu gan rwystr pwyntiau gwirio.58–60 Yn yr un modd â llinachau myeloid eraill, mynegiant MDSC o PD-1 ac mae PD-L1 yn anwythol mewn gosodiadau llidiol.58 Gall celloedd T wedi'u hysgogi hybu mynegiant MDSC o PD-L1 trwy echel IFN- −IFNGR1 -STAT1 -IRF1.59 MDSC gyda mynegiant uchel o PD-1/PD-L1 dangos cyfraddau uchel o ymlediad, gan arwain at ehangu cadarn yn TME llawer o ganserau.58 Mae mynegiant PD-1 a PD-L1 ar y cyd gan MDSCs yn awgrymu bod gwrth-PD-1 a gwrthPD-L1 ill dau dylid eu gwerthuso ar gyfer eu potensial i ailfodelu MDSC. Yn wir, mewn model o myeloma lluosog, roedd therapi ar y cyd â gwrth-PD-1 a gwrth-PD-L1 yn atal hybu canser wedi'i gyfryngu gan MDSC i raddau mwy na'r naill na'r llall yn unig.60 Mewn cyferbyniad â chanserau fel melanoma, pen a charsinoma celloedd cennog y gwddf (HNSCC) yn dangos llai o ymdreiddiad granulocytig MDSC ar ôl y rhwystr PD-1/PD-L1.61 Nid yw'n glir a yw'r model hwn yn cynnwys gwahanol fecanweithiau recriwtio MDSC neu a yw rhwystr uniongyrchol PD{40 }} yn atal amlhau MDSC. Dangoswyd bod gelyniaeth PD-L1 mewn MDSCs yn lleihau polareiddio gwrthimiwnedd celloedd T. Mewn arbrofion cydddiwylliant, arweiniodd triniaeth MDSCs gyda gwrthPD-L1 at gyfraddau cynyddol o amlhau celloedd T a chynhyrchiad IFN-, a all fod yn ganlyniad llai o gynhyrchiad IL6 ac IL10.62 63 Mae'r astudiaethau a drafodir uchod yn amlygu'r cynnil a chymhleth effeithiau therapi pwynt gwirio ar MDSCs. Gall rhwystr PD-1/PD-L1 wella canlyniadau trwy wrthdroi gwrth-imiwnedd sy'n gysylltiedig â MDSC yn uniongyrchol, tra'n gyrru ymwrthedd pwynt gwirio yn gydamserol trwy recriwtio MDSC.

Lymffocytau cynhenid ​​a rhwystr PD-1/PD-L1

Mae astudiaethau diweddar wedi nodi lymffocytau cynhenid ​​​​fel targedau newydd o atalyddion pwynt gwirio.64 65 Rhennir lymffocytau cynhenid ​​yn ddwy gangen fawr: celloedd lladd naturiol (NK) a chelloedd lymffoid cynhenid ​​(ILCs). Rhennir ILCs ymhellach yn ILC1s, ILC2s, ILC3s, a chelloedd inducer meinwe lymffoid (LTi).66 Mae celloedd NK yn adlewyrchu celloedd CD8+ T yn swyddogaethol oherwydd eu bod yn arddangos gweithgaredd sytotocsig antitumor. Mewn cymhariaeth, mae is-setiau ILC yn boblogaethau meinwe-breswyl gyda rolau tebyg i is-setiau celloedd CD4+ T helper (Th). Mae ILC1s yn cynhyrchu IFN- i reoli pathogenau mewngellol, mae ILC2s yn cynhyrchu IL-4, IL-5, ac IL-13 i dargedu parasitiaid, ac mae ILC3s yn secrete IL-17 ac IL{{16 }} i amddiffyn rhag bacteria allgellog a ffyngau.67 Mae celloedd LTi yn hanfodol ar gyfer ffurfio meinweoedd lymffoid eilaidd.67

Celloedd NK

Gall tiwmorau solet, megis carcinoma celloedd arennol, gael eu treiddio'n drwm gan gelloedd NK.66 Mae'r lymffocytau cynhenid ​​hyn yn cael eu rheoleiddio gan dderbynyddion actifadu ac ataliol a fynegir yn gyfansoddiadol, sy'n cydnabod ligandau a achosir gan straen a motiffau gwarchodedig amrywiol ar moleciwlau MHC dosbarth I a di-ganonaidd .68 Mae adroddiadau anghyson ynghylch a yw celloedd NK yn mynegi lefelau sylweddol o PD-1. Mae rhai grwpiau'n awgrymu nad yw celloedd NK llygoden na dynol yn mynegi PD-1;69 fodd bynnag, mae grwpiau eraill wedi adrodd PD-1-yn mynegi celloedd NK mewn sawl math o ganser.70 Mae'n debygol bod PD-1 yn cael ei fynegi gan gelloedd NK mewn rhai amodau llidiol. Mae celloedd NK a addysgir tiwmor yn dadreoleiddio PD-1, sydd, o'i ymgysylltu â PD-L1, yn lleihau imiwnedd gwrth-tiwmor trwy gyfrwng celloedd NK. 71 Mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu bod rhwystr PD-1/PD-L1 yn cynyddu recriwtio celloedd NK a sytowenwyndra yn erbyn celloedd myeloma lluosog.64 Yn ogystal, mae therapi gwrth-PD{-1 yn gallu ysgogi actifadu celloedd NK a chynhyrchu IFN- . 72 Er mwyn cymhlethu pethau ymhellach, gall celloedd NK fynegi PD-L1, sy'n arwain at fwy o ymarferoldeb gwrth-tiwmor pan fyddant wedi'u cynhyrfu.73 Mae astudiaethau in vivo yn awgrymu bod defnyddio gwrthPD-L1 nid yn unig yn rhwystro ymgysylltiad PD{-1 negyddol ar gelloedd NK ond hefyd yn actifadu celloedd PD-L1+ NK, gan arwain at wrthodiad tiwmor gwell.73 Er bod celloedd NK yn debygol o gynrychioli targed ychwanegol o rwystr PD-1/PD-L1, mae angen ymchwil ychwanegol i benderfynu a yw cell-NK mae rhwystr PD-1/PD-L1 penodol yn glinigol berthnasol mewn tiwmorau solet ac a oes rôl ffisiolegol yn bodoli ar gyfer signalau PD-L1 yn y celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​hyn.

Celloedd lymffoid cynhenid

Mae atalyddion pwynt gwirio hefyd yn gallu ail-lunio ymatebion ILC mewn cyflyrau patholegol megis canser.74 Tra bod mynegiant PD-1 uchel ar epilyddion ILC yn cael ei golli ar wahaniaethu, gall lefelau PD-1 gael eu huwchreoleiddio mewn ymateb i feinwe-benodol ciwiau. Mae PD{4}} yn cael ei uwchreoleiddio mewn ILC2s sy'n byw mewn meinwe yng nghyd-destun llid yr ysgyfaint.75 Mae disbyddiad ILC2s effeithydd PD1 uchel yn lleihau llid yn ystod amlygiad i ffliw ac alergenau.75 Mae mynegiant PD1 ar ILCs hefyd yn berthnasol ar gyfer imiwnedd gwrth-diwmor. Mae ILC2s ymdreiddio tiwmor (TILC2s) yn rhagfynegi goroesiad hirdymor mewn cleifion â chanser y pancreas.76 Mae TILC2s yn mynegi lefelau sylweddol o PD-1, ac mae dwysedd TILC2 yn cynyddu therapi ôl-wrth-PD-1. 76 Mewn model orthotopig o ganser y pancreas, roedd TILC2s a drosglwyddwyd yn fabwysiadol i ILC{25}}lletywyr diffygiol yn rhannol gyfrifol am leihau'r baich tiwmor ar ôl therapi gwrth-PD-1.76 Yn ogystal ag ILC2s, mae ILC3s yn hefyd yn cael eu heffeithio gan therapïau pwynt gwirio. Mae ILC3s yn mynegi PD-1 mewn tiwmorau cynradd a metastatig,65 ac mae'r echelin PD-1/PD-L1 mewn ILC3s yn rheoleiddio secretiad cytocinau a goddefgarwch imiwn.77 Er ei fod yn dal yn ei gamau cynnar, mae ymchwil i rôl Mae ILCs yn ystod therapi pwynt gwirio yn cynrychioli maes newydd addawol ar gyfer imiwnotherapi canser.

Effaith rhwystr CTLA-4 ar gelloedd imiwnedd cynhenid

Er bod mynegiant CTLA-4 wedi'i gyfyngu i raddau helaeth i linachau celloedd T a rhai canserau, mae nifer o effeithiau anuniongyrchol therapi gwrth-CTLA-4 ar is-setiau imiwnedd cynhenid. Mae rhwystriad gwrth-CTLA yn lleihau nifer y MDSCs sy'n ymdreiddio â thiwmor a TAMs protumorigenig mewn model digymell o HNSCC.78 Yn ogystal, gostyngodd nifer y cleifion â melanoma datblygedig sy'n cael eu trin â gwrth-CTLA mewn niferoedd MDSC mewntiwmoraidd gyda gwrthdroad yn eu proffiliau tolerogenig.79 Fel y soniwyd eisoes, dangosodd Gubin et al allu blocâd pwynt gwirio, gan gynnwys therapi gwrth-CTLA-4, i ail-lunio'r adran myeloid.10 Therapi gwrth-CTLA-4 yn polareiddio TAMs yn anuniongyrchol, mewn proses ddibynnol IFN, tuag at ffenoteip antitumor a nodweddir gan fynegiant cynyddol genynnau sy'n gysylltiedig â NF-κB.10 I'w nodi, dangosodd cyhoeddiad diweddar fod effeithiolrwydd gwrth-CTLA dynol{{{{{}). 20}} i'w briodoli'n rhannol i gyfran Fc y gwrthgorff a'i affinedd i dderbynyddion Fc megis CD32a, wedi'i fynegi gan is-setiau cynhenid ​​lluosog.80 Arweiniodd triniaeth â gwrth-CTLA-4 at ddisbyddu CTLA{{26} } mynegi Tregs, gan amlygu rôl ychwanegol is-setiau cynhenid ​​​​sy'n gyfrifol am sytowenwyndra cellog gwrthgorff-ddibynnol yn ystod blocâd pwynt gwirio.80 Fodd bynnag, gall yr effeithiau hyn fod yn ddibynnol iawn ar ddosbarth IgG y CTLA-4 yn targedu gwrthgorff. Mae tystiolaeth fwy cyfyngedig o ymgysylltiad uniongyrchol CTLA-4 ar linachau imiwnedd cynhenid. Mae is-setiau o gelloedd NK sy'n ymdreiddio tiwmor yn mynegi CTLA-4 a CD28, a blocâd CTLA-4 i atal rhyddhau IFN gan gelloedd NK ar gydddiwylliant â DCs aeddfed.81 I grynhoi, fel gwrth-PD1/ Mae therapïau PD-L1, therapi gwrth-CTLA{-4 yn gallu ysgogi newidiadau byd-eang mewn is-setiau imiwnedd cynhenid ​​sy’n ymdreiddio i tiwmor. Mae adroddiadau am fynegiant CTLA-4 a CD28 mewn celloedd NK sy’n ymdreiddio â thiwmor yn awgrymu bod angen ymdrechion pellach i asesu a yw effeithiau rhwystredigaeth gwrth-CTLA sy’n benodol i gelloedd NK wedi’u cambriodoli i gelloedd T. .

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

Atalyddion pwyntiau gwirio sy'n dod i'r amlwg a'u heffaith ar gelloedd imiwnedd cynhenid

Sbardunodd llwyddiant clinigol therapïau pwynt gwirio a oedd yn targedu PD-1/PD-L1 a CTLA{-4 ddiddordeb dwys mewn nodi derbynyddion cydataliol a chydysgogol ychwanegol fel targedau therapiwtig posibl. Ar ôl PD-1 a CTLA-4, genyn actifadu lymffocyt 3 (LAG3) oedd y trydydd derbynnydd ataliol i gael ei dargedu'n glinigol.82 Mewn llinachau lymffoid, mae LAG3 wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd T actifedig, Tregs, a celloedd NK.82 Mewn is-setiau myeloid, canfyddir LAG3 mewn DCs plasmacytoid (pDCs), sy'n hanfodol ar gyfer cynyddu ymatebion gwrthfeirysol,83 ac mewn TAMs mewn rhai cyflyrau canser-benodol, megis lymffoma celloedd B.84 Yn ddiddorol, LAG{{ 17}}mae llygod null wedi cynyddu nifer y macroffagau, granulocytes, a pDCs; felly, efallai y bydd y derbynnydd yn chwarae rhan mewn rheoleiddio hematopoiesis.83 Mae poblogaeth o Tregs sy'n cydfynegi LAG3 a T-cell-immunoglobulin-and-mucin-domain-containingmolecule-3 (TIM3) yn atal actifadu proinflammatory macroffagau,85 gan awgrymu y gallai gwarchae LAG3 synergedd ag effeithiau anuniongyrchol therapïau gwrth-PD-1/PD-L1 a/neu gwrth-CTLA-4, sy'n symud y ffenoteip TAM tuag at gyflwr gwrth-tiwmor. Er gwaethaf rôl gwrthimiwnedd hysbys LAG3 mewn celloedd T, mae ymchwil i reoleiddio is-setiau myeloid gan LAG3 yn gyfyngedig o hyd.

Fel LAG3, mae parthau T-cell-immunoreceptor-with-Ig-and-ITIM (TIGIT) yn dderbynnydd cyd-aros a fynegir yn bennaf mewn celloedd T a chelloedd NK. Mae TIGIT yn rhyngweithio ag amrywiaeth o foleciwlau tebyg i nectin a fynegir mewn APCs a chanserau amrywiol, gan arwain at amlhau celloedd T ac NK â nam a chynhyrchiad IFN.86 Yn ddiddorol, gall ataliad celloedd NK trwy gyfrwng MDSC fod yn rhannol ddibynnol ar TIGIT gan fod gwrthgorff gwrth-TIGIT yn gallu gwrthdroi camweithrediad celloedd NK mewn arbrofion cyd-ddiwylliant MDSC.87 Gall y mecanwaith sy'n sail i'r canfyddiad hwn gynnwys mynegiant Arg1 llai mewn MDSCs, fel yr adroddwyd yng nghyd-destun celloedd T.88 Yn yr un modd â PD{16 Mae llygod }} null, llygod TIGIT-null wedi lleihau twf tiwmor mewn modelau canser amrywiol,89 ac mae celloedd NK sydd wedi'u hynysu o'r llygod hyn yn dangos gwell secretiad IFN-y pan gaiff ei actifadu gan gelloedd targed.90 Mae angen ymchwil pellach i werthuso effeithiau anuniongyrchol gwrth -TIGIT gwarchae ar is-setiau myeloid. Yn wahanol i TIGIT a LAG3, mae TIM3 wedi'i fynegi'n fras ac mae'n rheoleiddio is-setiau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol yn uniongyrchol.91 Yn benodol, canfyddir TIM3 mewn celloedd T, celloedd NK, macrophages, TAMs, DCs, a chelloedd mast.91 Mae agoniaeth TIM3 yn lleihau signalau llidiol yn y ddau mathau o gelloedd ymaddasol a chynhenid, ac fel y cyfryw, mae'n darged deniadol ar gyfer imiwnotherapïau yn y dyfodol.92 Mewn celloedd T, mae gwarchae TIM3 yn cynyddu amlhau Th1 a chynhyrchiad IFN.93 Mae canfyddiadau diweddar yn amlygu bod sytowenwyndra celloedd NK hefyd yn cael ei wanhau gan fynegiant TIM3, a allai chwarae rhan mewn goddefgarwch mamau-ffetws.91 Mewn macroffagau, mae signalau TIM3 yn lleddfu llid ac yn cyfyngu ar allu ffagosytaidd.91 Yn ogystal, mae rhwystr TIM3 yn lleihau recriwtio MDSC ac yn arafu twf tiwmor mewn model o HNSCC.94 O fewn y llinach DC, mae TIM3 yn wedi'i fynegi'n bennaf gan CD8+ /CD103+ DCs, sy'n arbenigo ar gyfer preimio ymatebion celloedd T CD8+ trwy drawsgyflwyniad.91 Mae canlyniad signalau TIM3 mewn DCs yn amrywiol a gall fod â'r ddau effeithiau gwrthimiwnedd a protumorigenig. Roedd trin llinell gell DC â lipopolysaccharid a'r ligand galectin TIM3{-9 wedi cynyddu cynhyrchiant TNF yn sylweddol.95 Fodd bynnag, dangoswyd hefyd bod TIM3 yn lleddfu llid trwy ymyrryd ag ymgysylltiad TLRs DNA-benodol.96 Mae rhwystr TIM3 yn gwella gwrth-diwmor Crosstalk cell DC-T trwy wella traws-gyflwyniad gan CDs,91 a chynyddu mynegiant DC o CXCL9, chemoattractant cell T.97 Yn ddiddorol, mewn model ffibrosarcoma, roedd angen DCs ar gyfer gwrth-TIM{{61} }}effeithiolrwydd cemotherapi gwell. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai TIM3 atal actifadu DC, cyflwyniad antigen, a chroestalk DC wrth osod marwolaeth celloedd imiwnogenig a achosir gan gemotherapi.96 Gyda'i gilydd, mynegiant eang TIM3 mewn is-setiau cynhenid ​​​​ac addasol, a'i rôl amlwg yn y crosstalk rhwng y ddau. , amlygu TIM3 fel targed imiwnotherapiwtig addawol. Bydd ymddangosiad derbynyddion cydataliol newydd yn gofyn am werthusiad gofalus o ba dargedau sy'n cyd-fynd â therapïau pwynt gwirio presennol ac yn gwella imiwnedd gwrth-tiwmor yn fras mewn adrannau cynhenid ​​​​ac ymaddasol.

CASGLIADAU

Mae'r astudiaethau a amlygir yn yr adolygiad hwn yn rhoi darlun cymhleth o'r berthynas rhwng rhwystr pwynt gwirio ac imiwnedd cynhenid. Mae celloedd myeloid a lymffocytau cynhenid ​​​​yn cyfrannu at effeithiolrwydd pwynt gwirio ac ymwrthedd, trwy fecanweithiau uniongyrchol ac anuniongyrchol. Yr her i ymchwilwyr a chlinigwyr yw cydbwyso effeithiau amrywiol, ac weithiau gwrthwynebol, therapïau pwynt gwirio, fel y gallant ddefnyddio a chyfuno imiwnotherapïau yn ddeallus yn y frwydr yn erbyn canser. Mae'n bosibl y bydd symud ffocws y blocâd pwyntiau gwirio o 'ganolbwyntio ar gelloedd T' i olwg fwy cyfannol o'r TME cymhleth a rhyng-gysylltiedig yn datgelu cyfleoedd newydd i ehangu buddion rhwystr pwyntiau gwirio i'r cleifion niferus sydd angen therapïau newid prognosis.

CYFEIRIADAU

1 Trwytholch DR, Krummel MF, Allison YH. Gwella imiwnedd gwrth-tiwmor trwy rwystr CTLA-4. Gwyddoniaeth 1996; 271: 1734-6.

2 Wilky BA. Atalyddion pwynt gwirio imiwnedd: pinnau bach imiwnotherapi modern. Imiwnol Parch 2019; 290: 6-23.

3 Nishimura H, Trwyn M, Hiai H, et al. Datblygu clefydau hunanimiwn tebyg i lupws drwy amharu ar y genyn PD-1 gan amgodio imiwnoreceptor sy'n cario motiffau ITIM. Imiwnedd 1999; 11: 141-51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Mae'r llwybr PD-1 yn darged therapiwtig i oresgyn mecanweithiau dianc imiwn mewn canser. Barn Arbenigwr ar Dargedau 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Llwybrau cyd-atal mewn imiwnotherapi ar gyfer canser. Annu Parch Immunol 2016; 34:539-73.

6 Krummel MF, Allison YH. Mae ymgysylltiad Ctla-4 yn atal IL-2 rhag cronni a dilyniant cylchred celloedd pan fydd celloedd T sy'n gorffwys yn cael eu actifadu. J Exp Med 1996; 183: 2533-40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Mae colli CTLA-4 yn arwain at lymfforlifiad enfawr a dinistrio meinwe aml-organ angheuol, gan ddatgelu rôl reoleiddio negyddol hanfodol CTLA-4. Imiwnedd 1995; 3:541-7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. Rheoleiddio cell T o swyddogaeth macrophage. Curr Opin Immunol 1995; 7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Datblygu celloedd Th1 CD4+ T trwy IL-12 a gynhyrchwyd gan macroffagau a achosir gan Listeria. Gwyddoniaeth 1993; 260: 547-9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward YH, et al. Mae dadansoddiad dimensiwn uchel yn amlinellu ailfodelu adrannau myeloid a lymffoid yn ystod therapi canser Imiwnedd-Gwirio llwyddiannus. Cell 2018; 175: 1443.

11 CE Rudd. Safbwynt newydd mewn imiwnotherapi canser: Mae PD-1 ar gelloedd myeloid yn cymryd y lle canolog wrth drefnu blocâd pwynt gwirio imiwnedd. Imiwnoleg Gwyddoniaeth 2020; 5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Mae ecsosomau sy'n deillio o diwmor yn achosi poblogaeth macrophage PD1+ mewn canser gastrig dynol sy'n hybu dilyniant clefydau. Oncogenesis 2018; 7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Mae mynegiant Pd-1 gan macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor yn atal ffagocytosis ac imiwnedd tiwmor. Natur 2017; 545: 495-9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Mae therapi gwrth-Pd-1 yn ailgyfeirio macroffagau o ffenoteip M2 i ffenoteip M1 gan achosi atchweliad o fetastasis yr ysgyfaint. Canser Med 2018; 7: 2654-64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Mae dileu PD-1 wedi'i dargedu mewn celloedd myeloid yn achosi imiwnedd gwrth-tiwmor 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Mae gwanhau'r llwybr marwolaeth celloedd wedi'i raglennu-1 yn cynyddu polareiddiad M1 macroffagau a achosir gan symosan. Disgyn Marwolaeth Cell 2016; 7:e2115.

17 Huang X, Fenet F, Wang YL, et al. Mae mynegiant Pd-1 gan macroffagau yn chwarae rhan patholegol wrth newid cliriad microbaidd a'r ymateb llidiol cynhenid ​​i sepsis. Proc Natl Acad Sci UDA 2009; 106: 6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Mae blocâd cyfun o signalau IL6 a PD-1/PD-L1 yn diddymu cyd-reoleiddio eu heffeithiau gwrthimiwnedd yn y micro-amgylchedd tiwmor. Canser Res 2018; 78: 5011-22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Mae blocio IL-1 yn gwrthdroi'r gwrthimiwnedd mewn canser y fron llygoden ac yn synergeiddio â gwrth-PD-1 ar gyfer diddymu tiwmor 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Mae echelin PD-1/PD-L1 yn cyfrannu at gamweithrediad metabolaidd imiwn monocytau mewn lewcemia lymffosytig cronig. Lewcemia 2017; 31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Mae diffyg marwolaeth 1 wedi'i raglennu yn achosi polareiddio macroffagau/microglia i'r ffenoteip M1 ar ôl anaf i fadruddyn y cefn mewn llygod. Niwrotherapiwteg 2014; 11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Mae Immuno-PET yn nodi'r adran myeloid fel cyfrannwr allweddol at ganlyniad yr ymateb gwrth-tiwmor o dan rwystr PD-1 2019; 116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Tystiolaeth ar gyfer rôl y llwybr PD-1:PD-L1 mewn ymwrthedd imiwn i garsinoma celloedd cennog y pen a'r gwddf sy'n gysylltiedig â HPV. Canser Res 2013; 73: 1733-41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Mae blocâd Pd-1 yn ysgogi ymatebion trwy atal ymwrthedd imiwn addasol. Natur 2014; 515: 568-71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Mae triniaeth gwrth-PD-L1 yn arwain at ailfodelu swyddogaethol y compartment macrophage. Canser Res 2019; 79: 1493-506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Mae ymgysylltiad Pd-L1 ar gelloedd T yn hyrwyddo hunan-oddefiad ac ataliad macroffagau cyfagos a chelloedd effeithydd T mewn canser 2020; 21: 442-54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Rhwystr clinigol PD1 a LAG3 — mecanweithiau gweithredu posibl. Nat Parch Immunol 2015; 15:45-56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Nid yw mynegiant Pd-L1 ar gelloedd malaen yn rhagofyniad ar gyfer therapi pwynt gwirio. Oncoimiwnoleg 2017; 6: e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Cymdeithas ligandau PD-1, PD-1, a nodweddion eraill y micro-amgylchedd imiwn tiwmor gydag ymateb i therapi Gwrth-PD-1. Ymchwil Canser Clinigol 2014; 20: 5064-74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Mae Pd-L1 ar gelloedd cynnal yn hanfodol ar gyfer atchweliad tiwmor wedi'i gyfryngu gan rwystr PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018; 128: 580-8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn ysgogi niwtroffiliau PDL1+ trwy'r llwybr IL6-STAT3 sy'n meithrin ataliad imiwnedd mewn carsinoma hepatogellog. Marwolaeth Celloedd 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Mae angen tiwmor a chell lletyol PD-L1 i gyfryngu atal imiwnedd gwrth-tiwmor mewn llygod. Cymmun Nat 2017; 8: 14572.

33 Hartley GP, Chow L. Mae signalau ligand marwolaeth celloedd wedi'u rhaglennu 1 (PD-L1) yn rheoleiddio amlhau ac actifadu macrophage 2018; 6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Mae Pd-L1 yn rhwymo i B7-1 yn unig mewn cis ar yr un arwyneb cell. ymchwil imiwnoleg canser 2018; 6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Mae'r cyfuniad o rwystr PD-1 a PD-L1 yn hyrwyddo imiwnedd parhaol trwy gyfrwng celloedd T Neoantigen-Benodol mewn adenocarsinoma dwythellol pancreatig. Cynrychiolydd Cell 2019; 28: 2140-55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Arfogi Celloedd Dendritig Dynol i Berfformio Swyddogaethau Effeithiol Lluosog. J Immunol 2008; 180: 1471-81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Mae gama interferon yn ysgogi aeddfedu cellog llinell gell dendritig DC2.4 gan arwain at sefydlu ymatebion celloedd T sytotocsig effeithlon ac imiwnedd gwrth-tiwmor. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.

38 Garris CS, Arlaukas SP, Kohler RH, et al. Mae imiwnotherapi canser gwrth-PD-1 llwyddiannus yn gofyn am groessiarad cell T-cell-dendritic sy'n cynnwys y cytocinau IFN- ac IL-12. Imiwnedd 2018; 49: 1148-61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Mae mynegiant PD-1 ar gelloedd dendritig yn atal swyddogaeth celloedd T CD8 + ac imiwnedd gwrth-tiwmor. Oncoimiwnoleg 2016; 5: e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Derbynnydd Marwolaeth wedi'i Raglennu sy'n Ymdreiddio Tiwmor-1 + Atal Imiwnedd Cyfryngol Celloedd Dendritig mewn Canser yr Ofari. Y Cylchgrawn Imiwnoleg 2011; 186: 6905-13.

41 Parc SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Rôl negyddol PD anwythol-1 ar oroesiad celloedd dendritig actifedig. J Leukoc Biol 2014; 95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Mae pd-1 ar gelloedd dendritig yn rhwystro imiwnedd cynhenid ​​​​yn erbyn haint bacteriol. Gwaed 2009; 113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichane P, Krempski J, et al. Mae Pd-1 yn pylu swyddogaeth Tiwmor ofarïaidd - gan ymdreiddio i gelloedd dendritig trwy anactifadu NF-κB. Canser Res 2016; 76: 239-50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Cydberthynasau rhagfynegol o ymateb i'r gwrthgorff gwrth-PD-L1 MPDL3280A mewn cleifion canser. Natur 2014; 515:563-7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Mae celloedd dendritig yn pennu ymatebion i imiwnotherapi canser gwarchae PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AC, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Mae mynegiant PDL1 ar gelloedd plasma a dendritig ym mêr esgyrn myeloma yn awgrymu budd therapi gwrth-PD1-PDL1 wedi'i dargedu. PLoS Un 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lucas D, et al. Mae celloedd dendritig yn gwella awtoimiwnedd yn y CNS trwy reoli homeostasis celloedd PD-1 Derbynnydd + rheoliadol T. Imiwnedd 2012; 37:264-75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Mae mynegiant Pd-L1 gan gelloedd dendritig yn rheolydd allweddol imiwnedd celloedd T mewn canser. Canser Natur 2020; 1: 681-91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Mae Pd-L1 ar gelloedd dendritig yn gwanhau gweithrediad celloedd T ac yn rheoleiddio ymateb i rwystr pwynt gwirio imiwnedd. Nat Commun 2020; 11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Marwolaeth wedi'i raglennu-1 mae ligand 1 yn rhyngweithio'n benodol â'r moleciwl symbylol B7-1 i atal ymatebion celloedd T. Imiwnedd 2007; 27: 111-22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Celloedd dendritig ac imiwnotherapi canser. Curr Opin Immunol 2014; 27:26-32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Rheoleiddio cydgysylltiedig o gelloedd myeloid gan diwmorau. Nat Parch Immunol 2012; 12: 253-68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Astudiaeth cam I/II o gleifion melanoma metastatig a gafodd eu trin â nivolumab a oedd wedi symud ymlaen ar ôl ipilimumab. Ymchwil Imiwnoleg Canser 2016; 4:345-53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Mae llwybr signalau inflammasome PD-L1/NLRP3 tiwmor-cynhenid ​​yn gyrru ymwrthedd i imiwnotherapi gwrth-PD-1. Cyfnodolyn Ymchwiliad Clinigol 2020; 130: 2570 - 86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Mae blocâd Pd-1 yn ehangu celloedd T cof intratumoral. Ymchwil Imiwnoleg Canser 2016; 4: 194-203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. Mae CSF1 a achosir gan gell yn hyrwyddo ymwrthedd melanoma i rwystr PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Mae ataliad Cxcr2 yn atal metastasis yn sylweddol ac yn ychwanegu at imiwnotherapi mewn adenocarsinoma dwythellol pancreatig. Cell Canser 2016; 29: 832-45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Dadansoddiad o fynegiant a rheoleiddiad protein PD-1 ar wyneb celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs). Biomol Ther 2019; 27: 63-70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Proffiliau mynegiant a rheoleiddio PD-L1 mewn celloedd atalydd sy'n deillio o myeloid a achosir gan tiwmor. Oncoimiwnoleg 2016; 5: e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Mae Lenalidomide yn gwella pwynt gwirio imiwnedd Ymateb imiwn a achosir gan rwystr mewn myeloma lluosog. Ymchwil Canser Clinigol 2015; 21: 4607-18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Mae blocâd Pd-1 yn gwanhau celloedd myeloid gwrthimiwnedd oherwydd ataliad yr echel CD47/ SIRPalpha mewn carsinoma celloedd cennog y pen a'r gwddf HPV-negyddol. Oncotarget 2015; 6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Mae Pd-L1 yn darged uniongyrchol newydd o HIF-1 a'i rwystr o dan actifadu celloedd T wedi'u cyfryngu gan MDSC wedi'u gwella gan hypocsia. Journal of Arbrofol Meddygaeth 2014; 211: 781-90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Mynegiant moleciwlau pwynt gwirio ar gelloedd atal sy'n deillio o myeloid. Immunol Lett 2017; 192: 1-6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Mae'r echelin PD-1/PD-L1 yn modiwleiddio'r gell laddwr naturiol yn erbyn effaith myeloma lluosog: targed therapiwtig ar gyfer CT-011, gwrthgorff gwrth-PD-1 monoclonaidd newydd. Gwaed 2010; 116: 2286-94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Presenoldeb celloedd lymffoid cynhenid ​​​​mewn arllwysiadau plewrol tiwmorau cynradd a metastatig: dadansoddiad swyddogaethol a mynegiant derbynnydd PD-1 2019; 145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Therapïau wedi'u Targedu: Ffrindiau neu Gelynion ar gyfer Gwyliadwriaeth Imiwnedd Tiwmor Cyfryngol NK Cleifion? Canserau 2020; 12:774.