RhoGTPases Ac Inflammasomes: Gwarcheidwaid Imiwnedd a Sbardunir Effeithydd

Haniaethol

Mae pathogenau wedi datblygu strategaethau clyfar i oresgyn gwesteiwyr a herwgipio eu hymatebion imiwn. Un strategaeth o'r fath yw targedu'r RhoGTPases gwesteiwr gan docsinau neu ffactorau ffyrnigrwydd i herwgipio'r prosesau deinamig ac imiwnedd cytoskeleton. Mewn ymateb i'r ymosodiad microbaidd hwn, mae'r gwesteiwr wedi datblygu strategaeth gain i fonitro swyddogaeth ffactorau ffyrnigrwydd a thocsinau trwy synhwyro gweithgaredd annormal RhoGTPases. Mae'n ymddangos bod y strategaeth imiwnedd gynhenid ​​hon o synhwyro effeithydd bacteriol sy'n targedu RhoGTPase yn enghraifft ddilys o imiwnedd wedi'i ysgogi gan effeithydd (ETI). Yma, rydym yn adolygu mecanweithiau a ddarganfuwyd yn ddiweddar lle gall y gwesteiwr synhwyro gweithgaredd y tocsinau hyn trwy dderbynyddion tebyg i NOD a NOD (NLRs).

Ar gyfer imiwnedd, weithiau mae angen i ni ei wella trwy ymarfer corff neu atchwanegiadau dietegol, fel atchwanegiadau dietegol Cistanche. Yn aml gall y polysacaridau, proteinau, asidau amino, a sylweddau eraill a gynhwysir yn Cistanche reoleiddio system imiwnedd y corff. Trwy arbrofion, canfuwyd y gall Cistanche gynyddu nifer y celloedd imiwnedd megis imiwnoglobwlin, hemoglobin, celloedd gwaed gwyn, lymffocytau, a macroffagau yn y corff dynol. Gall y cynnydd yn nifer y celloedd imiwnedd hyn helpu'r corff i wrthsefyll goresgyniad afiechydon yn well, a thrwy hynny wella imiwnedd y corff.

Cliciwch cynnyrch cistanche pur

Rhagymadrodd

Mae canfod microbau gan y system imiwnedd gynhenid ​​yn ganolog i imiwnedd y gwesteiwr. Mae astudiaethau diweddar wedi amlygu rôl monitro imiwnedd cynhenid ​​gweithgaredd RhoGTPases i synhwyro ffactorau ffyrnigrwydd sy'n targedu RhoGTPases. Mae hyn mewn cyferbyniad â chanfod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â microbau (MAMPs) trwy dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs) sy'n monitro motiffau adeileddol microbau [1]. Mae synhwyro ffactorau ffyrnigrwydd sy'n targedu RhoGTPases yn seiliedig ar ganfod gweithgaredd annormal y RhoGTPases gwesteiwr. Mae'r nodwedd hon yn gysylltiedig ag imiwnedd wedi'i ysgogi gan effeithydd (ETI) a ddaeth i'r amlwg i ddechrau o astudiaethau ffytopatholeg [2,3]. Mae'r ddwy system yn chwarae rhan hanfodol: Er y byddai synhwyro motiffau strwythurol microbaidd a fynegir gan y mwyafrif o ficrobau yn galluogi rhywun i synhwyro pob math o ficrobau, byddai canfod ffactorau ffyrnigrwydd microbaidd a fynegir gan bathogenau yn galluogi mwy o ymateb imiwn yn benodol yn erbyn pathogenau.

Cynigiwyd ETI i fonitro swyddogaeth ffactorau ffyrnigrwydd microbaidd (hy, effeithyddion a thocsinau) trwy synhwyro eu gweithgaredd [3-7]. Dros y 10 mlynedd diwethaf, daeth cyfraniad mawr at adnabod ETI mewn anifeiliaid o'r astudiaeth o ffactorau ffyrnigrwydd sy'n targedu RhoGTPases a'u cydadwaith â synwyryddion imiwnedd cynhenid ​​​​fel aelodau o'r teulu NOD a derbynnydd tebyg i NOD (NLR).

Mae mwy na 30 o ffactorau ffyrnigrwydd yn targedu RhoGTPases [8,9]. Mae'r teulu mamalaidd RhoGTPase yn cynnwys tua 20 aelod, a'r is-deuluoedd â'r nodweddion gorau yw Rho, Rac, a Cdc42 [10]. Mae proteinau Rho yn switshis moleciwlaidd sy'n rheoli ystod eang o brosesau cellog gan gynnwys llid, marwolaeth celloedd yn ogystal â homeostasis meinwe [11]. Mae mwtaniadau RhoGTPases neu ddadreoleiddio eu gweithgareddau wedi'u cysylltu â diffygion imiwnedd, anhwylderau niwrolegol, neu ganserau [12-14]. Dangoswyd yn gyntaf bod targedu RhoGTPases gan ffactorau ffyrnigrwydd yn rhoi mantais ddetholus i bathogenau trwy wrthweithio ymatebion imiwnedd cynhenid. Mae hyn yn cwmpasu ataliad ffagocytosis a mudo yn ogystal â modiwleiddio llwybrau imiwnedd cynhenid ​​[15]. Mae pathogenau wedi datblygu strategaethau lluosog i drin y cylch RhoGTPase. Gellir rhannu'r rhain yn 2 grŵp: y tocsinau sy'n ysgogi RhoGTPase a'r RhoGTPases sy'n anactifadu tocsinau. Yma, rydym yn adolygu'r mecanwaith moleciwlaidd y mae'r system imiwnedd letyol yn ei ddefnyddio i synhwyro'r ffactorau ffyrnigrwydd sy'n targedu RhoGTPases a thrafod goblygiadau'r mecanweithiau synhwyro hyn.

tocsinau sy'n targedu RhoGTPase a ffactorau ffyrnigrwydd: Herwgipio signalau cellog

Mae RhoGTPases yn un o dargedau ffafriol ffactorau ffyrnigrwydd, yn ôl pob tebyg oherwydd eu rôl hanfodol mewn ymatebion imiwnedd cynhenid. Mae RhoGTPases yn rheolyddion hanfodol yr ymateb imiwn cynhenid ​​​​trwy eu cyfraniad at ffagocytosis a mudo yn ogystal â chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol trwy NADPH oxidase [16]. Mae RhoGTPases yn cylchredeg rhwng cam gweithredol sy'n rhwym i GTP a cham anactif sy'n rhwym i GDP sy'n cael ei reoleiddio gan y protein sy'n ysgogi GTPase (GAP), ffactor cyfnewid niwcleotid guanîn (GEF), ac atalydd daduniad niwcleotid guanosin (GDI) [17].

Mae bacteria yn defnyddio 2 fath o strategaeth i drin y RhoGTPases gwesteiwr: (1) maent yn defnyddio ffactorau ffyrnigrwydd sy'n dynwared rheolyddion RhoGTPases (GAP, GEF, neu GDI); a (2) eu bod yn defnyddio ffactorau ffyrnigrwydd sydd wedi'u cynysgaeddu â gweithgareddau ensymatig sy'n addasu RhoGTPases gwesteiwr [18]. Mae'r addasiadau hyn yn arwain at naill ai actifadu neu atal RhoGTPases, ac mae'r ddau yn effeithio ar y cytoskeleton actin a'r defnydd bacteriol gan gelloedd ffagosytig neu anffagosytig. Mae manteision trin RhoGTPases ar gyfer pathogenau wedi'u hastudio'n helaeth [19-21]. Yma, gan fynd trwy'r gwydr sy'n edrych, byddwn yn disgrifio sut mae'r system imiwnedd gynhenid ​​​​yn synhwyro'r triniaethau hyn o RhoGTPases.

Synhwyro actifadu RhoGTPase i sbarduno ymateb gwrthficrobaidd trawsgrifiadol

Mae actifadu microbaidd RhoGTPases yn ysgogi trawsgrifio genynnau sytocin pro-llidiol a chodio chemocine. Yn ddiddorol, canfuwyd bod ffactor ffyrnigrwydd Salmonela SopE, FfAC ar gyfer Rac a Cdc42, yn actifadu gwahanol lwybrau signalau sy'n cydgyfeirio ar drawsgrifio genynnau. Yn gyntaf, mae Salmonela sy'n mynegi SopE a SopE2 yn actifadu JNK, t38, ac Erk MAPK, gan arwain at actifadu NF-κB [22]. Yn ddiddorol, trwy actifadu Rac1 a Cdc42, dangoswyd bod SopE yn ysgogi actifadu NOD1 a Rip2 sy'n gyrru cynhyrchu cytocin [23]. Yn fwy diweddar, canfuwyd bod SopE yn actifadu echel Cdc42-Pak1 sy’n arwain at weithrediad NF-κB dibynnol TAK1- a TRAF [24]. Byddai angen astudiaethau pellach i benderfynu a yw'r 3 llwybr hyn yn gysylltiedig â'i gilydd neu'n digwydd ar wahân yn ystod haint. Enghraifft ddiddorol o ymateb gwrthficrobaidd a ysgogwyd gan actifadu RhoGTPases yw'r tocsin CNF1. Mae tocsin CNF1 o Escherichia coli uropathogenig yn ddeamidase y dangoswyd ei fod yn sbarduno ymateb gwrthficrobaidd amddiffynnol trwy actifadu'r Rac2GTPase, sydd, yn ei dro, yn actifadu llwybrau signalau IMD-Relish a Rip1/2 kinases-NF-κB mewn celloedd Drosophila a mamaliaid. , yn y drefn honno [4,25].

Synhwyro anweithredol RhoGTPases gan y Pyrin inflammasome

Darganfuwyd y genyn cymedrig (codio ar gyfer y protein Pyrin) trwy ei ymwneud â syndromau awtolidiol fel twymyn teuluol Môr y Canoldir (FMF) [26,27]. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos swyddogaeth amddiffynnol gwesteiwr ar gyfer y Pyrin inflammasome trwy fonitro gweithgaredd ffactorau ffyrnigrwydd sy'n anactifadu RhoGTPases. Mae canfod imiwnedd tocsinau bacteriol sy'n addasu'r RhoGTPases gwesteiwr yn bwysig iawn i atal haint bacteriol. Awgrymwyd y system ganfod hon yn gyntaf gan astudiaethau a ddangosodd fod tocsinau TcdA a TcdB o Clostridium difficile yn gallu ysgogi actifadu Caspase ac interleukin (IL)-1ß aeddfedu [28]. Dangosodd Shao a chydweithwyr mai'r Pyrin inflammasome oedd y synhwyrydd ar gyfer tocsinau sy'n atal RhoGTPase. Datgelwyd bod nid yn unig tocsinau TcdA a TcdB ond hefyd VopS (o Vibrio parahaemolyticus), IbpA (o Histophilus somni), TecA (o Burkholderia cenocepacia) yn cael eu canfod gan y Pyrin inflammasome. Mae'n werth nodi bod y tocsinau hyn yn anactifadu'r RhoGTPases trwy 4 mecanwaith gwahanol: glycosylation, ADP ribosylation, AMPylation, a deamidation [29-32]. Adroddodd Shao a'i gydweithwyr fod mwtant TcdB, sy'n gatalytig anweithredol, wedi methu ag actifadu'r llidus, gan ddangos pwysigrwydd gweithgaredd synhwyro yn hytrach na motiffau adeileddol wedi'u cadw. Yn ddiddorol, methodd y tocsin TcsL (o Clostridium sordellii) sy'n anactifadu Rac a Cdc42 ond nid RhoA ag actifadu'r Pyrin inflammasome, gan awgrymu bod Pyrin yn monitro statws actifadu RhoA yn benodol [30]. Derbynnir bellach bod y Pyrin inflammasome yn synhwyro gweithgaredd ffactorau ffyrnigrwydd anactifadu RhoGTPase trwy raeadr signalau sy'n cynnwys Ser/Thr kinases ac addasiadau i sefydlogrwydd microtiwbwl.

Mewn cyflwr cyson, mae Pyrin yn rhyngweithio â 14-3-3 proteinau sy'n cynnal y derbynnydd mewn ffurf anactif. Mae ataliad RhoA gan docsinau yn arwain at 14-3-3 ddaduniad o Pyrin mewn modd sy'n dibynnu ar statws ffosfforyleiddiad Pyrin [31]. Datgelodd Park a chydweithwyr fod y kinases sy'n rhyngweithio â RhoA, protein kinase N1 (PKN1) a N2 (PKN2), Phosphorylate human Pyrin ar Ser208 a Ser242 (Ser205 a Ser241 ar Murine Pyrin) a sbarduno 14-3-3-ryngweithiad Pyrin i gynnal y statws anactif y Pyrin inflammasome [32]. Mae anactifadu RhoA gan docsinau bacteriol yn diddymu ffosfforyleiddiad Pyrin ar Ser205/Ser241 gan PKN1/2 a'r rhyngweithiad 14-3-3 dilynol ac, o ganlyniad, yn actifadu'r inflammasome Pyrin ac yn sbarduno secretiad IL-1ß [31, 32] (Ffig 1).

Yn ddiddorol, mae haint macrophage gan C. difficile, gan fynegi TcdA a TcdB, yn sbarduno marwolaeth celloedd pyroptotig mewn modd sy'n ddibynnol ar GSDMD [33]. Mae ffactorau ffyrnigrwydd eraill sy'n anactifadu RhoGTPases yn cael eu synhwyro gan y Pyrin inflammasome (Tabl 1). Macroffagau Murine sydd wedi'u heintio â ffug-dubercwlosis Yersinia yn mynegi YopE a YopT, 2 ffactor ffyrnigrwydd sy'n atal RhoA, yn sbarduno dadffosfforyleiddiad Ser205 o secretion Pyrin ac IL-1ß [34]. Mae Yersinia yn enghraifft drawiadol o'r cydadwaith ffactor ffyrnigrwydd a ddeilliodd fwy na thebyg o gyd-esblygiad lletyol-pathogen. Yn wir, mae Yersinia yn chwistrellu'r effeithydd YopM sy'n clymu ac yn actifadu PKN1/2 a kinases RSK i sbarduno ffosfforyleiddiad Pyrin, gan atal actifadu llidus Pyrin a thrwy hynny wrthweithio synhwyro Pyrin o docsinau sy'n anactifadu RhoGTPase [35-37]. Yn ddiddorol, mae gan ffactor ffyrnigrwydd YopO (YpkA yn Yersinia pestis) barth RhoGDI sy'n atal RhoA yn ogystal â Rac [38,39]. Byddai astudiaethau pellach yn penderfynu a allai gymryd rhan yn y cydadwaith hwn trwy sbarduno gweithrediad Pyrin.

Cam arall yn y broses gyd-esblygiad host-pathogen hon yw dewis treigladau Pyrin dynol. Mae'r treigladau hyn yn gwneud Pyrin yn ansensitif i YopM ac efallai ei fod wedi'i ddewis yn esblygiadol i wrthsefyll haint gan Y. pestis, asiant achosol y pla [36]. Mewn unigolion sy'n cario treigladau Pyrin actifadu, gallai'r gweithgaredd cynyddol fod wedi rhoi mantais ddetholus yn erbyn pathogenau [40]. Fodd bynnag, mae'r treigladau hyn hefyd yn gyfrifol am anhwylderau awtolidiol sy'n ddibynnol ar Pyrin [32]. Mae deinameg y microtiwbwl hefyd yn chwarae rhan yn actifadu llidus Pyrin. Mae microtubules yn gweithredu i lawr yr afon o ddadffosfforyleiddiad Pyrin a daduniad o 14-3-3 o broteinau [31,41]. Er gwaethaf pwysigrwydd clinigol microtiwbwlau sy'n targedu cyffuriau (fel colchicine) mewn anhwylderau awtolidiol sy'n ddibynnol ar Pyrin, nid yw'r mecanweithiau sy'n ymwneud â rheoleiddio microtiwbyn y Pyrin inflammasome yn cael eu deall yn llawn.

Ffig 1. Synhwyro tocsinau sy'n addasu RhoGTPase gan inflammasomes Pyrin a NLRP3. (Chwith) Mae'r inflammasome Pyrin yn cael ei actifadu mewn ymateb i ataliad RhoA gan nifer o docsinau bacteriol. Mewn cyflwr cyson, mae RhoA gweithredol yn ysgogi actifadu PKN1/2 sy'n ffosfforyleiddio (P) Pyrin (ar Ser205 a Ser241) ac yn sbarduno rhyngweithiad 14-3-3-Pyrin i gadw Pyrin yn anactif. Mae atal RhoA gan ffactorau ffyrnigrwydd yn tarfu ar y rhyngweithio hwn gan arwain at actifadu llidus Pyrin ac aeddfedu IL-1ß dilynol a holltiad GSDMD i GSDMD-N. Mae GSDMD-N yn angori i'r bilen plasma ac yn sbarduno secretiad IL-1ß a marwolaeth celloedd pyroptotig. Nid yw cyfraniad atgyweirio pilen wedi'i gyfryngu gan ESCRT yn ystod pyroptosis sy'n ddibynnol ar Pyrin wedi'i ddiffinio eto. (Dde) Mae'r NLRP3 inflammasome synhwyrau activation Rac2 gan ffactorau ffyrnigrwydd bacteriol. I lawr yr afon o actifadu Rac2, mae'r Pak1/2 kinases phosphorylate (P) NLRP3 ar Thr659 yn caniatáu i'r cynulliad inflammasome ac IL-1ß aeddfedu dilynol. Yn y cyd-destun hwn, mae secretion IL-1ß yn annibynnol ar GSDMD ac nid yw'n sbarduno marwolaeth celloedd ond gall gynnwys GSDM arall a/neu fecanwaith atgyweirio pilen sy'n ddibynnol ar ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, rhyngleukin.

Synhwyro actifadu RhoGTPase trwy'r NLRP3 inflammasome

Yn 2004, sefydlodd Tschopp a chydweithwyr y gall NLRP3 ymgynnull i mewn i NLRP3-ASC-Caspase-1 inflammasome sy'n gyfrifol am anhwylderau awtolidiol [42]. Mae astudiaethau pellach yn datgelu bod inflammasome NLRP3 yn chwarae rhan mewn clefydau metabolaidd fel diabetes, atherosglerosis, ac arthritis gouty [43-46]. Credir mai prif swyddogaeth ffisiolegol NLRP3 inflammasome yw synhwyro signalau perygl pathogenig a metabolig. Mae cyfraniad y NLRP3 inflammasome wrth amddiffyn y gwesteiwr yn erbyn asiantau heintus wedi dod i'r amlwg yn ddiweddar. Mae'r inflammasome NLRP3 yn cael ei actifadu gan sawl sbardun fel tocsinau sy'n ffurfio mandwll, ATP allgellog, strwythurau crisialog, a difrod mitocondriaidd, ond dim ond yn ddiweddar y daeth ei rôl yn ETI i'r amlwg o'r astudiaeth o docsinau sy'n ysgogi RhoGTPase [45,47-50]. Mae NLRP3 yn cael ei reoleiddio gan ffosfforyleiddiad a ubiquitination, sy'n rheoli ei sefydlogrwydd a lleoleiddio isgellog, newidiadau cydffurfiad, a'i ryngweithio â phroteinau sy'n gysylltiedig â llid fel y protein adapter ASC a'r protein rheoleiddiwr Nek7 [51]. Mae Nek7 yn rhyngweithio â therminws carboxyl ailadrodd llawn leucine (LRR) o NLRP3 ac yn sbarduno newid cydffurfiad sy'n hanfodol ar gyfer oligomerization NLRP3 a chynulliad inflammasome [52-54].

Mae'r tocsin CNF1 yn docsin bona fide sy'n ysgogi RhoGTPase wedi'i amgodio gan E. coli uropathogenig. Yn ddiddorol, dangoswyd bod CNF1 yn sbarduno ymateb imiwn llidiol mewn vivo a seliwlos gan ddefnyddio modelau lluosog gan gynnwys Drosophila, llygoden, a dynol [4,25,55,56]. Sbardunodd y CNF hwn imiwnedd amddiffynnol a gwelwyd clirio bacteriol ysgogol yn ystod heintiau systemig Drosophila a bacteremia llygod. Er bod yr ymateb imiwnedd CNF yn Drosophila wedi'i gyfyngu i'r mynegiant peptid gwrthficrobaidd trawsgrifiadol, fe wnaeth y CNF1-yn mynegi E. coli ysgogi ymateb mewn llygod yn dibynnu ar Caspase-1 ac IL{{11 }} signalau [4,25]. Adroddwyd bod tocsin CNF1 a ffactor ffyrnigrwydd SopE sy'n ysgogi RhoGTPases yn sbarduno actifadu Caspase ac IL-1ß aeddfedu a secretiad, ond dim ond yn ddiweddar y canfuwyd yr inflammasome dan sylw. Y NLRP3 inflammasome yw'r synhwyrydd o actifadu RhoGTPase a achosir gan tocsinau CNF1, SopE, a DNT [47] (Tabl 1). Mae'r inflammasome NLRP3 yn benodol yn synhwyro actifadu Rac2. I lawr yr afon o actifadu Rac2, mae'r p21-kinase actifedig (Pak) 1, a Pak2 yn angenrheidiol ar gyfer synhwyro llidus NLRP3 o weithgareddau CNF1, SopE, a DNT. Roedd rheoliad kinases Pak1/2 o actifadu inflammasome NLRP3 yn dibynnu ar K plus efflux a digwyddodd trwy ffosfforyleiddiad NLRP3 ar Thr659 sy'n galluogi recriwtio Nek7 a chynulliad ac actifadu inflammasome. Yn ystod heintiadau llygod, roedd ataliad cemegol NLRP3 a Pak1 neu sgil-allan genynnau wedi atal clirio bacteriol a achoswyd gan CNF yn ystod bacteremia.

Yn wahanol i ysgogwyr inflammasome NLRP3 eraill, CNF1-sbarduno IL-1 secretion IL-1ß annibynnol GSDMD ac nid oedd yn achosi marwolaeth celloedd pyroptotig (Ffig 1). Bydd angen astudiaethau pellach i bennu'r mecanweithiau sy'n gysylltiedig â secretiad IL-1ß i lawr yr afon o actifadu RhoGTPase a achosir gan docsin. Posibilrwydd cyffrous fyddai cynnwys GSDM arall yn y secretion IL a sbardunwyd gan CNF ynghyd â mecanwaith atal marwolaeth celloedd i reoli'r cydbwysedd rhwng marwolaeth celloedd a llid fel y disgrifir ar gyfer peiriannau GSDMD ac ESCRT sy'n rheoli atgyweirio pilen [57,58]. Mewn macroffagau dynol sy'n deillio o monocyte, cedwir synhwyro'r tocsin CNF1 trwy echel Pak/NLRP3.

Fodd bynnag, mae angen astudiaethau pellach i bennu rôl Pak a NLRP3 yn ystod haint mewn pobl ac a yw diffygion echel signalau Pak/NLRP3 yn gysylltiedig â mwy o dueddiad i haint. Gallai synhwyro NLRP3 o ffactorau ffyrnigrwydd sy'n actifadu RacGTPases esbonio'n well y cydfodolaeth o fewn yr un bacteria o ffactorau ffyrnigrwydd â gweithgareddau antagonistaidd tuag at RacGTPases fel Salmonela gyda SopE a SptP, yn y drefn honno, GEF a GAP ar gyfer RacGTPases [59].

Sylwadau i gloi

Mae gwarchod inflammasome Pyrin a NLRP3 o RhoGTPases yn rhannu tebygrwydd moleciwlaidd trawiadol megis cynnwys Ser/Thr kinases a safleoedd ffosfforyleiddiad manwl gywir i reoli actifadu llidus. Yn ddiddorol, mae ffosfforyleiddiad PKN yn atal yr inflammasome, tra bod ffosfforyleiddiad Pak yn actifadu'r inflammasome. Mae'n debyg bod mireinio'r mecanweithiau synhwyro imiwnedd cynhenid ​​​​hyn a reoleiddir gan Rho yn hanfodol er mwyn i'r gwesteiwr ymdopi â haint microbaidd a llid. Mae'r rheswm pam mae system imiwnedd gynhenid ​​y gwesteiwr yn defnyddio 2 inflammasomes gwahanol i fonitro gweithgaredd RhoGTPase yn parhau i fod yn gwestiwn agored. Yr unig ateb hawdd yw bod gwarchod RhoGTPases yn hanfodol ar gyfer goroesiad gwesteiwr yn ystod haint.

Diolchiadau

Diolchwn i Patrick Munro am eu darlleniad beirniadol o'r llawysgrif. Rydym yn cydnabod Abby Cuttriss o’r Swyddfa Gwelededd Gwyddonol Rhyngwladol o Universite’ Coˆte d’Azur am olygu iaith proffesiynol.

Cyfeiriadau

1. Janeway CA. Mynd at yr asymptote? Esblygiad a chwyldro mewn imiwnoleg. Oer Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54 (Pt 1): 1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. System imiwnedd y planhigyn. Natur. 2006; 444:323-329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Imiwnedd wedi'i ysgogi gan effeithydd yn erbyn patrwm: sut mae anifeiliaid yn synhwyro pathogenau. Nat Parch Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Mae Escherichia coli -hemolysin yn gwrthweithio'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​gwrth-virulence a ysgogwyd gan y Rho GTPase sy'n actifadu tocsin CNF1 yn ystod bacteremia. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Imiwnedd wedi'i ysgogi gan effeithydd a synhwyro pathogenau mewn metazoan. Nat Microbiol. 2020; 5:14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases — Nodau ar gyfer imiwnedd wedi'i ysgogi gan effeithydd mewn anifeiliaid. Cell Res. 2013; 23:980-981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patrymau pathogenesis: gwahaniaethu ar ficrobau pathogenig ac anpathogenig gan y system imiwnedd gynhenid. Cell Host Microb 2009; 6:10–21.

8. Aktories K. Tocsinau protein bacteriol sy'n addasu GTPasau rheoleiddiol gwesteiwr. Nat Parch Microbiol. 2011; 9:487–498.

9. Gala´n JE. Themâu Cyffredin yn nyluniad a Swyddogaeth Effeithwyr Bacteraidd. Microb Host Cell. 2009; 5:571-579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Cymryd y Llwyfan. Cell. 2004; 116:167-179.

11. Jaffe AB, Neuadd A. RHO GTPASES: Biocemeg a Bioleg. Annu Parch Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2, a diffygion imiwnedd dynol sylfaenol. J Leukoc Biol. 2020; 108:687-696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: o bartneriaid newydd i syndromau imiwnedd cymhleth. Nat Parch Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Targedu Rhwydweithiau Signalau GTPase Rho mewn Canser. Blaen Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Targedu rhwydweithiau signalau imiwnedd gan bathogenau bacteriol. Nat Cell Biol. 2009; 11:521-526.

16. Bokoch GM. Rheoleiddio imiwnedd cynhenid ​​gan Rho GTPases. Tueddiadau Cell Biol. 2005; 15:163-171.

17. Esgob AL, Hall A. Rho GTPases, a'u proteinau effeithydd. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID: 10816416.

18. Popoff MR. Mae ffactorau bacteriol yn ecsbloetio rhaeadrau signalau Rho GTPase ewcaryotig i hybu ymlediad ac ymlediad o fewn eu gwesteiwr. GTPasau bach. 2014; 5.

19. Finlay BB. Strategaethau ffyrnigrwydd bacteriol sy'n defnyddio RhACRh. Curr Top Immunol Microbiol. 2005; 291: 1-10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Ffagocytosis wedi'i sbarduno gan Salmonela: dynwared moleciwlaidd bacteriol o actifadu/dadactifadu RhoGTPase. Curr Top Immunol Microbiol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Ffactorau ffyrnigrwydd bacteriol sy'n targedu Rho GTPasau: parasitiaeth neu symbiosis? Tueddiadau Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala’n JE. Salmonela Typhimurium Math III Effeithiwyr Secretiad Ysgogi Ymatebion Imiwnedd Cynhenid ​​mewn Celloedd Epithelial Diwylliedig. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AC, MG Gaeaf, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Mae trin Rho GTPasau bach yn broses a achosir gan bathogen a ganfyddir gan NOD1. Natur. 2013; 496:233–237.

24. Haul H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala’n JE. Mae Salmonela yn ysgogi signalau pro-llidiol trwy kinases wedi'u hactifadu gan osgoi derbynyddion imiwnedd cynhenid. Nat Microbiol. 2018; 3:1122-1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Mae effeithyddion sy'n deillio o bathogen yn sbarduno imiwnedd amddiffynnol trwy actifadu'r ensym Rac2 a llwybr signalau IMD neu Rip kinase. Imiwnedd. 2011; 35:536-549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Y pyrin inflammasome: o synhwyro GTPases RhoA-atal tocsinau i sbarduno syndromau awtolidiol. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Syndromau Twymyn Cyfnodol Etifeddol: Dadansoddiad Moleciwlaidd o Deulu Newydd o Glefydau Llidiol. Hum Mol Genet. 1998; 7: 1581-1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Mae llid a achosir gan docsin Clostridium difficile ac anaf coluddol yn cael eu cyfryngu gan yr inflammasome. Gastroenteroleg. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Mae Burkholderia Type VI Effector Deamidates Rho GTPases i Actifadu'r Pyrin Inflammasome a Sbardun Llid. Microb Host Cell. 2016; 19:664-674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Synhwyro imiwnedd cynhenid ​​o addasiadau bacteriol o GTPasau Rho gan y Pyrin inflammasome. Natur. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Mae ffosfforyleiddiad safle-benodol a deinameg microtiwbwl yn rheoli actifadu inflamasome Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866

32. Parc YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. actifadu llidus Pyrin a signalau RhoA yn y clefydau awtolidiol FMF a HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914-921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. Mae GSDMD yn hanfodol ar gyfer patholeg awtolidiol mewn model llygoden o Dwymyn Môr y Canoldir Teuluol. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Nodweddu Dadffosfforyleiddiad Pyrin ac Ysgogi Inflammasome mewn Macrophages fel y'u Sbardunwyd gan Effeithwyr Yersinia YopE ac YopT. Heintio Imiwn. 2019; 87.

35. Chung LK, Parc YH, Zheng Y, Brodsky IE, Clyw P, Kastner DL, et al. Ffactor Llygredd Yersinia Mae YopM yn Herwgipio Cynhalwyr Kinases i Atal Ysgogi'r Pyrin Inflammasome wedi'i Sbarduno ag Effeithydd Math III. Microb Host Cell. 2016; 20:296-306.

36. Parc YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Treigladau twymyn hynafol Môr y Canoldir mewn pyrin dynol ac ymwrthedd i Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857-867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Mae Effeithydd pestis Yersinia YopM yn Atal Ysgogi Pyrin Inflammasome. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Mae'r protein Yersinia kinase A yn ffactor cynhyrchedd anwythol RhoA/Rac-rwymol. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Mae bacteria gwrthdroadol yn datgelu triciau newydd yn eu harsenal herwgipio sytosgerbydol. Nat Strwythur Mol Biol. 2015; 22:178-179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. Y Pyrin Inflammasome mewn Iechyd a Chlefyd. Immunol blaen. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Mae treigladau twymyn teuluol Môr y Canoldir yn codi'r gofyniad gorfodol ar gyfer microtiwbwl yn actifadu llidus Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113: 14384-14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Yn Ffurfio IL-1 -Prosesu Inflammasome gyda Mwy o Weithgarwch mewn Anhwylder Awto-lid Muckle-Wells. Imiwnedd. 2004; 20:319-325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Therapi Gwrthlidiol gyda Canakinumab ar gyfer Clefyd Atherosglerotig. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Meistri SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. Mae actifadu'r polypeptid amyloid inflammasome NLRP3 gan ynysig yn darparu mecanwaith ar gyfer gwella IL-1 mewn diabetes math 2. Nat Immunol. 2010; 11:897-904.

45. Martinon F, Pe’trilli V, Maer A, Tardivel A, Tschopp J. Mae crisialau asid wrig sy’n gysylltiedig â gout yn actifadu’r inflammasome NALP3. Natur. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome a'r Llwybr IL-1 mewn Atherosglerosis. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Mae Escherichia coli Rho tocsin sy'n ysgogi GTPase CNF1 yn cyfryngu actifadu llidus NLRP3 trwy p{4}}cinasau wedi'u hactifadu-1/2 yn ystod bacteremia mewn llygod. Nat Microbiol. 2021; 1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Mae crisialau silica a halwynau alwminiwm yn cyfryngu NALP-3 actifadu llidus trwy ansefydlogi ffagosomaidd. Nat Immunol. 2008; 9:847-856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Mae cryopyrin yn actifadu'r inflammasome mewn ymateb i docsinau ac ATP. Natur. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Dewislen P, Tschopp J. Rôl ar gyfer mitocondria yn NLRP3 activation inflammasome. Natur. 2011; 469:221–225

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Datblygiadau diweddar ym mecanweithiau actifadu inflamasome NLRP3 a'i atalyddion. Cell Marwolaeth Dis. 2019; 10:128.

52. Mae He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu’ñez G. Nek7 yn gyfryngwr hanfodol o actifadu NLRP3 i lawr yr afon o efflux potasiwm. Natur. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Mecanwaith strwythurol ar gyfer gweithrediad trwyddedig NEK o inflammasome NLRP3. Natur. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. Mae actifadu a mitosis NLRP3 yn ddigwyddiadau annibynnol ar ei gilydd a gydlynir gan NEK7, cydran llidus newydd. Nat Immunol. 2016; 17:250.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. Mae actifadu a mitosis NLRP3 yn ddigwyddiadau annibynnol ar ei gilydd a gydlynir gan NEK7, cydran llidus newydd. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. Mae'r S. Typhimurium Effector SopE yn Ysgogi Caspase-1 Mewn Celloedd Stromol i Gychwyn Llid y Perfedd. Microb Host Cell. 2009; 6:125-136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. Mewn Macrophages, Gall Ysgogi Caspase gan SopE a System Gyfrinach Math III-1 S. Typhimurium Symud Ymlaen yn Absenoldeb Flagellin. PLoS UN. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. Mae atgyweirio pilen sy'n ddibynnol ar ESCRT yn rheoleiddio pyroptosis i lawr yr afon o actifadu GSDMD yn negyddol. Gwyddoniaeth. 2018; 362:956-960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Mae'r Gasdermin D Protein sy'n Ffurfio Mandwll yn Rheoleiddio Cyfrinachedd Interleukin o Macrophages Byw. Imiwnedd. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Mae protein salmonela yn antagonizes Rac-1 a Cdc42 i gyfryngu adferiad celloedd gwesteiwr ar ôl goresgyniad bacteriol. Natur. 1999; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com