Rôl Amddiffynnydd mewn Bioleg Tiwmor Rhan 1

Crynodeb:

Mae amddiffyniadau wedi cael eu hystyried ers amser maith yn ddim ond peptidau gwrthficrobaidd. Ar hyd y blynyddoedd, mae mwy o swyddogaethau sy'n gysylltiedig ag imiwn wedi'u darganfod ar gyfer yr is-deuluoedd -defensin a -defensin. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi cipolwg ar rôl amddiffynwyr mewn imiwnedd tiwmor. Gan fod amddiffynfeydd yn bresennol ac wedi'u mynegi'n wahaniaethol mewn rhai mathau o ganser, dechreuodd ymchwilwyr ddatrys eu rôl ym micro-amgylchedd tiwmor. Dangoswyd bod y peptidau neutrophil dynol yn oncolytig yn uniongyrchol trwy dreiddio trwy'r gellbilen. Ymhellach, gall amddiffynfeydd achosi difrod DNA a chymell apoptosis o gelloedd tiwmor. Yn y microamgylchedd tiwmor, gall amddiffynyddion weithredu fel chemoattractants ar gyfer is-setiau o gelloedd imiwnedd, megis celloedd T, celloedd dendritig anaeddfed, monocytes, a chelloedd mast.

Yn ogystal, trwy actifadu'r leukocytes wedi'u targedu, mae amddiffynfeydd yn cynhyrchu signalau pro-llidiol. At hynny, mae effeithiau imiwn-adjuvant wedi'u hadrodd mewn amrywiaeth o fodelau. Felly, mae gweithred amddiffynfeydd yn ymestyn y tu hwnt i'w heffaith gwrthficrobaidd uniongyrchol, hy, lysis microbau yn goresgyn yr arwynebau mwcosol. Trwy achosi cynnydd mewn digwyddiadau signalau pro-llidiol, lysis celloedd (cynhyrchu antigenau), a denu ac actifadu celloedd sy'n cyflwyno antigen, gallai amddiffynfeydd fod â rôl berthnasol wrth actifadu'r system imiwnedd addasol a chynhyrchu imiwnedd gwrth-tiwmor, a gallai felly. cyfrannu at lwyddiant therapi imiwnedd.

Mae targedu celloedd gwaed gwyn yn ddull newydd o drin canser a chlefydau imiwnedd, a all actifadu'r system imiwnedd a thrwy hynny wella imiwnedd. Therapi leukocyte wedi'i dargedu yw actifadu celloedd imiwnedd yn ddetholus fel celloedd T, celloedd B, a chelloedd lladd naturiol, a'u harwain i ymosod ar gelloedd canser neu gyrff tramor yn y corff, er mwyn cyflawni pwrpas triniaeth.

Yr allwedd i dargedu therapi celloedd gwaed gwyn yw ysgogi ymateb y system imiwnedd a chymryd mesurau priodol i sicrhau ei fod yn cael yr effaith leiaf bosibl ar y celloedd yr ymosodir arnynt. Yn ystod y broses hon, mae celloedd imiwnedd yn cael eu tanio ac yn rhyddhau cytocinau a chatalyddion, cemegau sy'n actifadu ymateb celloedd imiwnedd eraill, gan arwain at fwy o lid yn y corff, sy'n hybu imiwnedd.

Felly, gall therapi leukocyte wedi'i dargedu actifadu system imiwnedd y corff, gwella imiwnedd, a chydweithio â system imiwnedd y corff i gynhyrchu gwell effeithiau therapiwtig. Gellir gweld bod angen inni roi sylw arbennig i wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Mae lludw cig yn cynnwys gwahanol gydrannau sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Gall y cynhwysion hyn ysgogi system imiwnedd Gwahanol fathau o gelloedd, a chynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Geiriau allweddol:

amddiffynfeydd; bioleg tiwmor; celloedd imiwnedd.

1. Rhagymadrodd

Mae Defensins yn deulu o beptidau cationig bach sy'n cynnwys chwe gweddillion cystein wedi'u cysylltu trwy dri bond disulfide intramoleciwlaidd, gyda -dalen ganolog yn dominyddu eu strwythur [1,2]. Mae tri is-deulu wedi'u darganfod. Nododd Lehrer a chydweithwyr y mamaliaid -defensins cyntaf o granulocytes cwningen ym 1984. Yn ddiweddarach, ym 1985, adroddwyd y dilyniannau defensin dynol cyntaf, y cyfeiriwyd atynt i ddechrau fel peptidau gwrthfiotig sy'n deillio o neutrophils neu peptidau neutrophil dynol (HNPs) [3,4 ]. Fe wnaethant hefyd gyflwyno'r term 'amddiffyniadau' ar gyfer y peptidau HNP-1 hynod gysylltiedig â 3, yn seiliedig ar eu priodweddau gwrthfacterol, gwrthfeirysol ac antifungal sy'n grymuso'r amddiffyniad gwesteiwr [4].

Yn ddiweddarach, darganfuwyd HNP-4, gyda'r un asgwrn cefn cystein â'r HNPs myeloid eraill, ond gyda dilyniant ychydig yn wahanol a llawer mwy o asidau amino hydroffobig [5]. Dim ond tua 2 y cant o gyfanswm y cynnwys defensin neutrophil sy'n HNP-4, a dyna'r rheswm mae'n debyg iddo gael ei anwybyddu wrth ddarganfod y tri HNP cyntaf [6]. Nid oes gan bob mamaliaid leukocytic -defensins, gan mai dim ond mewn primatiaid, cwningod, a rhai rhywogaethau cnofilod eraill yr adroddwyd amdanynt [2].

Yn hyn o beth, mae'n bwysig nodi nad oes gan lygod amddiffynfeydd neutrophil [7]. O ganlyniad, dim ond mewn llygod trawsenynnol y mae'n bosibl ymchwilio i rôl amddiffynfeydd neutrophil mewn modelau murine. Fodd bynnag, mae celloedd Paneth berfeddol murine yn cynhyrchu defensins, y cyfeirir atynt hefyd fel crypts [8]. Yn debyg i amddiffynfeydd neutrophil, mae gan crypts enterig briodweddau gwrthficrobaidd, ond mae'r crypts murine i raddau helaeth yn fwy na'r grŵp o bedwar amddiffyniad myeloid dynol [9,10]. Tua'r amser y darganfuwyd crypts y llygoden, canfuwyd hefyd bod dwy amddiffynfa wedi'u cuddio gan gelloedd Paneth dynol: defensin dynol 5 ac amddiffyniad dynol 6 (HD-5 a HD-6), yn rhannu priodweddau gyda'r myeloid -defensins [11,12]. Mae HD-5 a HD-6 yn cloi’r grŵp o’r chwe amddiffyniad dynol hysbys.

Yr is-deulu nesaf a nodwyd oedd yr -defensins. Er bod eu henw yn awgrymu bod y rheini wedi codi ar ôl y -defensins, mae -defensins yn llawer hŷn ar raddfa esblygiadol, gan fod genynnau -defensin (DEFA) yn disgyn o enynnau -defensin (DEFB) ac mae'n ymddangos bod y ddau deulu wedi esblygu o gyn-genynnau cyffredin. genyn amddiffynnol mamalaidd [13,14]. Mae amddiffyniadau dynol hefyd yn fwy niferus, gan fod bron i 40 o enynnau dynol -defensin wedi'u nodi [15,16]. Yn ddiddorol, canfuwyd -defensins gyntaf ym mwcosa tracheal buchod [17], a chafodd -defensins ychwanegol eu puro rhag neutrophils buchol [18]. Ym 1995, ddeng mlynedd ar ôl y disgrifiad cyntaf o -defensins mewn bodau dynol, y cafodd y -defensin dynol cyntaf ei ynysu: yr -defensin dynol-1 neu hBD-1 [19]. Ers hynny, mae mwy o amddiffyniadau wedi'u darganfod, ac mae'r rhain i gyd yn cael eu mynegi mewn meinweoedd epithelial a / neu fwcosaidd sy'n darparu amddiffyniad gwrthficrobaidd ar safleoedd sydd bron yn barhaus mewn cysylltiad â micro-organebau [16].

Yr is-deulu nesaf a nodwyd oedd yr -defensins. Er bod eu henw yn awgrymu bod y rheini wedi codi ar ôl y -defensins, mae -defensins yn llawer hŷn ar raddfa esblygiadol, gan fod genynnau -defensin (DEFA) yn disgyn o enynnau -defensin (DEFB) ac mae'n ymddangos bod y ddau deulu wedi esblygu o gyn-genynnau cyffredin. genyn amddiffynnol mamalaidd [13,14]. Mae amddiffyniadau dynol hefyd yn fwy niferus, gan fod bron i 40 o enynnau dynol -defensin wedi'u nodi [15,16]. Yn ddiddorol, canfuwyd -defensins gyntaf ym mwcosa tracheal buchod [17], a chafodd -defensins ychwanegol eu puro rhag neutrophils buchol [18]. Ym 1995, ddeng mlynedd ar ôl y disgrifiad cyntaf o -defensins mewn bodau dynol, y cafodd y -defensin dynol cyntaf ei ynysu: yr -defensin dynol-1 neu hBD-1 [19]. Ers hynny, mae mwy o amddiffyniadau wedi'u darganfod, ac mae'r rhain i gyd yn cael eu mynegi mewn meinweoedd epithelial a / neu fwcosaidd sy'n darparu amddiffyniad gwrthficrobaidd ar safleoedd sydd bron yn barhaus mewn cysylltiad â micro-organebau [16].

Yn gyffredinol, mae adeiledd amddiffynfeydd dynol yn cael ei nodweddu gan ddalen antiparallel triphlyg, sy'n cael ei dal yn ei lle gan dri bond disulfide [1,21,22] (Ffigur 1). Mewn amddiffynfeydd mae'r bondiau disulfide hyn yn cael eu ffurfio rhwng gweddillion cystein 1-6, 2-4, a 3-5, tra mewn amddiffyniadau mae hyn rhwng gweddillion cystein 1-5, 2-4 a 3-6, gan arwain at strwythur ychydig yn wahanol. [2].

Yn fuan ar ôl eu darganfod, daethpwyd i'r casgliad bod amddiffynfeydd yn gweithredu'n bennaf fel gwrthficrobiaid, ond hyd yn oed ar y pryd, awgrymwyd y gallai amddiffynfeydd hefyd chwarae rhan mewn llid, anaf meinwe, a phrosesau eraill [26].

Ar hyn o bryd, mae amddiffyniadau wedi'u cynnwys yn y teulu alarmin. Mae larymau wedi'u hastudio'n drylwyr yng nghyd-destun eu rôl fel amddiffynwyr rheng flaen yn amddiffyn y gwesteiwr. Maent yn broteinau neu peptidau sy'n gweithredu fel cychwynwyr ystod amrywiol o brosesau sy'n gysylltiedig ag imiwnedd [27]. Maent yn perthyn i'r teulu ehangach o DAMPs (patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod) a gellir eu hisrannu ar sail eu tarddiad: mae rhai yn deillio o ronynnau, megis defensins, cathelicidin, a niwrotocsin sy'n deillio o eosinoffil; mae gan rai darddiad niwclear, fel grŵp symudedd uchel blwch 1; ac mae rhai yn tarddu o'r cytoplasm, ee, y proteinau sioc gwres [27]. Gelwir y rhan fwyaf o larymau sy'n deillio o ronynnau hefyd yn beptidau gwrthficrobaidd neu AMPs, ac mae'r is-grŵp hwn yn cynnwys amddiffynfeydd.

Mewn amgylchiadau arferol, mae’r systemau imiwnedd cynhenid ​​ac addasol yn gweithio gyda’i gilydd i’n hamddiffyn rhag bygythiadau nad ydynt yn hunan-fygythiadau, megis bacteria a firysau. Fodd bynnag, er bod canser yn tarddu o gelloedd 'hunan', gall ein system imiwnedd adnabod a lladd celloedd malaen oherwydd eu cyfansoddiad antigenig newidiol a'u hymddygiad biolegol [28,29]. Ansefydlogrwydd genetig celloedd canser yw prif ffynhonnell antigenau tiwmor-benodol [29]. Yn ogystal, mae annormaleddau epigenetig, newid mynegiant genynnau, hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn canser a gallant achosi trawsgrifio genynnau sydd fel arfer yn gyfyngedig i ddatblygiad ffetws yn ystod bywyd oedolyn [29,30]. Yn ogystal â bod yn antigenig, mae llawer o diwmorau'n ceisio dianc o'r system imiwnedd trwy greu amgylchedd sy'n atal imiwnedd.

Felly mae'n amlwg bod y cydadwaith rhwng y system imiwnedd a chelloedd tiwmor yn gymhleth, a chyda chynnydd imiwnotherapi, ni ddylid anwybyddu pwysigrwydd imiwnedd gwrth-tiwmor a dianc imiwn posibl. Yma rydym yn crynhoi rolau posibl amddiffynfeydd yn y micro-amgylchedd tiwmor (TME), gan fod mwy a mwy o dystiolaeth yn dangos swyddogaethau sy'n gysylltiedig ag imiwn y tu hwnt i weithgaredd gwrthficrobaidd syml.

2. Effaith Uniongyrchol ar Gelloedd Tiwmor

Yn gyntaf, yn debyg i'w heffaith gwrthficrobaidd, gall -defensins gael effaith sytotocsig uniongyrchol ar gelloedd tiwmor. Mae'r mecanweithiau gweithredu posibl yn amrywio o ryngweithio corfforol uniongyrchol â'r bilen i actifadu llwybrau marwolaeth celloedd (Ffigur 2). HNP-1 i 3 marwolaeth celloedd ysgogedig mewn celloedd A549 a chelloedd T Jurkat sy'n gysylltiedig ag anaf mitocondriaidd a llwybrau amhenodol eraill, gydag arwyddion o actifadu caspase-3/-7 [31,32]. Yn ogystal, cronnodd HNP-1 yn y reticwlwm endoplasmig cyn i'r caspase-3 actifadu yng nghelloedd A549 [33]. Pan fynegwyd HNP ailgyfunol-1 mewn celloedd A549, achosodd ataliad twf sylweddol oherwydd mecanwaith apoptotig (tebyg yn ôl pob tebyg) a sbardunwyd gan yr HNP mewngellol-1. Profwyd y gweithgaredd gwrth-tiwmor hwn hefyd mewn vivo, wrth i apoptosis celloedd tiwmor, leihau dwysedd micro-len, a mwy o ymdreiddiad lymffocyte mewn llygod a gafodd eu trin â mynegiant ewcaryotig amgodio plasmid HNP-1 [34].

Mewn astudiaeth biomecanyddol gyda chelloedd PC-3, dangosodd Gaspar a chydweithwyr sytowenwyndra HNP-1, a achosodd addasiadau morffolegol sy'n gysylltiedig â athreiddedd pilen [35]. Fe wnaethant awgrymu proses anafu celloedd dau gam: yn gyntaf, mae'r bilen wedi'i threiddio gan ganiatáu i HNPs fynd i mewn i'r gell, a bydd difrod DNA nesaf yn digwydd, gan y gall HNPs gymell toriadau DNA un llinyn [35,36]. Yn dibynnu ar y crynodiad defensin, gall amharu ar y bilen gael ei achosi gan leihad HNP-1, lle mae ochr hydroffobig y dimer yn wynebu cadwyni lipid y bilen tra bod yr ochr begynol yn ffurfio mandwll dyfrllyd, gan achosi gollyngiad celloedd [37] ]. Gellir esbonio 'detholusrwydd' cymharol HNPs ar gyfer pilenni celloedd canser gan y cyfoethogiad mewn ffosffatidylserine mewn cellbilenni canser, gan wneud y rheini'n fwy anionig a chynyddu'r siawns o ryngweithio â'r HNPs cationig [35,38]. Roedd crynodiadau lleol uchel o HNP-1 (Yn fwy na neu'n hafal i 10 µg/mL) hefyd yn achosi effeithiau sytotocsig ar keratinocytes, celloedd epithelial cynradd, a ffibroblastau [39,40].

Yn yr un modd, arweiniodd amlygiad celloedd carcinoma celloedd cennog trwy'r geg i grynodiadau uchel o HNP-1 at effaith oncolytig [41]. Roedd amddiffynfeydd wedi'u puro o niwtroffiliau hefyd yn dangos effaith gwrth-diwmoraidd synergaidd wrth eu rhoi â'r gwrthfiotig, nisin, trwy ysgogi apoptosis ar linellau celloedd y brostad (PC-3) a chanser colorectol (HCT-116) [42] . Nid yn unig y mae'r defensins sy'n deillio o neutrophil sytotocsig, ond mae -defensin 5, a fynegir yn bennaf yng nghelloedd Paneth, yn effeithio ar hyfywedd celloedd tiwmor. Bu gostyngiad sylweddol yn nifer y celloedd canser y colon a'r gallu i ffurfio cytref gan orfynegiant DEFA5. Mewn llygod noethlymun, roedd gorfynegiant y genyn hwn yn atal tyfiant tiwmor. Mae'r mecanweithiau y tu ôl i'w effaith atal tiwmor yn cynnwys phosphoinositide 3-kinase, gan fod DEFA5 yn clymu'n uniongyrchol â'i gymhleth signalau, gan arwain at oedi twf celloedd a metastasis [43]. Yn ddiddorol, gall hBD-1 newid trawsgludiad signal ffactor twf epidermaidd dynol 2 (HER2) a gall hBD sy'n deillio o wrin-1 atal twf canser y bledren [44].

Mewn llinellau celloedd carcinoma hepatogellog dynol (HCC), mae mynegiant hBD-1 yn cael ei isreoleiddio'n ddramatig, ac mae achub ei fynegiant yn atal amlhau celloedd a gallu ffurfio cytref yn effeithiol. Pan gafodd ei brofi mewn model carcinoma hepatocellular noethlymun, roedd mynegiant hBD-1 yn atal twf tiwmor trwy achosi diraddiad protein a straen reticwlwm endoplasmig (ER), ac fe wnaeth hyn actifadu llwybr c-Mehefin N-terminal kinase (JNK), a oedd yn cyfryngu effaith ataliol hBD-1 [45]. Ymhellach, adroddwyd bod hBD-2 a -3 yn cynnwys motiff oncolytig sy'n clymu i ffosffatidylinositol 4,5-biffosffad. Mae'r rhyngweithiad hwn yn hanfodol ar gyfer cyfryngu cytolysis celloedd tiwmor, a dangosodd arbrofion gyda hBD-2 fod y defensin wedi lladd celloedd tiwmor trwy farwolaeth celloedd lytig acíwt yn lle apoptosis [46,47]. Cadarnhaodd ymchwil arall hyn, gan fod celloedd adenocarcinoma A549 a gafodd eu trin â hBD-3 wedi dangos difrod uniongyrchol i gellbilen.

Ar ben hynny, roedd Deb14, homolog llygoden hBD-3, yn gallu lleihau twf tiwmor carcinoma ysgyfaint Lewis yn sylweddol mewn llygod pan gaiff ei drwytho'n barhaus [48]. Dangosodd hBD-5 hefyd effeithiolrwydd gwrth-ganser in vivo addawol mewn model canser y colon a achosir gan 1,2-dimethylhydrazine. Gwelwyd gostyngiad mewn paramedrau tiwmor, ffocws crypt aberrant, a chynnydd yn y gyfradd apoptosis, ar yr un pryd â ymdreiddiad tiwmor gan granulocytes neutrophilic. Datgelodd colonau o lygod wedi’u trin â hBD adferiad o’r bensaernïaeth arferol. Mae hBD-5 yn clymu mwy i gelloedd canseraidd, oherwydd hylifedd newidiol eu pilenni cellog, heb effeithio yn y pen draw ar gelloedd lletyol iach [49]. Er mai dim ond mewn rhai rhywogaethau mwnci o'r Hen Fyd y ceir hyd i θ-amddiffynfeydd, ni ellir anwybyddu eu gallu i ladd celloedd tiwmor. Dangosodd analogau θ-defensin llawn serine fwy o sytowenwyndra tuag at linellau celloedd canser y fron na thuag at gelloedd epithelial mamari arferol.

Yn bwysicach fyth, cafodd yr analogau effaith synergaidd ar driniaeth hydroclorid cisplatin a doxorubicin o linell gell canser y fron triphlyg-negyddol [50]. Nid yn unig anifeiliaid sydd â pheptidau gwrthficrobaidd. Mae PvD1 yn enghraifft o peptid gwrthficrobaidd tebyg i defensin a geir yn y planhigyn ffa cyffredin (Phaseolus vulgaris), sydd hefyd yn ymddangos i fod â rhywfaint o weithgaredd gwrth-ganser uniongyrchol [51,52]. Cafodd y peptid effaith wahanol ar normal o'i gymharu â chelloedd tiwmor, gan ei fod yn gallu cyrraedd y tu mewn i gelloedd tiwmor y fron a chymell digwyddiadau apoptotig. Yn debyg i amddiffynfeydd eraill, mae PvD1 yn rhyngweithio â philenni ac weithiau'n achosi aflonyddwch. Yn ogystal, mae PvD1 wedi'i fodiwleiddio adlyniad cell-i-gell. Gallai hyn fod yn ffordd ddiddorol o atal adlyniad celloedd canser i feinwe iach ac atal lledaeniad metastatig [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com