Rōl Polymorffedd TOMM40'523 mewn Perygl o Glefydau Ac Oedran Ar Ddechrau Symptomau Mewn Dwy Garfan Clefyd Parkinson Annibynnol

Haniaethol

Mae swyddogaeth mitocondriaidd annormal yn broses allweddol yn pathogenesis clefyd Parkinson (PD). Mae'r protein canolog sy'n ffurfio mandwll TOM40 o'r mitocondria wedi'i amgodio gan drawslocas y genyn homolog 40 pilen allanol mitocondriaidd (TOMM40). Mae'r ailadroddiad poly-T amrywiol iawn '523' yn gysylltiedig â dirywiad gwybyddol sy'n gysylltiedig ag oedran ac oedran cychwyniad clefyd Alzheimer, ond nid yw wedi'i egluro eto a yw'n chwarae rhan mewn addasu'r risg neu gwrs clinigol PD. Pennwyd hyd alel TOMM40 '523' mewn 634 o bobl â PD a 422 o reolaethau iach o garfan Awstralia a charfan Menter Marcwyr Dilyniant Parkinson (PPMI), gan ddefnyddio adwaith cadwyn polymeras neu ddadansoddiad dilyniannu genom cyfan. Nid oedd gwahaniaeth arwyddocaol rhwng amlder genoteip ac alel TOMM40 '523' ac APOE ε rhwng y carfannau. Datgelodd dadansoddiadau nad oedd grwpiau alel TOMM40 '523' yn gysylltiedig â risg clefyd wrth ystyried genoteip ε APOE. Datgelodd dadansoddiadau atchweliad fod genoteip TOMM40 S/S yn gysylltiedig ag oedran sylweddol ddiweddarach o ddechrau symptomau yn y garfan PPMI PD, ond nid ar ôl cywiro ar gyfer covariates, neu yn y garfan Awstralia. Er nad oedd amrywiad ym mhrymorffedd TOMM40 '523' yn gysylltiedig â risg PD, mae'r posibilrwydd y gallai fod yn ffactor addasu ar gyfer oedran dechrau'r symptomau yn cyfiawnhau ymchwiliad pellach mewn poblogaethau PD eraill.

Cliciwch yma i wybodmanteision Cistanche

Rhagymadrodd

Mae clefyd Parkinson (PD) yn cael ei adnabod yn gynyddol fel anhwylder niwro-ddirywiol amlochrog gyda chyflwyniad a dilyniant symptom heterogenaidd a beichus. Mae gweithrediad mitocondriaidd annormal neu ddiffygiol wedi'i gysylltu'n eang fel proses allweddol ym marwolaeth niwronaidd dethol a phathogenesis PD. Mae'n ymddangos bod camweithrediad mitocondriaidd, sy'n arwain at golli effeithlonrwydd cadwyn trafnidiaeth electron (ETC) neu ddirywiad mewn gallu syntheseiddio ATP, yn achosi marwolaeth celloedd dopaminergig trwy nifer o fecanweithiau, gan gynnwys rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) - cynhyrchu, cynhyrchu ATP â nam, ac amharu ar galsiwm. cartrefostasis. Cefnogir rôl ganolog camweithrediad mitocondriaidd mewn PD gan nifer o docsinau sy'n achosi parcinsoniaeth, treigladau genetig, a mewnosodiadau ôl-drawsposon, sy'n amharu'n benodol ar swyddogaeth mitocondriaidd. Mae mewnwelediadau o'r tocsinau a'r treigladau hyn yn awgrymu y gall camweithrediad mitocondriaidd yn pathogenesis PD ddeillio o amrywiaeth eang o brosesau biolegol, megis aflonyddwch bio-egni, mwtaniadau DNA niwclear a mitocondriaidd, ymasiad ac ymholltiad diffygiol, mitophagi diffygiol, morffoleg annormal, a maint. Er enghraifft, un o achosion sylweddol camweithrediad mitocondriaidd mewn PD yw atal cymhlethdod mitocondriaidd I, nam ETC sy'n arwain at straen ocsideiddiol difrifol a marwolaeth celloedd dopaminergig wedi'i chyfryngu gan ROS a caspase. Yn nodedig, mae'r nam olaf yn nodwedd patholegol fawr o PD a achosir gan dreigladau genynnau kinase 1 (PINK1) teuluol a achosir gan PTEN, alffa-synuclein (SNCA), a Daisuke-Junko-1 (DJ{-1). neu'r tocsin 1-methyl-4-ffenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP). Felly, credir bod camweithrediad mitocondriaidd yn achosi straen niwronaidd a dirywiad, gan arwain at y clefyd niwroddirywiol hwn, PD.

Mae trawslocas y genyn allanol pilen mitocondriaidd 40 homologs (TOMM40) yn amgodio'r is-uned ffurfio mandwll (TOM40) o'r sianeli cludo protein yn y bilen allanol mitocondriaidd, gan chwarae rhan sylfaenol felly mewn gweithrediad mitocondriaidd. Mae protein Te TOM40 yn hwyluso mewnforio tua 1500 o broteinau a pheptidau wedi'u syntheseiddio'n allanol i'r mitocondria ac mae'n chwarae rhan allweddol yn y llwybr diraddio mitophagi. Credir bod TOM40 sydd wedi'i newid neu'n gweithredu'n annormal, wedi'i gyfryngu gan newidiadau genetig neu fynegiant protein annodweddiadol, yn cyfrannu at gamweithrediad mitocondriaidd a chroniad protein mewn clefyd Alzheimer (AD) a PD. Gall hyn ddigwydd trwy wahanol fecanweithiau: (1) nam mewnforio mitocondriaidd, a all atal proteinau a pheptidau hanfodol rhag cyrraedd eu targedau mitocondriaidd dynodedig, neu ganiatáu i broteinau diangen a mutant agregu yn y mitocondria; neu (2) amhariad meitoffagi, a allai alluogi mitocondria sydd wedi'i ddifrodi ac sy'n camweithio i gronni. O ystyried y dystiolaeth ar gyfer camweithrediad mitocondriaidd mewn PD, gall amrywiadau genetig sy'n effeithio ar fynegiant TOMM40 gael effeithiau risg ac addasu clefydau.

Cistanche SychaPils Cistanche

I lawr yr afon o TOMM40 mae apolipoprotein E (APOE), sydd mewn rhanbarth o anghyfartaledd cyswllt cryf (LD), neu gysylltiad heb fod ar hap, gydag amrywiad TOMM40. Er bod y graddau y gall amrywiadau cyffredin yn TOMM40 gael effeithiau annibynnol ar APOE ar risg clefydau neu effeithiau addasu clefydau yn parhau i fod yn ansicr, mae polymorphisms yn TOMM40 wedi'u cysylltu'n annibynnol ag ystod o glefydau niwroddirywiol sy'n seiliedig yn bennaf ar wybyddiaeth, gan gynnwys AD, dementia blaen-amgylcheddol, a dementia gyda chyrff Lewy, yn ogystal â heneiddio nad yw'n patholegol. Mae un o'r amrywiadau hyn wedi'i leoli yn intron 6 o TOMM40 ac mae'n homopolymer o niwcleotidau thymin (T) ailadroddus a elwir yn rs10524523 neu '523'. Mae'r amrywiad '523' yn amrymorffig, gyda hyd sy'n amrywio o 11 i 39 T o weddillion mewn Cawcasws. Er mwyn categoreiddio a disgrifio'r amrywiad strwythurol amrywiol hwn yn well, mae tri grŵp alelig ar gyfer yr homopolymer wedi'u sefydlu'n flaenorol, yn ôl nifer y gweddillion T cyfansoddol: 'Byr' (S, T Llai na neu'n hafal i 19), 'Hir' (L , 20 Llai na neu'n hafal i T Llai na neu'n hafal i 29) a 'Hir Iawn' (T Mwy na neu'n hafal i 30). Er bod effeithiau swyddogaethol yr amrywiad '523' yn anhysbys ar y cyfan, credir bod hyd cynyddol yr ailadrodd poly-T yn cynyddu mynegiant TOMM40. Felly, gall effaith amrywiad TOMM40 '523' a lefelau protein TOM40 wedi'u newid gyfrannu at gamweithrediad mitocondriaidd mewn PD. Er bod nifer helaeth o astudiaethau cyhoeddedig yn adrodd am rolau anghyson yr amrywiol hydoedd amrywiol TOMM40 '523' mewn poblogaethau treulio anaerobig a phoblogaethau sy'n heneiddio, dim ond dwy astudiaeth flaenorol a gafwyd o fewn carfannau PD gyda chanfyddiadau gwahanol. Roedd y cyntaf yn astudiaeth o garfan PD Pwylaidd gymharol fawr na chanfu unrhyw gysylltiadau arwyddocaol rhwng TOMM40 '523' a risg PD nac oedran cychwyn. O ganlyniad, adroddwyd gor-gynrychiolaeth sylweddol o genoteip L/VL '523' mewn carfan PD yn Sweden o gymharu â rheolaethau iach, er y dylid nodi nad yw'r canfyddiadau hyn wedi'u cyhoeddi'n llawn eto. Felly, gyda chanfyddiadau croes yn y ddwy garfan Ewropeaidd hyn, mae angen ymchwilio ymhellach i boblogaethau eraill.

Oherwydd rôl hanfodol TOMM40 mewn mewnforio mitocondriaidd a mitophagi, y ddau yn ffynonellau credadwy o PD sy'n achosi camweithrediad mitocondriaidd, mae'r amrywiad '523' yn TOMM40, felly, yn ffactor risg posibl ac yn addasydd afiechyd mewn PD. Ymchwiliodd yr astudiaeth hon i ddosbarthiad alelau '523' a'u cysylltiad â risg clefyd ac oedran cychwyniad symptomau mewn dwy garfan PD annibynnol, un yn Awstralia ac un rhyngwladol (Menter Marcwyr Dilyniant Parkinson's, PPMI), gan ddefnyddio dilyniannu genom cyfan a seiliedig ar PCR. dynesiadau.

Trafodaeth

Nod yr astudiaeth gyfredol oedd ymchwilio i amrywiad strwythurol TOMM40 '523' fel ffactor risg PD posibl ac addasydd oedran ar ddechrau'r symptomau. Nid oedd dosbarthiad alelau poly-T '523' yn amrywio rhwng PwP a rheolaethau iach, nac yn y ddwy garfan annibynnol a archwiliwyd. Mae'n werth nodi'r tebygrwydd yn y dosbarthiad alelig '523' rhwng y carfannau PPMI a Awstralia gan fod yr astudiaeth hon wedi defnyddio dau ddull gwahanol wrth alw amrywiad TOMM40 '523', gan sefydlu assay seiliedig ar PCR a WGS i'w ddefnyddio yn y Carfanau Awstralia a PPMI, yn y drefn honno. Yn gyffredinol, ystyrir bod datblygu assay ar gyfer amrywiad TOMM40 '523' yn anodd, gan fod amrywiadau poly-T yn heriol i'w dilyniannu. Er gwaethaf optimeiddio yn yr astudiaeth hon, gwelwyd ataliad PCR yn yr assay seiliedig ar PCR yn debyg i adroddiadau blaenorol, sy'n gymhlethdod safonol wrth ymhelaethu ar ddilyniannau genomig ailadroddus, ac mae'n amlygu'r angen am optimeiddio pellach o'r assay. Mewn cymhariaeth, datgelodd galwadau o ffeiliau WGS ddosbarthiad tebyg i'r hyn a adroddwyd yn flaenorol. Er iddi gael ei chyflwyno fel un sydd â llai o heriau o ran optimeiddio a dilyniannu, roedd galw amrywiadau '523' yn broses lafurus ac mae'r astudiaeth a grybwyllwyd uchod wedi nodi bod y gydberthynas rhwng galwadau '523' gan WGS a dulliau seiliedig ar PCR yn lleihau gyda maint cynyddol o yr alel '523'.

Cistanche tubulosa

Yna archwiliodd yr astudiaeth bresennol a yw amrywiad TOMM40 '523' yn gysylltiedig â risg PD ac ni chanfuwyd unrhyw gysylltiad rhwng cludo amrywiadau alelig a'r risg o ddatblygu PD. Wrth gael eu binio, roedd yn ymddangos bod amleddau genoteipaidd ac alelig yn debyg rhwng rheolyddion a PwP yn y ddwy garfan annibynnol, a phan gyfunwyd y carfannau. Mae hyn yn cyd-fynd â gwaith blaenorol mewn carfan PD Pwylaidd na ddangosodd unrhyw gysylltiad o '523' o alelau, genoteipiau, na haploteipiau â'r risg o PD neu oedran cychwyniad y symptomau. Mewn cyferbyniad, mewn poblogaeth yn Sweden, gwelwyd amledd uwch o genoteip L/VL mewn cleifion PD o gymharu â rheolaethau, er nad yw'r canfyddiadau hyn wedi'u cyhoeddi'n llawn eto. O ystyried bod yr astudiaethau hyn wedi'u cynnal mewn gwahanol grwpiau ethnig, a bod amleddau alel '523' yn benodol i ethnigrwydd, gall y canfyddiadau gwrth-ddweud yn yr astudiaethau hyd yma ddangos bod '523' yn ffactor risg mewn rhai poblogaethau, ond nid mewn eraill. Gan mai dim ond y drydedd astudiaeth yw hon i ymchwilio i rôl TOMM40 '523' mewn risg PD, dylid cynnal astudiaethau pellach mewn poblogaethau ethnig amrywiol eraill.

Gan y credir bod ymwneud mitocondriaidd â PD yn gyfrannwr allweddol at gamweithrediad niwronaidd a dirywiad, mae'n gredadwy y gallai amrywiad genetig sy'n modiwleiddio swyddogaeth mitocondriaidd addasu oedran cychwyniad y symptomau. At hynny, mae AD a PD yn rhannu nifer o nodweddion clinigol, patholegol a moleciwlaidd gan gynnwys cronni protein gwenwynig a chamweithrediad mitocondriaidd ar ffurf diffygion cadwyn anadlol, straen ocsideiddiol, difrod DNA mitocondriaidd, ac annormaleddau morffolegol. Mae astudiaethau blaenorol wedi cysylltu hyd TOMM40 '523' yn oes dyfodiad AD, yn enwedig mewn cludwyr yr alel APOE ε3, ond ceir canfyddiadau cymysg. Er enghraifft, er bod Roses et al. adroddwyd bod hydoedd alel hirach '523' yn gysylltiedig â'r risg o AD ac oedran cychwyn cynharach, ni chafodd y canfyddiadau cychwynnol eu hailadrodd mewn poblogaethau eraill. Gall canfyddiadau amrywiol o'r fath fod yn ganlyniad i fethodolegau amrywiol ac ystyriaethau amrywiol o ddylanwad y locws ε APOE, sydd wedi'i hen sefydlu fel y rhagfynegydd genetig cryfaf o AD. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau hyd yn hyn yn nodi nad oes unrhyw gysylltiad rhwng amrywiad ε APOE a thueddiad i PD, fel oedd hefyd yn wir yn yr astudiaeth gyfredol. Er na ddangosodd y canfyddiadau presennol unrhyw dystiolaeth gadarnhaol o effeithiau rhyngweithiol rhwng genoteipiau TOMM40 '523' ac APOE ε ynghylch risg PD, maent yn awgrymu y gallai'r ddwy loci gael effeithiau bach annibynnol a gwrthwynebol ar bennu oedran cychwyniad y symptomau. Er bod dadansoddiadau atchweliad cychwynnol yn y garfan PPMI yn dangos bod yr oedran cychwyn wedi'i ohirio'n sylweddol oherwydd cludo'r genoteip S/S '523', ni chafodd hyn ei ailadrodd ar ôl ei gywiro ar gyfer covariates, neu yng ngharfan Awstralia. Fodd bynnag, gall y gwahaniaeth hwn gael ei achosi gan effaith gwlad-benodol neu ddaearyddol, fel y gwelir mewn astudiaethau genetig eraill. Mae'n werth nodi mai dim ond un astudiaeth flaenorol sydd wedi archwilio'r cysylltiad hwn, er nad yw'n glir a gwblhaodd yr astudiaeth hon ddadansoddiad trylwyr o effeithiau rhyngweithiol TOMM40 ac APOE, fel a gynhaliwyd yn yr astudiaeth gyfredol. Fel y cyfryw, mae angen dadansoddiad manwl pellach mewn carfannau PD mwy er mwyn pennu arwyddocâd y canfyddiadau presennol.

Ar hyn o bryd, nid yw effeithiau swyddogaethol amrywiad yn hyd yr alel '523' yn cael eu deall yn dda oherwydd prinder ymchwil yn y maes hwn. Er bod sawl astudiaeth wedi awgrymu bod yr alel VL yn cynyddu mynegiant mRNA TOMM40 a bod yr alel S yn atal mynegiant, nid yw eraill wedi canfod unrhyw wahaniaethau arwyddocaol mewn lefelau mRNA rhwng amrywiadau S a VL. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod gorfynegiant TOMM40 in vitro yn gysylltiedig â photensial pilen mitocondriaidd uwch, cyfraddau anadlol, galluoedd anadlol sbâr, lefelau ATP, ymwrthedd amyloid-beta, a chymeriant protein. Ar y llaw arall, arsylwodd astudiaeth arall gydberthynas rhwng diffygion protein TOM40 a straen ocsideiddiol gwell, llai o gynhyrchiad ATP, a chrynodiadau protein I cymhleth annormal yn ymennydd cleifion PD a modelau murine yn gorfynegi alffa-synuclein. Fel y mae'r llenyddiaeth ar hyn o bryd, mae angen eglurhad pellach o ganlyniadau biolegol mynegiant TOMM40 wedi'i reoleiddio i fyny neu i lawr er mwyn rhoi cipolwg ar ei rôl bosibl mewn risg PD ac addasu clefydau.

Effeithiau Cistanche

Casgliad

Ar y cyfan, nod yr astudiaeth hon oedd ymchwilio i rôl risg ac addasu afiechyd yr amrywiad TOMM40 '523' mewn dwy garfan PD annibynnol. Mae TOMM40 yn chwarae rhan hanfodol mewn mewnforio mitocondriaidd a mitoffagi, ac mae'r amryffurfedd '523' wedi'i gysylltu ag oedran dechrau AD a dirywiad gwybyddol sy'n gysylltiedig ag oedran. Er bod yr astudiaeth hon yn egluro nad yw TOMM40 '523' ynddo'i hun yn rhagfynegydd risg PD, mae'n codi'r posibilrwydd, fel yn OC, y gallai fod yn farciwr genetig ar gyfer oedran cychwyniad y symptomau mewn PD. Er nad yw'n bendant, mae ein canfyddiadau yn y garfan PPMI ryngwladol fawr yn awgrymu y gallai cludo genoteip S/S '523' fod yn amddiffynnol o ran gohirio oed dechrau'r symptomau, ac efallai y bydd angen ymchwilio ymhellach i boblogaethau eraill. Yn bwysig, rhaid ystyried effaith cyd-gludo alel APOE ε4, sy'n ymddangos fel pe bai'n cael effaith wrthgyferbyniol ar yr oedran cychwyn, mewn astudiaethau yn y dyfodol. Er nad yw'n arwyddocaol o ran modiwleiddio'r risg o PD, dylai astudiaethau yn y dyfodol ystyried rôl bosibl TOMM40 '523' fel penderfynydd oedran cychwyniad y symptomau, a thaflwybr y symptomau. O ystyried bod treial clinigol cam 3 o therapiwtig ar gyfer atal ac oedi cyn dechrau AD wedi'i gynnal yn ddiweddar yn cynnwys cyfranogwyr wedi'u haenu gan TOMM40 '523'46, mae'r canfyddiadau a adroddir yma yn nodedig a gallant ganiatáu dylunio astudiaethau sy'n canolbwyntio ar symptomau mewn PD ar gyfer gwelliannau mawr eu hangen mewn canlyniadau a gofal cleifion.

Cyfeiriadau

1. Moon, HE & Paek, SH Anhwylder Mitochondrial mewn Clefyd Parkinson. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Camweithrediad mitocondriaidd a chlefyd cronig: Triniaeth ag atchwanegiadau naturiol. Cyfanrif. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Camweithrediad mitochondrial mewn clefyd Parkinson. J. Alzheimer's Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. Rhagdybiaeth niwroddirywiad Alu: Mecanwaith primat-benodol ar gyfer sŵn trawsgrifio niwronaidd, camweithrediad mitocondriaidd, ac amlygiad o glefyd niwroddirywiol. Alzheimer’s a Dementia 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. a Beal, MF Camweithrediad mitocondriaidd mewn clefyd Parkinson. J. Neurochem. 139 (Cyflenwad 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Dyrannu'r llwybr mewnforio a chydosod mitocondriaidd ar gyfer Tom dynol40. J. Biol. Cemeg. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. Mae'r peiriannau TOMM yn switsh moleciwlaidd mewn cliriad mitocondriaidd PINK1 a PARK2/PARKIN-ddibynnol. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Rolau heb eu gwerthfawrogi o ran trawslocas y cymhlygion protein pilen mitocondriaidd allanol a mewnol mewn clefyd dynol. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Rhosod, AD et al. Mae polymorphism hyd amrywiol TOMM40 yn rhagweld oedran cynnar clefyd Alzheimer. Ffarmacogenomeg J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Genoteip ailadrodd poly-T amrywiol a etifeddwyd yn TOMM40 mewn clefyd Alzheimer. Arch. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Y Gymdeithas Gyda Chlefyd Alzheimer: Chwedlau am APOE ac Annibyniaeth Cysylltiad. Arch. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te effeithiau alelau poly-T TOMM40 ar ffenoteipiau clefyd Alzheimer HHS Mynediad Cyhoeddus. Dement Alzheimer 14, 692–698 (2018).

13. Rhosod, A. et al. TOMM40 ac APOE: Gofynion ar gyfer astudiaethau atgynhyrchu o gysylltiad ag oedran cychwyniad afiechyd a chyfoethogi treial clinigol. Dement Alzheimer. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. TOMM40 intron 6 hyd poly-T, oedran ar y dechrau, a niwropatholeg AD mewn unigolion ag APOE ε3/ε3. Alzheimer. Dement. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pab, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Ystyriaethau therapiwtig ar gyfer APOE a TOMM40 mewn clefyd Alzheimer: teyrnged i Allen Roses MD. Barn Arbenigwr. Ymchwilio. Cyffuriau 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. Sylfaen fiolegol cysylltiad genetig TOMM40 â chlefyd Alzheimer sy'n dechrau'n hwyr. Biochim. Bioffys. Acta Mol. Sail Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Amrywiad genetig ar un locws ac oedran cychwyn clefyd Alzheimer. Alzheimer. Dement. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Nodweddu'r amrywiad poly-T yn y genyn TOMM40 mewn poblogaethau amrywiol. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. Effaith cis-reoleiddiol locws poly-T sy'n gysylltiedig â chlefyd Alzheimer ar fynegiant genynnau TOMM40 ac apolipoprotein E. Alzheimer. Dement. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. Mae amrywiad poly-T TOMM40 yn modiwleiddio mynegiant genynnau ac mae'n gysylltiedig â gallu geirfa a dirywiad mewn heneiddio anpatholegol. Neurobiol. Yn heneiddio 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. Mae TOM40 yn cyfryngu camweithrediad mitocondriaidd a achosir gan groniad -synuclein mewn clefyd Parkinson. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Dadansoddiadau cysylltiad a mynegiant â polymorphisms un-niwcleotid yn TOMM40 mewn clefyd Alzheimer. Arch. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. Mae polymorphism homopolymer yn y genyn TOMM40 yn cyfrannu at berfformiad gwybyddol wrth heneiddio. Helwyr Alz. Dement. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. APOE ε4-TOMM40 '523 haploteipiau a'r risg o glefyd Alzheimer mewn Americanwyr Cawcasws hŷn ac Affricanaidd. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. Effaith hyd poly-T TOMM40 ar gyfaint mater llwyd a gwybyddiaeth mewn personau canol oed â genoteip APOE ε3/ε3. Dement Alzheimer. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Mae teneuo hippocampal yn gysylltiedig â hyd amrywiad poly-T TOMM40 hirach yn absenoldeb yr amrywiad APOE ε4. Dement Alzheimer. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. Nid yw amrywiadau genetig cyffredin TOMM40 ac APOE yn ffactorau risg clefyd Parkinson. Neurobiol. Yn heneiddio 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Mae niwcleotid yn ailadrodd fel ffactorau risg genetig mewn carfan o glefyd Parkinson yn Sweden. Mon. Anhwylder. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AC et al. Mae polymorphisms niwcleotid sengl sy'n gysylltiedig â homeostasis perfedd yn dylanwadu ar risg ac oedran ar ddechrau clefyd Parkin mab. Blaen. Neurosci Heneiddio. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Cywirdeb diagnosis clinigol o glefyd Parkinson idiopathig: astudiaeth patholegol glinigol o 100 o achosion. J Seiciatreg Neurol Neurosurg 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Aliniad darllen byr cyflym a chywir â thrawsnewid Burrows-Wheeler. Biowybodeg 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Gwyliwr genomeg integredig. Nat. Biotechnol. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Defnyddio llinach enetig leol i asesu TOMM40–523′ a risg ar gyfer clefyd Alzheimer. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Penodoldeb, sensitifrwydd, a gwerth rhagfynegol genoteipio apolipoprotein-E ar gyfer clefyd Alzheimer achlysurol. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. O, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoprotein Roedd genoteipio gan ddefnyddio PCR-RFLP yn ddefnyddiol i ddadansoddi cysylltiadau teuluoedd clefyd Alzheimer. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Cysylltiad rhwng amantadine a chychwyniad dementia mewn clefyd Parkinson. Mon. Anhwylder. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Nodweddion modur a nonmotor cludwyr y treiglad alffa-synuclein p.A53T: astudiaeth hydredol. Mon. Anhwylder. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopathi, straen ocsideiddiol, a chamweithrediad mitocondriaidd: croes-siarad mewn clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson. Cyffur Des. Datblygwch. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. et al. Deinameg mitocondriaidd annormal a chlefydau niwroddirywiol. Biochim. Bioffys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Meh, G. et al. Chwiliad cynhwysfawr am loci tueddiad clefyd Alzheimer yn rhanbarth APOE. Arch. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA a Singleton, AB Mae astudiaeth fawr yn datgelu nad oes unrhyw gysylltiad rhwng APOE a chlefyd Par kinson. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP a Kurz, MW Te rôl alelau APOE mewn digwyddiad clefyd Parkinson. Astudiaeth Norwy ParkWest. Acta Neurol. Sgan. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Dadansoddiad o'r genyn KIFAP3 mewn sglerosis ochrol amyotroffig: astudiaeth goroesi aml-ganolfan. Neurobiol. Yn heneiddio 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Mae dadansoddiad swyddogaethol o amrywiad genetig locws APOE yn ymhlygu hyrwyddwyr rhanbarthol wrth reoleiddio TOMM40 ac APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Astudiaethau Biocemegol o Amrywiadau Poly-T yn y Genyn TOMM40 sy'n Gysylltiedig â Chlefyd Alzheimer. J. Alzheimer's Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. Astudiaeth YFORY: Dylunio treial clinigol oedi cyn cychwyn clefyd Alzheimer. Dement Alzheimer 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Sefydliad Perron ar gyfer Gwyddoniaeth Niwrolegol a Throsiadol, Nedlands, WA, Awstralia.

2. Canolfan ar gyfer Anhwylderau Niwrogyhyrol a Niwrolegol, Prifysgol Gorllewin Awstralia, Nedlands, WA, Awstralia.

3. Ysgol Gwyddorau Biolegol, Prifysgol Gorllewin Awstralia, Crawley, WA, Awstralia.

4. Y Ganolfan Meddygaeth Foleciwlaidd a Therapiwteg Arloesol, Prifysgol Murdoch, Murdoch, WA, Awstralia.

5. Sefydliad Ymchwil Iechyd ac Ysgol Gwyddorau Iechyd, Prifysgol Notre Dame Awstralia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Awstralia.