SARS-CoV-2 Bioleg Amrywiol: Dihangfa Imiwnedd, Trosglwyddo a Ffitrwydd
Nov 01, 2023
Ar ddiwedd 2020, ar ôl cylchredeg am bron i flwyddyn yn y boblogaeth ddynol, dangosodd coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) newid mawr yn ei addasiad i fodau dynol. Roedd gan y ffurfiau hynod dreigledig hyn o SARS-CoV-2 gyfraddau trosglwyddo uwch o gymharu ag amrywiadau blaenorol a chawsant eu galw'n 'amrywiadau sy'n peri pryder' (VOCs). Wedi'u dynodi'n Alffa, Beta, Gamma, Delta, ac Omicron, daeth y VOCs i'r amlwg yn annibynnol oddi wrth ei gilydd, ac yn eu tro, daeth pob un yn gyflym yn dominyddu, yn rhanbarthol neu'n fyd-eang, gan drechu amrywiadau blaenorol. Galluogwyd llwyddiant pob VOC o'i gymharu â'r amrywiad dominyddol blaenorol gan briodweddau swyddogaethol cynhenid newidiol y firws ac, i wahanol raddau, newidiadau i antigenigedd firws sy'n rhoi'r gallu i osgoi ymateb imiwn preimio. Mae'r ffitrwydd firws cynyddol sy'n gysylltiedig â VOCs yn ganlyniad cydadwaith cymhleth o fioleg firws yng nghyd-destun imiwnedd dynol newidiol oherwydd brechu a haint blaenorol. Yn yr Adolygiad hwn, rydym yn crynhoi’r llenyddiaeth ar drosglwyddedd cymharol ac antigenigedd amrywiadau SARS-CoV-2, rôl treigladau ar safle holltiad pigyn furin a phroteinau di-big, pwysigrwydd posibl ailgyfuno i lwyddiant firws. , a SARS CoV-2 esblygiad yng nghyd-destun celloedd T, imiwnedd cynhenid, ac imiwnedd poblogaeth. Mae SARS-CoV-2 yn dangos perthynas gymhleth rhwng antigenigedd firws, trosglwyddiad, a ffyrnigrwydd, sydd â goblygiadau anrhagweladwy i'r ftaflwybr uture a baich afiechyd COVID{0}}.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Rhagymadrodd
Ers ei ymddangosiad cychwynnol yn Wuhan ym mis Rhagfyr 2019, mae coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) wedi achosi mwy na 641 miliwn o achosion o COVID{5}} a mwy na 6.6 miliwn o farwolaethau ym mis Rhagfyr 2022 (cyf. 1). Mae SARS-CoV-2 (ynghyd â SARS-CoV, achos SARS) yn aelod o'r rhywogaeth Coronafeirws difrifol sy'n gysylltiedig â syndrom anadlol acíwt, unig aelod isgenws o firysau, Sarbecovirus, a geir yn bennaf mewn ystlumod pedol2 . Fel coronafirysau eraill, mae SARS-CoV-2 yn meddu ar genom RNA mawr, sy'n cynnwys ~30,{18}} niwcleotidau, y mae ei ddyblygiad yn cael ei gyfryngu gan RNA polymeras (RdRP) sy'n ddibynnol ar RNA ac ensym prawfddarllen cysylltiedig exoribonuclease (ExoN). ). Mae hyn, ynghyd â natur amharhaol trawsgrifio coronafirws, wedi arwain at coronafirysau gyda chyfraddau uchel o ailgyfuno, mewnosod, dileu, a threigladau pwynt (er bod y cyfraddau yn is nag ar gyfer firysau RNA eraill oherwydd y prawfddarllen), fel yr adolygwyd yn flaenorol3. Bydd llwyddiant yr amrywiadau genetig newydd a gynhyrchir, er eu bod yn dueddol o gael prosesau samplu stocastig, yn dibynnu'n fawr ar ddetholiad naturiol; yn benodol, mae detholiad cadarnhaol yn gysylltiedig â threigladau sy'n fuddiol i'r firws y maent yn digwydd ynddo. Mae SARS-CoV-2 wedi profi i fod yn bathogen dynol hynod alluog, ond hefyd yn gyffredinolwr o ran tropiaeth letyol, gan sefydlu heintiau mewn amrywiaeth o rywogaethau mamalaidd, gan gynnwys heintiadau mewn minc a ffermir4, cronfa ddŵr sefydlog mewn cynffon wen ceirw5,6 a heintiau achlysurol llawer o rywogaethau anifeiliaid eraill7. Unwaith yr oedd SARS-CoV-2 mewn bodau dynol, nodweddwyd misoedd cyntaf esblygiad SARS-CoV-2 gan addasu cyfyngedig a newid ffenoteipaidd o'i gymharu â'i esblygiad diweddarach8. Cododd y newid nodedig cyntaf, sef amnewidiad pigyn sengl (D614G), yn gynnar yn y pandemig a rhoddodd fantais twf o ~20% o gymharu â’r amrywiadau blaenorol9. Daeth llinach a ddiffinnir gan D614G (llinach PANGO10 B.1) yn dra-arglwyddiaethu’n gyflym yn Ewrop, gan roi arwydd cynnar o’r potensial i SARS-CoV-2 gynyddu ei drosglwyddedd mewn bodau dynol. Fel y disgrifiwyd yn flaenorol3,11, o fis Hydref 2020 ymlaen, dechreuodd amrywiadau newydd, mwy treiglo SARS-CoV{{{-2} ddod i'r amlwg. Roedd yr amrywiadau hyn yn cael eu gwahaniaethu gan niferoedd uwch o dreigladau nad ydynt yn gyfystyr yn bennaf yn y protein pigyn - yn enwedig yr achos dros Omicron - a phriodweddau ffenotypig gwahanol, gan gynnwys trosglwyddedd newidiol ac antigenigedd. Hyd yn hyn, mae pum amrywiad SARS-CoV-2 wedi’u datgan yn amrywiadau sy’n peri pryder (VOCs) gan Sefydliad Iechyd y Byd (ac asiantaethau iechyd cyhoeddus cenedlaethol) ar y sail eu bod yn arddangos trosglwyddedd sydd wedi newid yn sylweddol neu ddihangfa imiwn, sy’n gwarantu monitro agos. . Dangosodd pob VOC fanteision trawsyrru dros yr amrywiadau blaenorol a daeth yn drech, naill ai'n rhanbarthol yn achosion Alpha (llinach PANGO10 B.1.1.7), Beta (B.1.351), a Gamma (P.1) — yn Ewrop, de Affrica, a De America, yn y drefn honno - neu'n fyd-eang, yn achosion Delta (islinellau B.1.617.2/AY) a'r nifer o islinellau Omicron (islinellau B.1.1.529/BA, megis BA.1, BA.2 a BA). .5).
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Mewn cyferbyniad â'r disgwyl y bydd firysau'n cael eu haddasu'n westeiwr cyflym yn dilyn gorlifo12,13, mae dadansoddiad dethol yn dangos nad oedd gan SARS-CoV-2 lefelau nodedig o addasiadau gweladwy yn gynnar yn y pandemig14. Daeth yn amlwg wedi hynny bod SARS-CoV-2 yn firws cyffredinol sy’n gallu defnyddio amrywiaeth o broteinau pilen ensym 2 (ACE2) sy’n trosi angiotensin mamalaidd ar gyfer mynediad celloedd15, gan alluogi heintio ystod eang o famaliaid14,16. Mae'r sarbecofeirysau yn cael eu trosglwyddo'n aml rhwng gwahanol rywogaethau o ystlumod pedol17 a rhywogaethau nad ydynt yn ystlumod sydd â gallu rhwymo ACE (y nodwedd hynafiadol a gasglwyd mewn sarbecoviruses18), sy'n digwydd i gynnwys bodau dynol. Mae protein pigyn SARS CoV-2 yn cynnwys priodweddau pwysig sy'n gyfrifol ac sy'n ofynnol ar gyfer trosglwyddo dynol-i-ddyn yn effeithlon, yn arbennig: rhwymiad ACE2 dynol a safle holltiad ffwrin polybasig (FCS) ar gyffordd S1-S219,20 . Ar hyn o bryd mae SARS-CoV-2 S1-S2 FCS yn unigryw ymhlith arbofeirysau, er bod dilyniannau analog i'w gweld mewn betacoronafeirws eraill. Mae mynediad SARS-CoV-2 i gelloedd llwybr anadlu yn gofyn am holltiad wedi'i gyfryngu gan furin yn yr FCS, gan alluogi ymasiad pilen. Felly mae'r FCS yn benderfynydd allweddol o gyfraddau trawsyrru uchel SARS-CoV-2, gan gyfrannu at ei ledaeniad effeithlon mewn bodau dynol. Mae optimeiddio pellach o'r FCS math gwyllt yn ystod y pandemig wedi arwain at holltiad furin gwell o broteinau pigyn Alpha a Delta22-25. Ar y cyd â threigladau eraill, yn enwedig y rhai sy'n gwella rhwymiad ACE226,27, credir bod treigladau sy'n gwneud y gorau o holltiad ffwrin wedi cyfrannu at well trosglwyddedd, ac felly ffitrwydd, VOCs Alpha a Delta, gyda 65% a 55% yn uwch trosglwyddedd cymharol o gymharu â'r amrywiadau a ddisodlwyd ganddynt, yn y drefn honno28–30. Yn wahanol i Alpha a Delta, nid yw llwyddiant esblygiadol yr amrywiad Omicron yn gysylltiedig ag optimeiddio holltiad furin. Yn hytrach, nodweddir Omicron gan ffenoteip mynediad wedi'i newid31,32, ynghyd â dihangfa imiwnedd sylweddol31,33,34, sy'n galluogi heintiad effeithlon i unigolion sydd wedi'u brechu neu wedi'u heintio yn flaenorol. Er bod trosglwyddedd mewn poblogaeth naïf yn cael ei bennu'n bennaf gan briodweddau firaol cynhenid, mae'r dirwedd imiwnedd gynyddol gymhleth y mae SARS-CoV-2 ynddi bellach yn cylchredeg yn golygu bod gwrthgyrff yn dianc (yn hytrach na throsglwyddedd yn cael ei wella gan fioleg firws yn unig, nodwedd sy'n Gallai fod yn anodd ei optimeiddio ymhellach na'r hyn a gyflawnwyd gan Omicron) yn dod yn brif ysgogydd llwyddiant amrywiad. Cyn ymddangosiad Omicron (Blwch 1), roedd pob un o'r prif amrywiadau wedi esblygu o epilyddion cyn-VOC, yn hytrach nag esblygu o'i gilydd. Mewn cyferbyniad, mae tonnau olynol bellach yn cael eu hachosi gan islinellau Omicron (er enghraifft, BA.5, un o'i islinellau BQ.1, a BA.2.75, is-linell o BA.2). O bwys, mae'n bosibl y gallai amrywiad heb ei ganfod, a allai fod yn ailgyfunol (Blwch 2), ddod i'r amlwg gyda throsglwyddedd uchel yn gysylltiedig â bioleg gynhenid a phriodweddau antigenig newydd. P'un a fydd amrywiad cwbl newydd yn dod i'r amlwg, neu fod firysau'r dyfodol yn esblygu o islinellau Omicron gyda newidiadau antigenig newydd (yn gynyddol debygol gan nad yw VOCs blaenorol yn cylchredeg bellach), mae'n amlwg bod amrywiadau newydd SARS-CoV yn meddu ar gyfuniadau unigryw o dreigladau. yn parhau i ddod i'r amlwg a bydd y rhai sydd â mantais ffitrwydd yn dominyddu o gymharu ag amrywiadau blaenorol. Hyd yn hyn, mae amrywiadau llwyddiannus hefyd wedi dangos amrywiaeth mewn nodweddion sy'n berthnasol yn glinigol, gan gynnwys difrifoldeb y clefyd, osgoi imiwnedd, a sensitifrwydd i therapiwteg (yn enwedig gwrthgyrff monoclonaidd). Mae felly o bwysigrwydd iechyd cyhoeddus a chlinigol i ddeall yr hyn sy'n ysgogi ffitrwydd SARS-CoV{-2. Mae ffitrwydd amrywiad - llwyddiant atgenhedlu firws - yn dibynnu ar amrywiaeth o ffactorau sy'n pennu ei allu i heintio, dyblygu o fewn, a lledaenu rhwng gwesteiwyr. Yn yr Adolygiad hwn, rydym yn darparu trosolwg o dreigladau a arsylwyd y disgrifir eu bod yn effeithio ar heintio a throsglwyddedd SARS-CoV, ac yn trafod y gallu firaol i ddianc rhag imiwnedd cyfryngol T, cynhenid neu ddigrif11. Gweler ein hadolygiad blaenorol11 am ragor o fanylion am imiwnedd digrifol pigyn-gyfryngol.
Amrywiadau dianc antigenig a SARS-CoV-2
Pryder cynnar ynghylch esblygiad SARS-CoV-2 oedd ymddangosiad amrywiadau antigenaidd gwahanol gyda’r gallu i osgoi imiwnedd a gafwyd drwy frechlyn neu haint, fel y dangosir gan yr amnewidiad pigyn N439K35. Cyn eu diweddaru ddiwedd 2022, roedd yr holl frechlynnau COVID a ddefnyddiwyd yn eang yn seiliedig ar yr antigen pigyn o amrywiadau cynnar, y rhan fwyaf yn defnyddio'r dilyniant cyfeirio Wuhan-Hu-1, a samplwyd o haint llinach B yn yr Huanan Marchnad Bwyd Môr, yn aml gyda threigladau sy'n sefydlogi'r protein pigyn mewn cydffurfiad prefusion36. Er yr adroddwyd am newid antigenig cyfyngedig ar gyfer Alpha25,37,38, gwelwyd dihangfa gymedrol o wrthgyrff sy'n deillio o frechlyn a sera ymadfer ar gyfer Beta, Gama, a Delta mewn arbrofion labordy23,37-39. Serch hynny, darparodd astudiaethau epidemiolegol dystiolaeth bod effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn Delta a Beta wedi'i gadw i raddau helaeth40-42. Felly, er gwaethaf cynllun yn seiliedig ar ddilyniant pigyn cynnar iawn, rhoddodd brechlynnau SARS CoV-2 cenhedlaeth gyntaf amddiffyniad rhyfeddol rhag afiechyd difrifol a chaniatáu i lawer o'r byd ddychwelyd i normalrwydd.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Blwch 1
Tarddiad amrywiadau SARS-CoV-2 sy'n peri pryder a chyfadeilad Omicron
Mae amrywiadau o bryder coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) (VOCs) yn arddangos nifer o briodweddau gwahanol, ac un o'r rhai mwyaf diddorol yw hyd cangen ffylogenetig cymharol hir yn aml gyda diffyg canolradd genetig cyn eu canfod67,193,194. Canfuwyd Alpha gyntaf yn y DU yn ystod cyfnod o gylchrediad firws isel a gwyliadwriaeth SARS-CoV{-2 digynsail67,131. Cafodd Delta ei nodi gyntaf yn India ym mis Ebrill 2021 (cyf. 195) ac yna roedd yn gysylltiedig â thon epidemig newydd yn y DU196, gan gynhyrchu sawl islinell, rhai ohonynt hyd yn oed yn fwy trosglwyddadwy na Delta rhiant, er enghraifft, AY.4.2 (cyf. . 197). Yn yr un modd, mae gan gymhleth amrywiadau Omicron hyd cangen hir a hyd yn oed mwy o dreigladau na VOCs43,44 blaenorol. Mae diffyg dilyniannau canolradd wedi arwain at sawl rhagdybiaeth o darddiad VOC198: (1) cylchrediad mewn rhanbarthau sydd wedi'u tansamplu'n ddaearyddol; (2) cylchrediad cryptig o fewn cronfa anifeiliaid yn dilyn milhaint gwrthdro amrywiad cynnar; (3) esblygiad o fewn haint cronig mewn gwesteiwr gwrthimiwnedd neu westeion dynol lluosog. Er bod tystiolaeth o sefydlu cronfeydd sefydlog o anifeiliaid ar gyfer SARS-CoV-2, yn enwedig mewn mincod fferm a cheirw cynffonwen4,5,186, ar hyn o bryd y 'rhagdybiaeth haint cronig' o ymddangosiad amrywiadol yw'r un a gefnogir orau o'r rhain. senarios67,183. Mae'n hysbys bod heintiau cronig yn gyrru proffiliau treiglo sy'n debyg iawn i rai VOCs113,184,199-201. Mae tystiolaeth hefyd o drosglwyddo cyfyngedig ymlaen o heintiau cronig sy'n achosi achosion lleol113,182. Gallai esblygiad hirdymor ym mhresenoldeb pwysau gwrthgyrff is-niwtral cyson esbonio pellter antigenig VOC, yn enwedig ar gyfer Omicron. Yn wahanol i VOCs eraill, roedd Omicron wedi datblygu amrywiaeth rhyfeddol cyn cael ei ganfod gyntaf ac ar hyn o bryd mae wedi'i rannu'n bum prif linach (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, a BA.5 (cyf. 43); gweler y ffigur), gyda llawer mwy o islinellau’n cael eu canfod sy’n cronni rhagor o newidiadau antigenig157. Achosodd BA.1 don fyd-eang o haint ar ddiwedd 2021, ond erbyn dechrau 2022, roedd wedi’i ddisodli gan BA.2. Ym mis Ebrill 2022, cydnabuwyd is-linellau BA pellach, sef BA.4 a BA.5, ac, ym mis Medi 2022, mae BA.5 wedi sbarduno ton Omicron newydd yn rhyngwladol43. Mae'r llinachau Omicron yn dangos perthnasedd cymhleth â'i gilydd, a oedd yn debygol o gynnwys digwyddiadau ailgyfuno lluosog o fewn VOC cyn eu canfod43,44. Er enghraifft, mae BA.4 a BA.5 yn cynnwys bron union yr un pen 5′ o'r genom tan y genyn M, ond maent yn dangos gwahaniaeth mawr ar ôl y pwynt hwn, sy'n awgrymu digwyddiad ailgyfuno diweddar. Yn yr un modd, mae'n bosibl y gallai BA.3 fod yn epil ailgyfunol firysau hynafol BA.1 a BA.244. Dangosir tarddiad ffylogenetig damcaniaethol y cymhleth Omicron sy'n dangos un patrwm posibl o ailgyfuno ymhlith islinellau BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, a BA.5 yn y ffigur. Mae enwau protein yn dynodi bras (~) dorbwyntiau posibl.
Mae 'cymhleth' Omicron — sy'n cynnwys yr is-linellau gwahanol BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, a BA.5 (Blwch 1) — yn gallu heintio'r rhai sydd wedi'u brechu a'r rhai a heintiwyd yn flaenorol, gan arwain at her dewis dilyniant brechlynnau a brechlynnau cyffredinol yn flaenllaw yn nhrafodaethau strategaeth reoli SARS-CoV-2. Gyda mwy na 15 o dreigladau parth rhwymo derbynyddion pigyn (RBD) a nifer o ddileadau ac amnewidion antigenig yn y parth amino-terminal (NTD) mae43,44, BA.1, BA.2, BA.4 a BA.5 yn niwtraleiddio'n wael iawn gyda brechlynnau cenhedlaeth gyntaf a chan wrthgyrff sy'n deillio o haint cyn-Omicron (Ffig. 1). Yn ogystal, dangoswyd dianc rhag y mwyafrif helaeth o'r gwrthgyrff monoclonaidd therapiwtig presennol; ar hyn o bryd, dim ond bebtelovimab - gwrthgorff monoclonaidd sy'n targedu RBD y protein pigyn - yr adroddwyd ei fod yn cadw ei effeithiolrwydd yn erbyn holl amrywiadau SARS-CoV{-231,33,34,38,45-50. Mae'r 'sifft' antigenig mawr hwn wedi arwain rhai i gynnig y dylid ystyried llinachau Omicron yn straen neu'n seroteip ar wahân o gymharu â llinachau cyn-Omicron51,52. Yn bwysig, adlewyrchir maint y newid antigenig hwn mewn data ar effeithiolrwydd brechlyn yn y byd go iawn yn erbyn heintiau a chlefydau symptomatig41,53-57. Mae angen dosau atgyfnerthu i gynnal unrhyw effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn Omicron, sy'n lleihau wrth i titers gwrthgyrff wane41,55. Yn wir, arhosodd effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn clefyd difrifol ar gyfer Omicron yn uchel 4 mis ar ôl dos atgyfnerthu ac yna gostyngodd yn gyflym, er bod y gostyngiad yn llai cyflym na'r hyn a welwyd ar ôl brechu sylfaenol58. Oherwydd y cyfnod byr o imiwnedd amddiffynnol yn erbyn haint Omicron gyda brechlynnau cyfredol, mae llawer o weithgynhyrchwyr brechlynnau ac academyddion yn canolbwyntio ar frechlynnau ail genhedlaeth, fel atgyfnerthwyr monofalent neu ddeufalent sy'n benodol i Omicron59 (sy'n cael eu defnyddio ar hyn o bryd), danfon brechlyn trwynol i ysgogi mwy o imiwnedd mwcosaidd60 neu ddulliau brechlyn cyffredinol61. Yn gyffredin â coronafirysau dynol tymhorol, mae'r graddau y gall imiwnedd caffaeledig hirdymor atal ail-heintio gan SARS-CoV-2 yn gyfyngedig oherwydd cyfuniad o wrthgyrff yn pylu a drifft antigenig firws - caffael cynyddol o fwtaniadau sy'n caniatáu imiwn. osgoi62,63. Yn ogystal â newidiadau sylweddol mewn antigenigedd, mae esblygiad firws yn ystod heintiau parhaus wedi galluogi SARS-CoV-2 i gronni treigladau lluosog yng nghyd-destun un neu ychydig o heintiau hirdymor, gan gyfrannu at ddigwyddiadau sifft antigenig pan fydd yr amrywiadau hyn yn mynd. ymlaen i heintio eraill (Blwch 1).
Blwch 2
ailgyfuniadau SARS-CoV-2
Pan fydd dau firws RNA yn cyd-heintio'r un gell o fewn unigolyn, mae siawns uchel yn ystod atgynhyrchu genom y bydd y polymeras yn newid o un templed dilyniant genom i'r genom heterologaidd. Mae hyn yn arwain at firws ailgyfunol gyda rhan o'i genom o un 'rhiant' a'r dilyniant genomig sy'n weddill o'r llall (gweler y ffigur, rhan a). Mae sawl llinach ailgyfunol wedi'u nodi mewn gwahanol leoliadau ac wedi'u dynodi gan system ddosbarthu PANGO ers 2020 (cyf. 10), y gellir eu hadnabod gan y rhagddodiad llinach 'X-'. Mae ailgyfuniadau wedi'u nodi'n ddiamwys pan fo amrywiadau genetig gwahanol, megis dau amrywiad sy'n peri pryder, wedi cyd-gylchredeg dros dro gan arwain at gyd-heintiau. Er enghraifft, roedd y llinach ailgyfunol a neilltuwyd gyntaf, XA, yn ailgyfuniad rhwng Alffa (B.1.1.7) a'r llinach a oedd yn cylchredeg yn flaenorol yn y DU, B.1.177 (cyf. 202). Roedd XC yn ailgyfuniad rhwng Alpha a Delta a ddarganfuwyd yn Japan203. O ddechrau 2022, cynyddodd nifer yr ailgyfuniadau a nodwyd yn gyflym, a oedd yn debygol o fod oherwydd lefelau uchel o gyd-gylchrediad rhwng Delta a BA.1, neu BA.1 a BA.2, mewn llawer o wledydd ar adeg dirwyn i ben. o-19 gyfyngiadau COVID. Esboniad arall yw gwell hyder wrth adnabod ailgyfuniadau, oherwydd y gwahaniaeth dilyniant uwch rhwng genomau Delta, BA.1, a BA.2. Un enghraifft o ailgyfunol yw XD — ailgyfuniad Delta × BA.1 a ddarganfuwyd gyntaf ym mis Ionawr 2022 yn Ffrainc204. Mae gan XD ddau dorbwynt genom, gydag asgwrn cefn a rhan o'r parth amino-derfynell protein pigyn o Delta a gweddill y protein pigyn o BA.1 (gweler y ffigur, rhan b). Yn swyddogaethol, dangoswyd bod gan XD ffenoteip pathogenedd canolraddol rhwng BA.1 a Delta mewn llygod trawsgenig sy'n mynegi ensym trosi angiotensin dynol 2 (ACE2) o dan reolaeth hyrwyddwr keratin 18, gan achosi colli pwysau cymedrol, gan awgrymu rhan o'r gwahaniaeth. ffenoteip pathogenedd cnofilod o fap Delta a BA.1 y tu allan i'r protein pigyn204. Ailgyfunydd nodedig yn y DU yw'r ailgyfuniad BA.1 × BA.2 XE, a ganfuwyd gyntaf yn Lloegr ar 19 Ionawr 2022. Cyn iddo gael ei drechu gan BA.5, roedd XE yn cynnwys mwy na 2,500 o genomau, yn bennaf o'r DU , ac mae data rhagarweiniol yn awgrymu cynnydd bychan yn y gyfradd twf o gymharu â BA.2 (cyf. 205).
Yr FCS yn SARS-CoV-2 ymddangosiad amrywiad
O'i gymharu ag arboviruses hysbys eraill, nodwedd unigryw o SARS CoV-2 yw presenoldeb FCS o fewn ei brotein pigyn y gellir ei hollti gan furin. Serch hynny, mae FCSs yn bresennol mewn llawer o coronafirysau beta eraill o'r isgenera Embecovirus a Merbecovirus, megis coronafirws dynol OC43, coronafirws dynol HKU1, a choronafirws syndrom anadlol y Dwyrain Canol (Ffig. 2a). Dangoswyd bod yr SARS-CoV-2 FCS yn hanfodol ar gyfer dyblygu firws gorau posibl mewn celloedd llwybr anadlu dynol64, trosglwyddedd19,21 a phathogenigrwydd65. Mae Furin, proteas gwesteiwr, yn fwyaf niferus yn y cyfarpar Golgi, gan ganiatáu holltiad yn ystod masnachu'r firws i wyneb y gell66. Mae'n amlwg bellach, fodd bynnag, fod yr FCS o amrywiadau cynnar SARS-CoV-2 yn is-optimaidd ac nad oedd wedi'i hollti'n effeithlon gan furin19,24,65. Yn ddiddorol, un o'r rolau a ddisgrifiwyd ar gyfer y treiglad amnewid cynnar, pigyn D614G, oedd holltiad pigyn wedi'i wella'n gymedrol (adolygwyd yn fanwl yn flaenorol). Mae nifer o amrywiadau SARS-CoV-2 dilynol yn harbwr treigladau ger yr FCS, sy'n cynyddu nifer y gweddillion asid amino sylfaenol — y safle adnabod hysbys ar gyfer furin; er enghraifft, mae Alpha, Mu, ac Omicron yn cynnwys y treiglad FCS P681H44,67,68, y rhagwelir y bydd yn cynyddu gweithgaredd holltiad. Ar ben hynny, mae treiglad gwahanol yn yr un sefyllfa, P681R, yn gwella atgynhyrchu a phathogenedd y Delta VOC23,30,69 (Ffig. 2b). Mae'n werth nodi, mae Omicron yn cynnwys P681H, yn ogystal â'r treiglad pellach N679K44, sydd gyda'i gilydd yn arwain at FCS19,23-25,32,70 wedi'i optimeiddio. Yn bwysig, fodd bynnag, nid yw optimeiddio safleoedd furin ar ei ben ei hun yn gwella trosglwyddedd nac atgynhyrchu SARS-CoV-2 a gallai fod yn niweidiol i drosglwyddiad feirws yn effeithlon27, gan nodi bod angen treigladau ychwanegol a welir yn yr amrywiadau hyn ar gyfer atgynhyrchu a throsglwyddedd optimaidd. Mae union fecanwaith y treigladau FCS a arsylwyd yn gwella holltiad furin yn parhau i fod yn destun dadl. Er bod tystiolaeth eithaf cryf bod P681R yn gwella ymgysylltiad ffwrin a holltiad y safle S1-S219,24,69 yn uniongyrchol, mae canlyniad swyddogaethol P681H71 yn llai clir. Yn fecanyddol, mae'n debygol ei bod yn berthnasol y gellir addasu safle T678 o'r protein pigyn, sydd wedi'i leoli'n agos at y gweddillion P681, yn ôl-gyfieithiad gyda safle glycosyleiddiad sy'n gysylltiedig ag O–74. Gwyddys bod prolines i lawr yr afon yn hyrwyddo glycosyleiddiad sy'n gysylltiedig ag O; felly, efallai mai esboniad arall fyddai bod dileu P681, yn hytrach nag ychwanegu'r histidine per se, yn arwain at golli'r safle glycosyleiddiad a allai rwystro ffwrin a gwella holltiad cysylltiedig. Mae mewnwelediadau diweddar i fioleg Omicron wedi herio'r ddamcaniaeth bod gwella holltiad pigyn yn hanfodol ar gyfer trosglwyddo firaol cynyddol. Mae pob llinach Omicron yn cynnwys P681H a N679K43,44, sydd ar eu pen eu hunain, neu gyda'i gilydd, yn gwella holltiad y safle S1-S2 yn y protein pigyn gwyllt-fath 32,70. Fodd bynnag, yng nghyd-destun y protein pigyn Omicron llawn, mae tystiolaeth o holltiad gwell o'r fath yn llai clir, gyda rhai astudiaethau'n canfod bod y gyffordd S1-S2 yn ymddangos wedi hollti'n waeth nag mewn VOCs50,75 blaenorol, tra bod eraill yn dangos effeithlonrwydd holltiad sy'n debyg i hynny. o Delta32,76,77. Waeth beth fo'r ffenoteip holltiad, mae llawer o grwpiau wedi disgrifio sut y gall Omicron ddefnyddio llwybr mynediad celloedd amgen yn effeithlon. Yn wir, tra bod VOCs blaenorol fel Delta yn ddibynnol iawn ar breimio ymasiad trwy serine proteas 2 transmembrane (TMPRSS2) ar wyneb y gell, mae Omicron hefyd yn gallu cael ei breimio'n effeithlon gan broteasau endosomaidd, fel cathepsinau, mewn modd tebyg i SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Mae'r mecanwaith amgen hwn wedi'i ragdybio i fod yn rhannol gyfrifol am ddifrifoldeb llai Omicron, o leiaf mewn modelau cnofilod32,75,78,80,81, oherwydd ffiwsogenigrwydd is a tropiaeth meinwe a allai newid, gyda gogwydd tuag at haint yn y llwybr anadlol uchaf. dros y llwybr anadlol isaf. Mae sawl astudiaeth wedi awgrymu mecanweithiau moleciwlaidd ar gyfer y ffiwsogenedd llai hwn a llwybr mynediad wedi'i newid, gan gynnwys treigladau yn yr ABA pigyn o Omicron31,82, H655Y83 neu dreigladau ym mharth S231,32,76, yn benodol N969K32, er ei bod yn ddadleuol a yw'r nodwedd hon yn cael ei chadw. ar draws holl linachau Omicron32,84. Serch hynny, mae llinachau Omicron yn parhau i ddangos trosglwyddedd uchel, sy'n cyfateb o leiaf i Delta85,86, gan awgrymu datgysylltu posibl rhwng effeithlonrwydd holltiad ffwrin a ffiwsogenigrwydd a'u cyfraniadau at drosglwyddedd firws. Y tu hwnt i safle S1-S2, mae betacoronafeirws hefyd angen holltiad ail safle holltiad proteas, a elwir yn safle S2′. Yn dilyn holltiad y safle S1-S2 a rhwymiad derbynnydd cytras, daw safle S2′ i'r amlwg ym mharth S2 y protein pigyn87. Mae holltiad S2′ yn rhyddhau'r peptid ymasiad yn uniongyrchol, gan arwain at y bilen lletyol firws fusion88-90. Ar gyfer SARS-CoV-2 mynediad i gelloedd llwybr anadlu, mae'n well hollti'r wefan hon gan broteasau serine gwesteiwr, fel TMPRSS2, ond fel arall gellir ei hollti gan gathepsinau endolyosomal19,91. Mae nifer o erthyglau diweddar wedi awgrymu y gall amrywiad yn NTD SARS-CoV-2, yn enwedig trwy ailfodelu dolenni allanol trwy gaffael dileadau neu fewnosodiadau, ddylanwadu'n allosterig ar holltiad S1–S2 a holltiad S2′, a felly ymasiad92–94. Ar y cyfan, mae'r berthynas rhwng defnydd proteas, effeithlonrwydd holltiad S1-S2, tropiaeth, pathogenedd, a throsglwyddedd SARS CoV-2 yn gymhleth iawn, ac, ar adegau, mae canlyniadau ymhlith astudiaethau wedi bod yn anghyson. Felly, mae angen gwneud rhagor o waith i bontio'r bylchau hyn mewn gwybodaeth ac i ddeall y system hon yn llawn.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Proteinau a heintiad adeileddol ac anstrwythurol eraill
Mae nifer o astudiaethau diweddar wedi ymchwilio i ganlyniad treigladau mewn proteinau adeileddol ar wahân i'r protein pigyn, gan gynnwys proteinau pilen (M), amlen (E), a nucleocapsid (N). Diffinnir llinach B.1.1 gan bâr o amnewidiadau yn y protein N — R203K a G204R. Etifeddodd amrywiadau yn deillio o B.1.1 (fel Alpha, Gamma, ac Omicron) yr un treigladau, tra esblygodd Delta a Beta yn annibynnol R203M a T205I, yn y drefn honno, gyda phriodweddau swyddogaethol cydgyfeiriol. Yn benodol, dangoswyd bod y treigladau hyn yn cynyddu heintiad firaol95-97, er bod amheuaeth o hyd ynghylch yr union fecanwaith gweithredu. Ar y naill law, awgrymodd data o assay gohebydd tebyg i feirws ar sail gronynnau95 fod y treigladau hyn yn cynyddu ffurfiant gronynnau firws yn uniongyrchol, tra bod adroddiad arall yn awgrymu rôl ar gyfer ffosfforyleiddiad protein N gan ganiatáu cyfyngiad dianc gan y kinase GSK3 (cyf. 97). ). Eglurhad arall yw bod y treigladau R203K a G204R yn cyflwyno safle rheoleiddio trawsgrifiadol newydd i ganol y genyn N, gan ganiatáu mynegiant o ffurf cwtogedig o brotein N (a elwir yn 'N*' neu 'N.iORF3'), a allai fod. gwella heintiad firws trwy elyniaeth interfferon gwell98,99. Yn ddiddorol, mae sawl enghraifft bellach o linachau SARS-CoV-2 yn esblygu dilyniannau safle rheoleiddio trawsgrifio newydd a allai arwain at fynegiant cynhyrchion protein cwtogi, naill ai mewn ffrâm neu allan o ffrâm, yn fwyaf amlwg mewn protein anstrwythurol 16 (NSP16)98.
Ochr yn ochr â'r protein N, mae mwtaniadau mewn proteinau M ac E hefyd wedi'u cysylltu â modylu heintio SARS-CoV-2. Dangoswyd bod amnewidiadau ym mhroteinau M ac E BA.1 (Omicron) yn lleihau mynediad celloedd o ronynnau tebyg i firws, er y gwneir iawn am y treigladau hyn trwy amnewidiadau pellach mewn proteinau S ac N100. Mae gan broteinau coronafeirws E sawl swyddogaeth, ac un ohonynt yw gweithredu fel sianel catïo, o bosibl o fewn y reticwlwm endoplasmig (ER) a Golgi i reoleiddio camau lluosog y cylch bywyd firaol101. Dangoswyd bod y treiglad T9I a geir mewn protein Omicron E yn gwanhau'r gweithgaredd sianel ïon hwn yn vitro102, er bod ei ganlyniadau swyddogaethol yn aneglur. Er bod ORF1ab yn cyfrif am ddwy ran o dair o'r genom SARS-CoV-2, dyma'r rhanbarth o hyd lle mae effaith treigladau amrywiad yn cael ei deall leiaf. Un eithriad yw dileu yn safleoedd 106–108 yn NSP6, treiglad sy'n cael ei gadw ymhlith yr holl VOCs ac eithrio Delta. Mae NSP6 yn brotein trawsbilen amlffordd sy'n gysylltiedig â ffurfio'r organelle atgynhyrchu coronafirws - y strwythur bilen sy'n deillio o ER sy'n cael ei gynhyrchu yn ystod haint, gan ddarparu adran ar gyfer atgynhyrchu RNA firaol wedi'i gysgodi rhag imiwnedd cynhenid103. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod NSP6 yn ffurfio homodimerau ac yn cyfryngu ffurfio 'ER wedi'i zippio' — sianeli bilenaidd cul ac unigryw sy'n cysylltu 'fesiglau bilen dwbl', sef prif safle atgynhyrchu genom firaol103. Canfuwyd bod y dileu 106-108 yn NSP6 yn benodol yn gwella ffurfio'r ER zippered hwn, gan nodi addasiad posibl gwesteiwr-benodol. Mae union fecanwaith y gwelliant hwn eto i'w egluro, er bod awduron yr astudiaeth wedi rhagdybio bod y dilead yn cael gwared ar safle glycosyleiddiad tybiedig sy'n gysylltiedig ag O. Ar hyn o bryd mae'n parhau i fod yn aneglur pam na sylwyd bod Delta a sawl amrywiad arall erioed wedi sicrhau'r addasiad hwn er gwaethaf pa mor hawdd y gall y dileu hwn ddigwydd. Y tu hwnt i'r proteinau strwythurol ac ORF1ab, mae rhywfaint o dystiolaeth gyfyngedig iawn sy'n dangos newidiadau ymaddasol mewn proteinau affeithiwr, a drafodir yn ddiweddarach yn yr Adolygiad hwn. Yn anffodus, mae nodweddu arbrofol treigladau di-sbigyn ac unrhyw addasiadau cysylltiedig i fodau dynol mewn amrywiadau SARS-CoV-2 ymhell y tu ôl i nodweddion y protein pigyn. Mae hyn oherwydd nifer o ffactorau, gan gynnwys hollbresenoldeb technoleg ffug-feirws a ddefnyddir i astudio ffenoteipiau pigyn o'i gymharu â chymhlethdod technegol geneteg gwrthdro (sy'n ofynnol fel arfer ar gyfer astudiaethau firolegol o dreigladau nad ydynt yn bigau) a phrinder systemau in vitro ar gyfer ymchwilio i achosion nad ydynt yn pigyn. - proteinau pigyn. Mae’n amlwg o’r gwaith presennol bod addasiadau di-sbigyn yn cyfrannu’n bennaf at ffitrwydd feirws a phathogenedd, ac mae datblygiad parhaus systemau i astudio’r rhanbarthau hyn yn hanfodol i ymchwil barhaus.
Ymatebion celloedd T a dihangfa antigenig
Mae celloedd T yn rhan fawr o'r ymateb imiwn addasol i haint SARS-CoV-2, a gwelwyd ymateb cell T dwys CD4+ a CD8+ gan y rhan fwyaf o unigolion heintiedig104. Mae sawl astudiaeth yn awgrymu rôl bwysig i imiwnedd cell T o ran amddiffyn rhag COVID-10 difrifol-19, er bod hyn yn debygol o fod yn fwy cynnil a chymhleth na'r cydberthynas nodwedd dda o amddiffyniad rhag haint o niwtraleiddio ymatebion gwrthgyrff105,106. Er bod ymatebion celloedd T cynorthwy-ydd CD4+ yn debygol o fod yn gyffredinol bwysig ar gyfer cynhyrchu gwrthgyrff, gallai pwysigrwydd celloedd T o ran lleihau difrifoldeb y clefyd fod yn gymharol bwysicach mewn senarios lle mae niwtraleiddio ymatebion gwrthgyrff yn llai neu lle nad oes modd eu canfod eto. Gwelir ymsefydlu cynnar celloedd T penodol SARS-CoV-2-yn amlach mewn heintiau ysgafn nag mewn heintiau difrifol107, a gall celloedd CD{13}}T fod yn arbennig o bwysig wrth leihau canlyniadau difrifol mewn cleifion â diffyg celloedd B108. Ymhellach, mae ymateb cell T CD8+ cwbl weithredol yn cael ei mobileiddio wythnos ar ôl y dos cyntaf o'r brechlyn mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ar adeg pan nad yw niwtraleiddio gwrthgyrff yn cael ei ysgogi'n llawn, gan godi'r posibilrwydd y bydd brechlyn cynnar- gall amddiffyniad ysgogedig fod yn bennaf ddibynnol ar gelloedd T109.
Ffig. 1|Priodweddau amnewidion asid amino neu dileadau mewn amrywiadau SARS-CoV-2 dethol sy'n peri pryder
O ystyried rôl annatod celloedd T mewn imiwnedd SARS-CoV-2, mae potensial yn bodoli i bwysau detholus arwain at ddianc o gelloedd T, er bod y graddau y mae treigladau SARS-CoV yn effeithio ar gelloedd T yn effeithio ar gelloedd T ar hyn o bryd. deall yn wael. Mae ymatebion celloedd T swyddogaethol yn cael eu cyfeirio yn erbyn proteinau firws lluosog, gyda maint yr ymateb yn cyfateb i lefelau mynegiant protein firaol. Mae ymatebion i brotein pigyn, protein N, a phrotein M yn dominyddu, gydag ymatebion sylweddol hefyd i'w gweld yn erbyn ORF3a a'r proteinau anstrwythurol NSP3 ac NSP12 (cyf. 110). Wrth i ymateb celloedd T dargedu epitopau ar draws y genom SARS-CoV-2, mae olion traed dihangfa celloedd T wedi'u dosbarthu'n ehangach na newidiadau a yrrir gan wrthgyrff, sydd wedi'u crynhoi o fewn epitopau dominyddol y protein pigyn (Ffig. 3) . Ychydig o astudiaethau sydd wedi dogfennu esblygiad intrahost o fewn epitopau celloedd T, a fyddai'n gwasanaethu fel tystiolaeth uniongyrchol o ddianc celloedd T. Nodwyd mwtaniadau o fewn epitopau CD8+ mewn protein N (M322I a L331F), protein M (L90F), a'r protein pigyn (L270F) o fewn amrywiadau lleiafrifol mewn un astudiaeth yn ystod heintiau acíwt, gan arwain at golli epitopau penodol ymatebion111. Gall heintiadau hirfaith SARS-CoV mewn gwesteiwyr imiwnogyfaddawd gynnig mwy o gyfleoedd i gelloedd T ddianc, yn debyg i'r enghreifftiau a ddisgrifir yn helaeth mewn heintiad HIV112. Mae ymddangosiad treiglad T504P NSP3 sy'n arwain at golli ymateb epitope CD8+ wedi'i adrodd mewn unigolion lluosog â diffyg imiwnedd humoral â nam ond ymatebion celloedd T wedi'u cadw yng nghyd-destun haint SARS-CoV-2 cronig113, 114. Mae'r canfyddiadau hyn wedi'u cyfyngu i ychydig o achosion, sy'n dangos yr angen am fwy o astudiaethau carfan arfaethedig sy'n gwerthuso'n systematig y risg o ddianc o gelloedd T mewn rhai poblogaethau cleifion. Mae nifer o dreigladau o fewn epitopau imiwnodominyddol ORF3a ac N protein CD8+ cell T sy'n arwain at golli cydnabyddiaeth yn llwyr wedi codi'n annibynnol mewn llinachau SARS-CoV{-2 lluosog115. Ymhlith y rhain mae N protein P13L, sy'n bresennol yn Omicron o fewn epitope CD cyfyngedig B*27:05{8+. O ystyried y ddamcaniaeth bod VOCs yn dod i'r amlwg mewn heintiau cronig, mae'n demtasiwn dyfalu bod presenoldeb P13L yn y VOC Omicron yn adlewyrchu detholiad oherwydd pwysedd celloedd T yn ystod heintiad cronig, yn ogystal â'r cytser o dreigladau pigyn sy'n debygol o gael eu gyrru gan bwysau gwrthgyrff. . Mae L452R a ddarganfuwyd yn Delta, Epsilon, Kappa, a phroteinau pigyn amrywiad BA.4/ BA.5 yn arwain at golli ymateb CD cyfyngedig A*24:{{{{{02-{{{{{{{02-cyfyngedig{{{{{{{{{{3)cyfyngedig{{{8+}){{8+}))116. Mae'r amnewidiad pigyn P272L wedi codi mewn sawl llinach ledled y byd, ac mae'n arwain at golli prif CD cyfyngedig HLA A*02:018+ epitope117. Mae’r rôl sydd gan gelloedd T wrth ysgogi’r newid hwn, yn ogystal ag efadu gwrthgyrff a mwy o affinedd rhwymol ACE, yn ansicr. Mae treigladau pigyn eraill mewn VOCs sydd wedi bod yn gysylltiedig â cholli ymatebion CD4+ penodol yn cynnwys L18F, D80A, a D215G yn Beta, a D1118H yn Alpha118,119. Nid yw'n hysbys ar hyn o bryd i ba raddau y mae'r arsylwadau hyn hefyd yn cynrychioli effeithiau damweiniol ar ymatebion celloedd T gyda threigladau a yrrir gan bwysau eraill. Er gwaethaf colli’r ymatebion penodol hyn, mae sawl astudiaeth yn dangos bod yr ymateb celloedd T cyffredinol a achosir gan heintiau a brechlynnau cenhedlaeth gyntaf yn cael ei gadw yn erbyn y rhan fwyaf o VOCs105,118-120. Mae hyd yn oed y treigladau helaeth yn y protein pigyn Omicron yn arwain at ostyngiad bach o lai na 30% yn unig yng nghyfanswm ymatebion CD4+ a CD8+, gydag amrywioldeb rhyng-unigol sylweddol119,120. Mae'r rhan fwyaf o ymatebion epitope CD pigyn amledd uchel yn canolbwyntio ar ranbarthau arwahanol o'r NTD, terminws carbocsi, a rhanbarthau protein ymasiad, gydag ychydig iawn yn yr RBD110. Nid oes unrhyw fannau problemus clir o gryno ddisg8+ epitopes110. Gallai treigladau sydd wedi’u crynhoi yn y pigyn RBD a’r NTD a geir mewn llawer o VOCs y credir eu bod wedi’u gyrru gan osgoi gwrthgyrff a mwy o gysylltiad rhwymo ACE2-o bosibl felly gael effaith gyfyngedig ar ymateb cyffredinol celloedd T. Felly, mae'r rhan fwyaf o epitopau celloedd T yn cael eu cadw mewn gwahanol VOCs, ac mae hyn yn debygol o gyfrannu at effeithiolrwydd y brechlyn a gadwyd yn erbyn mynd i'r ysbyty a marwolaeth gydag Omicron yn cael ei weld ar ôl ail ddos ac ar ôl trydydd dos o'i gymharu â dim brechiad121. Y rheswm allweddol arall dros effaith gymedrol amrywiadau ar imiwnedd celloedd T yw ehangder yr ymateb a gynhyrchir, gyda phob ymateb cynyddol i 30-40 o epitopau yn dilyn haint110. Ar lefel poblogaeth, mae llawer mwy o heterogeneity hefyd yn yr ymateb celloedd T nag imiwnedd gwrthgyrff oherwydd sawl amryffurfedd sy'n bresennol mewn genynnau HLA dynol. Ar lefel unigol, fodd bynnag, mae gostyngiadau sylweddol mewn ymatebion CD sbigyn-benodol i Omicron wedi'u nodi mewn ~15% o roddwyr ymadfer a rhoddwyr wedi'u brechu117, gydag astudiaeth arall yn nodi bod mwy na 50% o golli CD{{88} } Ymatebion cell T a CD8+ T cell mewn ~20% o unigolion a brofwyd122. Er bod cyffredinolrwydd y canlyniadau hyn wedi’i gyfyngu gan feintiau sampl bach a dosbarthiad HLA y poblogaethau a astudiwyd, serch hynny mae’n amlygu effaith bosibl VOCs ar ymatebion celloedd T mewn unigolion penodol sydd ag imiwnedd pigyn-benodol a gynhyrchir trwy frechu yn unig. Mae'n ymddangos yn debygol y bydd osgoi gwrthgyrff a throsglwyddedd gwell yn parhau i fod yn fwy o yrwyr VOCs sy'n dod i'r amlwg na dianc sylweddol o gelloedd T. Mae'n anodd rhagweld a fyddwn yn gweld colli epitopau CD yn araf ac yn ddilyniannol dros amser, yn debyg i addasiadau hirdymor mewn ffliw H3N297. Gall celloedd T ddianc trwy sawl mecanwaith98. Gall newidiadau asid amino o fewn epitopau neu ranbarthau ystlysu amharu ar brosesu antigen, a gall newidiadau i weddillion angori ymyrryd â rhwymiad cymhleth histogydnawsedd mawr (MHC) i epitopau123. Gall y ddau fecanwaith hyn arwain at golli ymatebolrwydd celloedd T i epitop penodol yn ddiwrthdro. Mewn cyferbyniad, gall newidiadau sy'n amharu ar rwymiad derbynnydd cell T i'r cymhlyg peptid-MHC arwain at ddianc yn rhannol neu'n llwyr. Gallai'r senario olaf hon gael ei goresgyn hefyd gan ymatebion celloedd T de novo gan ddefnyddio repertoires derbynyddion cell T amgen, fel y disgrifiwyd yn flaenorol yn haint HIV124.
Yn ogystal â'r potensial i ddianc rhag celloedd T, mae SARS-CoV-2, fel llawer o feirysau eraill, yn is-reoleiddio mynegiant dosbarth I (MHC-I) MHC yn uniongyrchol ar gelloedd heintiedig i osgoi adnabod celloedd T, a ddisgrifir orau ar gyfer y protein affeithiwr ORF8 ( cyf. 125,126). Adroddwyd hefyd bod ORF7a (yn ogystal ag ORF3a ac ORF6 (cyf. 127,128)) yn is-reoleiddio MHC-I (cyf. 128,129), er nad yw'n glir a yw hyn yn effaith benodol neu ddim ond yn ganlyniad i ddarniad Golgi amhenodol130. Mae gwaith diweddar wedi dangos nad yw amnewidiadau cyffredin a welir mewn VOCs yn newid gallu ORF8 i atal mynegiant MHC-I, ac eithrio codon atal cynamserol yn asid amino 27 yn Alffa, gan arwain at fynegiant ffurf cwtogi, anweithredol o ORF8 (cyf. 126,131). Er gwaethaf cwtogi ORF8, yng nghyd-destun haint, mae Alpha yn dal i ddadreoleiddio mynegiant MHC-I, gan awgrymu bod yr amrywiad hwn, neu o bosibl SARS-CoV-2 yn fwy cyffredinol, wedi datblygu mecanweithiau diangen i atal y llwybr hwn126.
Ffig. 2|Safle holltiad Furin a llwyddiant amrywiad
Imiwnedd cynhenid ac amrywiadau SARS-CoV-2
Mae imiwnedd cynhenid yn rhan annatod o amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn pathogenau, gyda rôl allweddol mewn rheolaeth firaol gynnar a thiwnio ymatebion imiwn addasol. Mae ymatebion imiwn cynhenid yn arbennig o hanfodol yn erbyn firysau newydd, fel pathogenau milheintiol, nad oes imiwnedd addasol ar eu cyfer yn bodoli eisoes fel arfer. Mae'n syndod pan fydd firysau milheintiol newydd yn lledaenu'n effeithiol rhwng bodau dynol trwy elyniaeth effeithiol o amddiffynfeydd cynhaliol cynhenid, er gwaethaf ailadrodd a throsglwyddo llwyddiannus diweddar mewn rhywogaeth letyol sy'n perthyn i bell, gyda'i system imiwnedd gynhenid nodweddiadol wahanol. O ganlyniad i gadernid y system imiwnedd gynhenid ddynol yw bod cyfran y firysau milheintiol sy'n mynd ymlaen i achosi pandemigau yn hynod o isel, a'r priodweddau a esblygodd yn rhywogaethau cronfa ddŵr SARS-CoV-2, yn benodol tropism gwesteiwr cyffredinol ( a oedd yn digwydd i gynnwys bodau dynol) ynghyd â chaffael ei FCS yn y protein pigyn, o bosibl mewn rhywogaeth lletyol canolraddol, yn nodweddion hanfodol ar gyfer cychwyn y pandemig COVID-19. Mae'n werth nodi na sefydlodd y firws SARS cysylltiedig SARS-CoV ei hun yn y boblogaeth ddynol, er ei fod hefyd yn drosglwyddadwy iawn, oherwydd bod ei ddileu wedi'i briodoli i ymlediad llai asymptomatig o'i gymharu â SARS-CoV{6}}, gan ei gwneud hi'n haws ei adnabod heintiau. Yn bwysig, wrth i SARS-CoV-2 VOCs ddod i'r amlwg, mae wedi dod yn amlwg eu bod yn caffael addasiadau i heintio bodau dynol yn fwy effeithlon, a gwneir hyn yn rhannol trwy well osgoiiad imiwnedd cynhenid. Yn wir, mae Alpha133,134 a VOCs77,135,136 mwy diweddar wedi datblygu llai o sensitifrwydd i interfferonau, yn gyson â hyn yn bwysau dethol allweddol ar gyfer trosglwyddo firws mewn pobl. Yn syndod, yn hytrach nag addasu i elyniaethu proteinau dynol yn benodol, mae is-linellau Alpha ac Omicron BA.4 a BA.5 wedi cyflawni hyn yn rhannol trwy ddadreoleiddio mynegiant imiwnedd cynhenid sy'n atal proteinau firaol, yn enwedig y protein ORF6 (cyf. 77). Mae ORF6 yn atal trafnidiaeth niwclear o ffactorau trawsgrifio, gan gynnwys STAT1 ac IRF3 (cyf. 137), sy'n rheoli mynegiant proteinau gwrthfeirysol a chyfryngwyr pro-llid hydawdd. Mae Alpha hefyd wedi gwella mynegiant ORF9b (sy'n atal signalau i lawr yr afon o synhwyro RNA138) a phrotein N (sy'n atafaelu RNA firaol i atal actifadu mecanweithiau synhwyro98), yn ogystal â mynegiant de novo o N */N.iORF3 - yr amino-derfynol ffurf cwtogedig o brotein N, sy'n dangos rhywfaint o wrthwynebedd interfferon ond a fynegir ar lefelau isel98. Mae lefelau uwch o'r proteinau hyn yn debygol o ganlyniad i fwtaniadau mewn rhanbarthau rheoleiddio sy'n modiwleiddio synthesis RNA isgenomig a mynegiant protein. Mae hyn yn amlygu pwysigrwydd newidiadau y tu allan i'r protein pigyn wrth bennu priodweddau VOC, yn enwedig mewn rhanbarthau rheoleiddiol. Yn hollbwysig, mae treigladau yn y dilyniant protein N Kozak y disgwylir iddynt ddylanwadu ar fynegiant protein Alpha N a'r protein gorgyffwrdd ORF9b hefyd yn ymddangos yn y VOCs dominyddol Delta ac Omicron, ond mae eu heffaith lawn ar elyniaeth imiwnedd gynhenid yn y VOCs hyn i'w benderfynu o hyd. . Mae'r berthynas rhwng SARS-CoV-2 ac imiwnedd cynhenid yn gymhleth iawn. Er enghraifft, mae'n ymddangos bod yr antagonydd firaol ORF9b yn cael ei reoleiddio'n negyddol trwy ffosfforyleiddiad gan kinases lletyol, gan awgrymu y gallai ei ataliad imiwnedd cynhenid gael ei ddiffodd ar ryw adeg yn ystod haint, efallai unwaith y bydd ymatebion gwesteiwr yn cael eu sbarduno mewn celloedd heintiedig133. Gallai mecanwaith switsh ymfflamychol o'r fath, sydd yn ei hanfod yn rheoleiddio ymatebion gwesteiwr i haint, yrru symptomeg a lledaeniad firaol dilynol trwy newid actifadu cellog.
Mae o leiaf 15 o broteinau SARS-CoV-2 wedi’u hawgrymu i gyfrannu at elyniaeth ymatebion cynhenid hyd yma (a adolygwyd yn fanwl mewn man arall139,140). Yn nodweddiadol, mae'r proteinau hyn wedi'u nodi trwy sgriniau gohebydd lle mae'r protein o ddiddordeb SARS-CoV-2 yn cael ei fynegi yn ystod ymateb imiwn cynhenid in vitro efelychiedig ac mae ei allu i elyniaethu'r ymateb yn cael ei werthuso. Nid yw arbrofion o'r fath fel arfer yn darparu mewnwelediad mecanistig ond maent yn effeithiol wrth ddarganfod swyddogaethau protein newydd. Mae nifer o'r VOCs yn arddangos newidiadau asid amino mewn llawer o'r proteinau sy'n gysylltiedig fel antagonyddion system imiwnedd gynhenid, gan gynnwys NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8, ac N protein. Nid yw'r rhan fwyaf o achosion wedi'i sefydlu eto a yw'r treigladau codio hyn yn adlewyrchu addasiadau i elyniaethu imiwnedd cynhenid dynol yn well.
At hynny, nid yw cyfraniad y proteinau hyn i ffenoteip VOC yn cael ei ddeall yn dda, gan fod hyn yn gofyn am genhedlaeth fanwl o mutants isogenig gan ddefnyddio geneteg gwrthdro ac asesiad o'u heffaith ar ddyblygu, cynhyrchu interfferon, a sensitifrwydd. Yn ogystal â lleihau anwythiad interfferon, mae VOCs Alpha ac Omicron yn fwy ymwrthol i ataliad gan eu heffeithiau gwrthfeirysol126,133–135,141. Y ffordd orau o ddisgrifio hyn yw ei fod yn gysylltiedig ag addasiadau pigyn sy'n lleihau sensitifrwydd i ffactorau cyfyngu trawsbilen a achosir gan interfferon (IFITM)76,134,142. Mae union effaith proteinau IFITM yn ystod dyblygu SARS-CoV-2 yn ddadleuol, gyda rhai astudiaethau'n dangos bod proteinau IFITM yn atal mynediad cellog o SARS-CoV-2, mewn modd tebyg i ffliw19,76,134,142, tra bod eraill yn awgrymu eu bod yn gwella haint mewn rhai cyd-destunau, mewn modd tebyg i'r hyn a ddisgrifir ar gyfer OC43 a HKU1 (cyf. 76,134,143-145). Mae union rôl proteinau IFITM yn debygol o fod yn benodol i'r cyd-destun, megis y llwybr mynediad penodol a ddefnyddir gan firws penodol mewn math penodol o gell neu linell gell, y defnydd o firws byw yn erbyn ffugfeirws, a lefel y protein IFITM a fynegir. Mae aelodau'r teulu IFITM yn broteinau trawsbilen bach, wedi'u hysgogi gan interfferon, sy'n gysylltiedig â gwahanol gellbilenni; Yn gyffredinol, mae IFITM1 dynol yn gysylltiedig â philenni arwyneb celloedd, tra bod IFITM2 ac IFITM3 yn fwy lleol i endosomau hwyr a cynnar, yn y drefn honno76,146. Nid yw'r union fecanwaith y mae proteinau IFITM yn ei ddefnyddio i effeithio ar fynediad firaol wedi'i ddatrys yn llawn, ond credir bod ataliad o ymasiad glycoprotein firaol â philenni lletyol yn gysylltiedig147,148. Dangoswyd bod gan sawl VOCs wahanol raddau o sensitifrwydd i ataliad neu welliant protein IFITM, sy'n aml yn gysylltiedig â llwybrau mynediad penodol neu ffenoteipiau holltiad ffwrn. Er enghraifft, mae'n ymddangos bod Omicron, sy'n fwy effeithlon ar fynediad endosomaidd nag amrywiadau cynnar a VOCs eraill, yn dangos mwy o ataliad (neu mewn rhai achosion gwelliant) gan broteinau IFITM endosomaidd, er ei bod yn ymddangos bod hyn yn ddibynnol iawn ar y system gell a ddefnyddir32, 76,145. Mae hyn o bosibl oherwydd bod Omicron naill ai’n gorfod peryglu osgoiadu cynhenid o ganlyniad i osgoi imiwnedd addasol, yn enwedig yng nghyd-destun gwrthgyrff pigyn a achosir gan frechlyn neu orfod addasu i ddefnyddio proteinau IFITM fel cofactors ar gyfer mynediad. Nid yw'n glir eto sut y gallai gelyniaeth uwch o imiwnedd cynhenid ddylanwadu ar drosglwyddo firws. Rydym yn damcaniaethu bod gallu SARS-CoV-2 i ledaenu’n effeithlon wedi’i gysylltu’n gryf â’i allu i osgoi ac antagoneiddio ymatebion imiwn cynhenid yn y celloedd cyntaf sy’n dod ar draws y firws yn y llwybr anadlu. Yn wir, disgwylir i effeithlonrwydd digwyddiadau haint ddylanwadu ar ymlediad firaol trwy'r llwybr anadlu ac felly'r tebygolrwydd o hadu haint cynhyrchiol o gwbl. Dangoswyd bod ymatebion interfferon Math I yn bwysig wrth bennu effeithlonrwydd haint a chanlyniad ar gyfer firysau eraill, ac maent wedi’u nodweddu’n dda ar gyfer heintiad lentifeirws macaques149.
Yn olaf, mae'r ffaith bod pob VOC ar hyn o bryd wedi esblygu'n annibynnol ar firws hynafol sy'n cylchredeg yn gynnar yn ystod y pandemig yn golygu bod pob VOC wedi cymryd llwybr treiglo gwahanol i gaffael addasiadau gwahanol i fodau dynol. O ganlyniad, gallai VOCs, neu yn wir amrywiadau eraill o SARS-CoV-2, o bosibl ailgyfuno i uno addasiadau wedi'u hamgodio'n annibynnol a thrwy hynny fanteision ffenotypig o genomau amrywiolion gwahanol (Blwch 2).
Ffig. 3|Effaith bosibl amrywiadau SARS-CoV-2 ar ymatebion celloedd T ac imiwnedd cynhenid.
Pellter antigenig wrth bennu trosglwyddiad a ffitrwydd
Mae imiwnedd poblogaeth sy'n newid yn barhaus yn creu tirwedd ffitrwydd deinamig ar gyfer amrywiadau firws oherwydd bod eu ffitrwydd yn dibynnu cymaint ar imiwnedd caffaeledig ag ar eu set o dreigladau unigryw. Er bod cymhlethdodau megis ehangder a hyd imiwnedd yn ystyriaethau pwysig150,151, mae'r nifer cronnus o bobl sy'n agored i SARS-CoV-2, trwy haint a/neu frechu, yn arwain at boblogaeth sy'n llawer llai agored i'r mwyafrif sy'n cylchredeg ( ac amrywiadau yn y gorffennol) gyda nifer cynyddol o westeion naïf imiwnolegol, cwbl agored i niwed (Ffig. 4). Yn gynnar yn y pandemig COVID-19, pan oedd y ffracsiwn o westeion naïf ar ei fwyaf, roedd ychydig o fudd esblygiadol o newydd-deb antigenig o'i gymharu ag amrywiadau math gwyllt. Yn lle hynny, roedd y detholiad yn ffafrio amrywiadau a allai sicrhau'r llwyddiant atgenhedlu mwyaf trwy addasu nodweddion biolegol cynhenid fel y newid cydffurfiadol yn y protein pigyn a achosir gan D614G, y treiglad diffiniol o linach PANGO B.1, neu'r ffenoteip holltiad furin uwch ynghyd â mwy o rwymo ACE2 arddangosir gan Alpha27,29. Wrth i imiwnedd y boblogaeth letyol gynyddu, chwaraeodd newydd-deb antigenig amrywiad rôl gynyddol bwysig yn ei lwyddiant atgenhedlu, o gymharu â newidiadau biolegol cynhenid152. Yn dilyn hynny, daeth Delta VOC yn drech yn fyd-eang, gan ddisodli amrywiadau blaenorol mewn gwledydd â phoblogaethau rhannol imiwn â chwmpas brechu cymedrol i uchel23,153. Roedd data niwtraliad firysau yn dangos bod y Delta VOC23,37-39 yn dianc imiwn cymedrol rhag niwtraleiddio gwrthgyrff, a dangosodd data effeithiolrwydd brechlynnau nad newydd-deb antigenig oedd prif yrrwr trosglwyddedd cynyddol40-42,154,155, gan ddangos bod ffitrwydd uchel Delta yn fwy o ganlyniad i gynhenid. priodweddau firaol fel optimeiddio holltiad ffwrin pigyn22,23,69. O'i gymharu ag amrywiadau blaenorol, dangosodd Omicron radd digynsail o newydd-deb antigenig31,33,34, y gellir dadlau y gellir ei gymharu â digwyddiad sifft antigenig tebyg i ffliw51. Mae'n debyg bod y 'sifft' yma, sef y croniad o fwtaniadau sy'n cyfrannu at bellter antigenig, yn digwydd yn rhannol o leiaf yng nghyd-destun haint cronig neu heintiau cronig (Blwch 1). Mae cymhariaeth o ddeinameg trosglwyddo o fewn cartrefi sydd wedi'u brechu a heb eu brechu wedi dangos bod dianc imiwn yn elfen hanfodol o drosglwyddiad cynyddol Omicron (BA.1) o'i gymharu â Delta yn ystod eu cyfnod o gyd-gylchrediad{37}}.
Ffig. 4|Amrywiadau dominyddol SARS-CoV, brechiadau, heintiau, a marwolaethau ers dechrau 2020 yn y DU
Mae is-linell Omicron BA.2 wedi profi hyd yn oed yn fwy abl i heintio unigolion heb eu brechu ac unigolion sydd wedi'u brechu, o bosibl wedi'u hysgogi gan briodweddau osgoi imiwnedd tebyg i rai BA.1 ond â throsglwyddedd cynhenid uwch156. Yn fwyaf diweddar mae BA.4, BA.5, BA.2.75 a'u hislinynnau wedi dangos nid yn unig bod hyd yn oed yn fwy o osgoi talu imiwnedd nag amrywiadau cyn-Omicron ond hefyd wedi dianc rhag imiwnedd a gynhyrchwyd o haint blaenorol ag Omicron, yn enwedig BA.1 (cyf. 46). –49,157–159). Mae hyn wedi'i briodoli'n bennaf i fwtaniadau mewn safleoedd ABA sy'n gallu bod yn antigenig, yn enwedig L452R ac F486V yn enghraifft BA.4/BA.5 (cyf. 160). Er y gallai fod potensial o hyd ar gyfer optimeiddio SARS-CoV-2 ymhellach i’w drosglwyddo o fewn bodau dynol, mae’n ymddangos yn debygol bellach mai newydd-deb antigenig ac osgoiedd imiwn amrywiadau sy’n dod i’r amlwg fydd y prif benderfynydd o ffitrwydd amrywiad a llwyddiant esblygiadol yn y dyfodol. . O ganlyniad, mae deall cymhlethdodau traws-amddiffyn rhwng amrywiadau yn flaenoriaeth ymchwil fawr.
Difrifoldeb cymharol amrywiadau SARS-CoV-2
Mae'n hanfodol deall sut y gallai ffyrnigrwydd amrywiadau SARS-CoV-2 esblygu mewn ymateb i bwysau dethol cyfnewidiol. Mae ffyrnigrwydd pathogenau, ochr yn ochr ag imiwnedd, tueddiad unigol, rhagdueddiad afiechyd, a ffactorau lletyol eraill, yn cyfrannu'n fawr at ddifrifoldeb afiechyd ac fe'i diffinnir yn y llenyddiaeth esblygiadol fel afiachusrwydd a marwolaethau cynyddol unigolion oherwydd haint. Nid yw treisgarwch o reidrwydd yn lleihau gydag amser yn y boblogaeth letyol, yn hytrach, mae data modelu yn gyffredinol yn dangos cyfaddawd rhwng cyfradd trawsyrru a ffyrnigrwydd161,162. Fodd bynnag, mae rhagweladwyedd esblygiad ffyrnigrwydd yn cael ei gymhlethu gan nifer o fecanweithiau, gan gynnwys cystadleuaeth o fewn y lletywr, newid llwybrau trosglwyddo a tropiaeth, a rhyngweithio â'r system imiwnedd. Er enghraifft, gall tonnau epidemig dro ar ôl tro, sy'n nodweddiadol o bathogen sy'n esblygu'n antigenig, ddewis ar gyfer ffyrnigrwydd pathogen uwch163. Mae asesu ffyrnigrwydd cymharol amrywiadau SARS-CoV-2 trwy ddifrifoldeb clefydau mewn bodau dynol yn heriol oherwydd newid yn statws imiwn a datblygiadau mewn ymyriadau meddygol trwy gydol y pandemig, er ei bod yn bosibl cymharu difrifoldeb afiechyd amrywiadau a heintiodd yr un peth. boblogaeth o fewn cyfnod penodol164. Mae'r dull hwn yn awgrymu anghysondeb yng nghyfeiriad y newid mewn difrifoldeb afiechyd rhwng amrywiadau olynol SARS-CoV-2: roedd yr amrywiadau llwyddiannus yn dangos mwy o ddifrifoldeb afiechyd wrth i Alpha ddisodli B.1.177, ac wrth i Delta ddisodli Alpha, gan gydberthyn â newidiadau cymharol mewn trosglwyddadwy164. Mewn cyferbyniad, dangosodd Omicron lai o ddifrifoldeb afiechyd yn y cyfnod pan oedd yn cydfodoli â Delta, gostyngiad sy'n ymddangos fel pe bai'n adlewyrchu cyfuniad cymhleth o ffactorau gan gynnwys cyfraddau heintiad uwch y rhai â rhywfaint o haint blaenorol a ffyrnigrwydd cynhenid is164- 168. Mae esboniadau arfaethedig ar gyfer difrifoldeb afiechyd is o heintiau Omicron yn cynnwys llai o ffwsogenigrwydd y protein pigyn, gan arwain at lai o niwed i feinwe, a newid tropiaeth wedi'i gyfyngu'n fwy i'r llwybr anadlol uchaf (oherwydd defnydd TMPRSS2 wedi'i newid)32,75,78,79. Roedd yr astudiaethau blaenorol hyn yn cymharu ffyrnigrwydd amrywiadau a oedd yn bodoli yn yr un boblogaeth, er na allent bennu ffyrnigrwydd 'cynhenid' amrywiadau nad oeddent yn gorgyffwrdd a gylchredodd mewn poblogaethau â gwahanol statws imiwn, megis Alffa ac Omicron. O ystyried bod statws imiwnedd unigolyn yn dylanwadu ar ddifrifoldeb y symptomau yn ogystal â'r tebygolrwydd o haint, mae gan y 'pellter' antigenig rhwng amlygiad yn y gorffennol ac amrywiad dargyfeiriol y potensial i hwyluso dyfodiad afiechyd mewn unigolyn a warchodir fel arall, sy'n cynrychioli'r potensial ar gyfer gwahaniaeth rhwng y potensial cynhenid i achosi niwed a ffyrnigrwydd gwirioneddol mewn pobl heintiedig.
Blwch 3
Ffitrwydd ac antigenigedd
Mae ffitrwydd Darwinaidd209, y cyfeirir ato fel arfer fel 'ffitrwydd' yn unig, yn wahanol i ffitrwydd atgynhyrchu: gallu firws i gynhyrchu epil heintus, wedi'i fesur yn arbrofol mewn celloedd meithrin, meithrin meinwe, neu o fewn gwesteiwyr unigol210,211. Mewn cyferbyniad, y diffiniad ehangach o ffitrwydd yw llwyddiant atgenhedlu felly mae'n ddibynnol iawn ar gyd-destun yn aml yn amrywio dros amser a rhwng lleoliadau. Bydd ffitrwydd amrywiad penodol coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) yn dibynnu ar broffil imiwnedd newidiol y boblogaeth letyol y mae'n cylchredeg ynddi, ac mae llwyddiant amrywiad unigol yn gymharol â'r priodweddau amrywiadau cystadleuol o fewn y boblogaeth firws a phrosesau samplu stocastig. Wrth i imiwnedd y boblogaeth letyol gynyddu, gall yr amodau arwain at amrywiad trosglwyddadwy iawn yn flaenorol, megis mewn poblogaeth naïf imiwnedd, sydd bellach yn llai ffit o gymharu ag amrywiadau mwy datblygedig (Ffig. 4b). Er bod trosglwyddedd cynhenid felly yn seiliedig ar briodweddau biolegol y firws yn unig, mae trosglwyddedd gwirioneddol yn dibynnu ar y priodweddau hyn yng nghyd-destun imiwnedd poblogaeth, gan gynnwys cydadwaith imiwnedd gwesteiwr rhag datguddiadau yn y gorffennol, antigenicity amrywiol, ac effeithiau stocastig. Ar ben hynny, er ei bod yn bosibl y gall amrywiadau amrywio o ran eu antigenigedd cymharol - lefel yr ymateb imiwn y maent yn ei hysgogi - mae amrywiad yn y graddau o debygrwydd antigenig i amrywiadau eraill fel arfer yn cael mwy o effaith. Wrth i imiwnedd y boblogaeth letyol gynyddu, gall pellter antigenig amrywiad i amrywiadau a gylchredwyd yn flaenorol bennu ei allu i heintio, dyblygu o fewn, a lledaenu rhwng gwesteiwyr. Felly mae esblygiad newydd-deb antigenig yn dod yn benderfynydd hanfodol ar gyfer llwyddiant atgenhedlu amrywiol a ffitrwydd.
Mae dull cyflenwol o fesur difrifoldeb amrywiadau SARS-CoV-2 yn cynnwys defnyddio modelau anifeiliaid (a adolygwyd yn fanylach mae modelau anifeiliaid yn flaenorol wedi cynnwys cnofilod naïf, fel llygod trawsgenig sy'n mynegi ACE2 dynol o dan reolaeth hyrwyddwr ceratin 18 ( wedi'i fynegi'n helaeth mewn celloedd epithelial170) neu bochdewion, y mae eu proteinau ACE2 a fynegir yn frodorol yn cael eu defnyddio'n effeithlon gan yr holl SARS-CoV-2 VOCs32,171 cyfredol Mae pathogenedd yn y modelau cnofilod hyn yn cael ei fesur amlaf fel swyddogaeth o golli pwysau canrannol, weithiau ochr yn ochr â defnyddio cromliniau goroesi a mesurau o fodelau swyddogaeth ysgyfeiniol i raddau helaeth wedi ail-adrodd data difrifoldeb cyfatebol o astudiaethau epidemiolegol mewn bodau dynol, fel Delta yn fwy pathogenig nag amrywiadau cynharach ac Omicron yn llai pathogenig na Delta32,69,75,173,174.Fodd bynnag, mae'r modelau wedi nifer o gyfyngiadau, fel yr amlygwyd gan dystiolaeth epidemiolegol ddiweddar o Hong Kong sy'n awgrymu bod is-linell Omicron BA.2 yn dangos difrifoldeb afiechyd tebyg i amrywiadau tonnau cyntaf175, tra bod modelau cnofilod yn gyffredinol yn dangos bod Omicron yn llai difrifol nag amrywiadau blaenorol32,75,173,174,176. Mae’n bosibl y gallai’r anghysondeb hwn gael ei esbonio gan yr addasiad parhaus o SARS-CoV-2 i westeion dynol, gan arwain at addasu cydredol i ffwrdd o gnofilod a modelau anifeiliaid eraill32,80,177,178. Mae difrifoldeb y clefyd yn dilyn haint SARS-CoV-2 wedi’i gydberthyn â nifer o ffactorau risg, gan gynnwys oedran datblygedig, afiachusrwydd clinigol gwrywaidd fel gordewdra ac imiwnoddiffygiant, a nifer o farcwyr llidiol179. Fel yr adolygwyd mewn man arall, mae nifer o astudiaethau genetig diweddar wedi canolbwyntio ar nodweddion a allai esbonio pam mae rhai unigolion yn fwy agored i heintiau SARS-CoV-2 ac mae eraill yn datblygu symptomau mwy difrifol. Fodd bynnag, mae angen brys i gyfuno'r canfyddiadau hyn â data o amrywiadau ac ymyriadau penodol (hynny yw, brechlynnau, cyffuriau, a gwrthgyrff monoc, a monoclonaidd) a allai effeithio'n uniongyrchol ar y ffenoteipiau a arsylwyd179. At hynny, er mai’r canlyniadau mwyaf cyffredin a hawdd eu mesur o heintiau acíwt yw mynd i’r ysbyty neu farwolaeth, mae canlyniadau sy’n anoddach eu mesur hefyd yn amrywio’n fawr rhwng amrywiadau, megis symptomatoleg sylfaenol181 neu syndrom COVID-19 ôl-aciwt, er bod y rhain yn debygol yn amrywio'n fawr yn ôl statws imiwnedd blaenorol hefyd.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Casgliad
Mae SARS-CoV-2 wedi bod yn cylchredeg ers 3 blynedd o fewn y boblogaeth ddynol, gan heintio cannoedd o filiynau o unigolion. Fodd bynnag, mae'n parhau i fod yn firws dynol cymharol newydd sy'n parhau i esblygu a chaffael addasiadau i'w rhywogaeth letyol newydd. Mae setiau data dilyniant genom SARS-CoV-2 digynsail a gynhyrchwyd yn fyd-eang wedi datgelu tystiolaeth o dreigladau buddiol sy'n codi mewn arbrofion labordy dan arweiniad amser real amser real i ddeall yn well briodweddau cynhenid y rhyngweithiadau rhwng y firws a'r gwesteiwr. Er bod gennym y ddealltwriaeth anhygoel hon o fioleg SARS-CoV-2, mae ffitrwydd firws yn hynod ddeinamig ac mae gallu SARS-CoV-2 i heintio, atgynhyrchu o fewn, a lledaenu,d ymhlith y boblogaeth ddynol wedi dibynnu yn benodol ar y cyd-destun imiwnedd penodol ar wahanol gyfnodau o'r pandemig. Ar hyn o bryd, mae Omicron yn dominyddu ledled y byd, gyda heintiau'n cael eu gyrru gan islinellau newydd BA.2 a BA.5. Er bod ein dealltwriaeth o SARS-CoV-2 yn gwella, mae esblygiad firws yn ei hanfod yn anrhagweladwy, a senario tebygol yn y dyfodol yw ymddangosiad VOC newydd sydd yn antigenig ac, o bosibl, yn ffenoteipaidd wahanol i ffurfiau cynnar Omicron. Ar yr un pryd, mae imiwnedd y boblogaeth yn erbyn SARS-CoV-2 yn parhau i gronni a gallai wneud iawn yn achos amrywiad yn y dyfodol sy'n dod i'r amlwg gyda difrifoldeb uwch, gan arwain at afiechyd acíwt ysgafnach. Mae pob un o'r epilyddion VOC wedi esblygu o firws cyn-VOC hynafol a oedd yn bresennol yn ystod ton gyntaf y pandemig, gan gymryd llwybrau gwahanol ond cydgyfeiriol yn aml i heintio a lledaenu'n fwy effeithlon ymhlith bodau dynol, ac i wrthsefyll gwrthgyrff, imiwnedd a yrrir gan gelloedd T, a innat, e imiwnedd. Mae'r addasiadau gofynnol, fel yr ydym wedi'u trafod drwy gydol yr Adolygiad hwn, yn gymysgedd o newidiadau i'r gwesteiwr trwy briodweddau firws cynhenid a dianc rhag imiwnedd cynhenid neu ymaddasol (Blwch 3). Y ddamcaniaeth gyffredinol yw bod amrywiadau yn tarddu o heintiau cronig mewn unigolion sydd ag imiwn-gyfaddawd, lle mae'r firws yn gallu sefydlu haint parhaus oherwydd nam ar y swyddogaeth imiwn67mae swyddogaeththesis yn esbonio'r newid sylweddol mewn esblygiad sy'n ymddangos yn gyflym a welwyd cyn ymddangosiad amrywiadau newydd67,183,184. Fodd bynnag, dylid nodi y bydd amrywiadau yn y dyfodol fwy na thebyg yn deillio'n uniongyrchol o VOCs blaenorol neu gyfoes, a enghreifftir yn fwyaf diweddar gan y llifeiriant o amrywiadau Omicron 'ail genhedlaeth' sy'n deillio o BA.2, megis BA.2.75, BJ.1, a BA.2.,10.4 (cyf. 185). Er bod ailgyfuniad mewnlinol yn gyfle i'r firws gael addasiadau ychwanegion a manteision ffenoteipaidd o amrywiadau cylchredeg pell-gysylltiedig, cyn ymddangosiad XBB, dim ond effaith fach y mae ailgyfuniadau wedi'i chael ar gwrs y pandemig ar hyn o bryd (Blwch 2). At hynny, er mai prin iawn yw’r dystiolaeth ar hyn o bryd o blaid sefydlu cylchrediad hirdymor ac esblygiad mewn rhywogaethau cronfeydd dŵr anifeiliaid, mae angen gwyliadwriaeth ddwys a gweithredol o rywogaethau sy’n agored i niwed wrth i filhaint o chwith gael ei ddogfennu4,5,186. Mae yna lawer o wledydd â chapasiti dilyniannu isel neu leoedd â gwyliadwriaeth dda yn flaenorol sy'n lleihau neu'n dod â dilyniant i ben yn gyfan gwbl. Mae hyn yn drafferthus gan y bydd diffyg gwyliadwriaeth genomig yn golygu y bydd amrywiadau yn y dyfodol yn cael eu canfod yn ddiweddarach o lawer neu gallent fod yn cylchredeg ar lefelau isel cyn eu canfod yn y pen draw. Felly, mae angen gwyliadwriaeth eang a theg i ganfod VOCs newydd posibl yn gyflym ymhlith yr unigolion a'r cymunedau hyn cyn iddynt ledaenu'n ehangach.
Cyfeiriadau
1. Sefydliad Iechyd y Byd. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-miliwn o ormodedd-deaths-were-associated-with-the-covid-19-pandemig-in{{11} }}a-2021 WHO (2022).
2. Gorbalenya, AE et al. Y rhywogaeth Coronafeirws sy'n gysylltiedig â syndrom anadlol acíwt difrifol: dosbarthu 2019-nCoV a'i enwi'n SARS-CoV{4}}. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA a Barclay, WS SARS-CoV-2 flwyddyn ar ôl tystiolaeth ar gyfer addasu firaol parhaus. J. Gen. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. et al. Addasu, lledaenu a throsglwyddo SARS-CoV-2 mewn mincod fferm a bodau dynol cysylltiedig yn yr Iseldiroedd. Nat. Cymmun. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD et al. Cyflwyniadau lluosog o amrywiadau SARS-CoV-2 Alpha a Delta i geirw cynffon wen yn Pennsylvania. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL et al. Haint SARS-CoV-2 mewn ceirw cynffon wen. Natur 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. et al. Mae esblygiad SARS-CoV-2 mewn anifeiliaid yn awgrymu mecanweithiau ar gyfer dewis amrywiad cyflym. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB a Robertson, DL Dim tystiolaeth o fathau gwahanol yn esblygiad SARS-CoV-2. Evolut firws. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. et al. Gwerthuso effeithiau treiglad pigyn SARS-CoV D614G ar drosglwyddedd a phathogenedd. Cell 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ a Rambaut, A. Dynodiad ac aseiniad llinach Pango gan ddefnyddio dilyniannau niwcleotid genyn pigyn SARS-CoV-2. Genom BMC. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Amrywiadau SARS-CoV-2, treigladau pigyn, a dihangfa imiwn. Nat. Microbiol Parch. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH a Haydon, DT Bioleg poblogaeth pathogenau aml-gynhaliol. Gwyddoniaeth 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Trosglwyddiad firws traws-rywogaeth ac ymddangosiad clefydau epidemig newydd. Microbiol. Mol. Biol. Dat. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA et al. Creodd detholiad naturiol yn esblygiad SARS-CoV-2 mewn ystlumod firws cyffredinol a phathogen dynol hynod alluog. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. et al. Mae gan brotein pigyn SARS-CoV-2 dropiaeth eang ar gyfer proteinau ACE2 mamalaidd. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16. Delaune, D. et al. Coronafeirws newydd yn ymwneud â SARS-CoV-2 mewn ystlumod o Cambodia. Nat. Cymmun. 12, 6563 (2021).
17. Lin, XD et al. Amrywiaeth helaeth o coronafirysau mewn ystlumod o China. Firoleg 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN et al. Mae rhwymo ACE2 yn nodwedd hynafol ac esblygadwy o arbofeirysau. Natur 603, 913–918 (2022).
19. Paun, TP et al. Mae angen y safle holltiad furin yn y protein pigyn SARS-CoV-2 ar gyfer trosglwyddo mewn ffuredau. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. et al. Mae mynediad celloedd SARS-CoV-2 yn dibynnu ar ACE2 a TMPRSS2 ac mae'n cael ei rwystro gan atalydd proteas sydd wedi'i brofi'n glinigol. Cell 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. et al. Mae sgrin CRISPR genom gyfan yn nodi ffactorau gwesteiwr sy'n rheoleiddio cofnod SARS-CoV-2. Nat. Cymmun. 12, 961 (2021).
22. Paun, TP et al. Mae'r amrywiadau SARS-CoV-2 sy'n gysylltiedig â heintiau yn India, B.1.617, yn dangos holltiad pigyn gwell gan furin. Rhagargraffiad yn bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta atgynhyrchu amrywiad ac osgoi imiwnedd. Natur 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. et al. Ysgogi holltiad protein pigyn yng nghyd-destun treiglad SARS-CoV-2 P681R: dadansoddiad o'i ymddangosiad cyntaf yn llinach A.23.1 a nodwyd yn Uganda. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC et al. Nid yw trosglwyddo cynyddol o SARS-CoV-2 llinach B.1.1.7 (VOC 2020212/01) yn cael ei gyfrif gan fantais atgynhyrchu mewn celloedd llwybr anadlu sylfaenol neu ddihangfa gwrthgyrff. Rhagargraffiad yn bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN et al. Mae sganio treiglad dwfn o barth rhwymo derbynnydd SARS-CoV-2 yn datgelu cyfyngiadau ar blygu a rhwymo ACE2. Cell 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. et al. Mae amnewid pigyn N501Y yn gwella haint a throsglwyddiad SARS-CoV-2. Natur 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. et al. Mwy o drosglwyddedd a lledaeniad byd-eang o amrywiadau SARS-CoV-2 o bryder o fis Mehefin 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG et al. Trosglwyddedd ac effaith amcangyfrifedig llinach SARS-CoV-2 B.1.1.7 yn Lloegr. Gwyddoniaeth 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. et al. Mae treiglad pigyn Delta P681R yn gwella ffitrwydd SARS-CoV-2 dros yr amrywiad Alpha. Cell Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Mae Omicron yn amrywiad dianc imiwn gyda llwybr mynediad cell wedi'i newid. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Paun, TP et al. Llwybr mynediad wedi'i newid a phellter antigenig map amrywiad SARS-CoV-2 Omicron i wahanu parthau o brotein pigyn. Rhagargraffiad yn bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. et al. Mae Omicron yn dianc rhag y mwyafrif o wrthgyrff niwtraleiddio SARS-CoV-2 presennol. Natur 602, 657–663 (2022).
34. Zhou, J. et al. Heintiau arloesol omicron mewn bochdewion sydd wedi'u brechu neu sydd wedi'u heintio o'r blaen. Rhagargraffiad yn bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC et al. Mae amrywiadau pigyn N439K sy'n cylchredeg SARS-CoV-2 yn cynnal ffitrwydd tra'n osgoi imiwnedd wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. et al. Dyluniad seiliedig ar adeiledd o bigau SARS-CoV-2 sydd wedi'u sefydlogi â prefusion. Gwyddoniaeth 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF et al. Mae amrywiadau SARS-CoV-2 lluosog yn dianc rhag niwtraleiddio gan imiwnedd digrif a achosir gan frechlyn. Cell 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. et al. Niwtraleiddio gweithgaredd gwrthgyrff yn erbyn 21 o amrywiadau SARS-CoV-2 mewn oedolion hŷn sydd wedi'u brechu â BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. et al. Llai o niwtraleiddio amrywiad Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 yn dilyn brechiad. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).
40. Lopez Bernal, J. et al. Effeithiolrwydd brechlynnau Covid-19 yn erbyn yr amrywiad B.1.617.2 (Delta). N. Saesneg. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. et al. Effeithiolrwydd Brechlyn Covid-19 yn erbyn yr Amrywyn Omicron (B.1.1.529). N. Saesneg. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Effeithiolrwydd y brechlyn BNT162b2 Covid-19 yn erbyn yr amrywiadau B.1.1.7 a B.1.351. N. Saesneg. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. et al. Ymddangosiad SARS-CoV-2 llinachau Omicron BA.4 a BA.5 yn Ne Affrica. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. et al. Ehangiad epidemig cyflym yr amrywiad SARS-CoV-2 Omicron yn ne Affrica. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. et al. Mae Omicron yn dianc rhag niwtraliad Pfizer BNT162b2 yn helaeth ond yn anghyflawn. Natur 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ et al. Priodweddau antigenig unigryw'r SARS-CoV-2 llinachau Omicron BA.4 a BA.5. Rhagargraffiad yn bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. et al. Dihangfa gwrthgyrff SARS-CoV-2 Omicron BA.4 a BA.5 o'r brechlyn a serwm BA.1. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. et al. Mae BA.2.12.1, BA.4, a BA.5 yn dianc rhag gwrthgyrff a achosir gan haint Omicron. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. et al. Mae Omicron BA.4/BA.5 yn dianc rhag niwtraleiddio imiwnedd a achosir gan haint BA.1. Nat. Cymmun. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. et al. Mae newid defnydd TMPRSS2 gan SARS-CoV-2 Omicron yn effeithio ar dropiaeth a ffwsogenigrwydd. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Tuag at SARS-CoV-2 seroteipiau? Nat. Microbiol Parch. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. et al. Mae cartograffeg antigenig sy'n defnyddio sera o amrywiadau o heintiau pryder SARS-CoV a gadarnhawyd â dilyniant, yn datgelu gwahaniaeth antigenig Omicron. Imiwnedd https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK et al. Cyswllt rhwng 3 dos o frechlyn mRNA COVID-19 a haint symptomatig a achosir gan yr amrywiadau SARS-CoV-2 Omicron a Delta. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Brechlynnau Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID-19 yn erbyn amrywiad Omicron: data byd go iawn ar effeithiolrwydd. Firysau 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM et al. Effeithiolrwydd brechlyn COVID-19 yn erbyn yr amrywiad omicron (BA.2) yn Lloegr. Lancet Haint. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM et al. Effeithiolrwydd 2-dos a 3-dos o frechlynnau mRNA yn erbyn COVID-19-cyfarfyddiadau adrannau achosion brys a gofal brys cysylltiedig ac ysbytai ymhlith oedolion yn ystod cyfnodau o oruchafiaeth amrywiolion Delta ac Omicron - VISION Network, 10 talaith , Awst 2021-Ionawr 2022. MMWR Morb. Marwol. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Effeithiolrwydd y brechlyn BNT162b2 yn erbyn amrywiad Omicron yn Ne Affrica. N. Saesneg. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM et al. Hyd effeithiolrwydd y brechiad yn erbyn COVID-19 a achosir gan yr amrywiad omicron. Lancet Haint. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. et al. Brechiad mRNA sy'n benodol i Omicron yn unig ac fel atgyfnerthiad heterologaidd yn erbyn SARS-CoV-2. Nat. Cymmun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Brechlynnau COVID intranasal-19: o'r fainc i'r gwely. eBioMeddygaeth 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Mae'r biblinell brechlyn pan-coronafeirws yn cael ei ffurfio. Nat. Parch. Drug Disov. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT et al. Mae coronafirws dynol yn esblygu'n antigenig i ddianc rhag imiwnedd gwrthgyrff. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD et al. Mae imiwnedd amddiffynnol coronafirws tymhorol yn para'n fyr. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Mae safle holltiad aml-sylfaenol ym mhrotein pigyn SARS-CoV-2 yn hanfodol ar gyfer heintio celloedd yr ysgyfaint dynol. Mol. Cell 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA et al. Mae colli safle holltiad furin yn gwanhau pathogenesis SARS-CoV-2. Natur 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. et al. Mynegiant swyddogaethol o furin gan ddangos ei leoleiddio mewngellol a'i weithgaredd endoproteas ar gyfer prosesu pro albwmin ac ategu pro-C3. J. Biol. Cemeg. 266, 16954–16959 (1991).