Serwm GDF{0}} Lefelau Gwahaniaethu'n Gywir rhwng Cleifion â Myopathi Mitocondriaidd Sylfaenol, Sy'n Amlygu Ag Anoddefiad i Ymarfer Corff A Blinder, O Gleifion â Syndrom Blinder Cronig

Haniaethol: Mae myopathïau mitocondriaidd sylfaenol (PMM) yn grŵp heterogenaidd iawn yn glinigol ac yn enetig a all, mewn rhai achosion, amlygu'n gyfan gwbl fel blinder ac anoddefiad i ymarfer corff, heb fawr o arwyddion neu ddim arwyddion o gwbl wrth archwilio. Ar yr adegau hyn, gellir drysu rhwng y symptomau a'r syndrom blinder cronig llawer mwy cyffredin (CFS). Serch hynny, rhaid eithrio posibiliadau eraill ar gyfer diagnosis terfynol CFS, gyda PMM yn un o'r prif ddiagnosisau gwahaniaethol. Am y rheswm hwn, mae llawer o gleifion â CFS yn cael astudiaethau helaeth, gan gynnwys profion genetig helaeth a biopsïau cyhyrau, i ddiystyru'r posibilrwydd hwn. Gwerthusodd yr astudiaeth hon berfformiad diagnostig ffactor gwahaniaethu twf-15 (GDF-15) fel biomarcwr posibl i wahaniaethu pa glaf â blinder cronig sydd ag anhwylder mitocondriaidd. Fe wnaethon ni astudio 34 o gleifion sy'n oedolion â symptomau blinder ac anoddefiad ymarfer corff gyda diagnosis diffiniol o PMM (7), CFS (22), neu anhwylderau nonmitochondrial eraill (5). Mae'r canlyniadau'n dangos y gall GDF-15 wahaniaethu'n gywir rhwng cleifion â PMM a CFS (AUC=0.95) a rhwng PMM a chleifion â blinder oherwydd anhwylderau eraill nad ydynt yn mitocondriaidd (AUC=0 .94). Felly, mae GDF-15 yn dod i'r amlwg fel biomarcwr addawol i ddewis pa gleifion â blinder ddylai gael astudiaethau pellach i eithrio clefyd mitocondriaidd.

Gall Cistanche weithredu fel teclyn gwella gwrth-blinder a stamina, ac mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gallai decoction Cistanche tubulosa amddiffyn hepatocytes yr afu a chelloedd endothelaidd sydd wedi'u difrodi mewn llygod sy'n cynnal pwysau yn effeithiol, dadreoleiddio mynegiant NOS3, a hyrwyddo glycogen hepatig. synthesis, gan roi effeithiolrwydd gwrth-blinder. Gallai dyfyniad Cistanche tubulosa sy'n llawn glycoside ffenylethanoid leihau'n sylweddol y creatine serwm kinase, lactate dehydrogenase, a lefelau lactad, a chynyddu'r lefelau hemoglobin (HB) a glwcos mewn llygod ICR, a gallai hyn chwarae rôl gwrth-blinder trwy leihau'r difrod cyhyrau ac oedi'r cyfoethogi asid lactig ar gyfer storio ynni mewn llygod. Fe wnaeth Tabledi Cistanche Tubulosa Cyfansawdd ymestyn yr amser nofio pwysau yn sylweddol, cynyddu'r gronfa glycogen hepatig, a gostwng lefel wrea serwm ar ôl ymarfer mewn llygod, gan ddangos ei effaith gwrth-blinder. Gall decoction Cistanchis wella dygnwch a chyflymu'r broses o ddileu blinder wrth ymarfer llygod, a gall hefyd leihau uchder creatine kinase serwm ar ôl ymarfer llwyth a chadw uwch-strwythur cyhyrau ysgerbydol llygod yn normal ar ôl ymarfer corff, sy'n dangos bod ganddo'r effeithiau o wella cryfder corfforol a gwrth-blinder. Fe wnaeth Cistanchis hefyd ymestyn amser goroesi llygod â gwenwyn nitraid yn sylweddol a gwella'r goddefgarwch yn erbyn hypocsia a blinder.

Cliciwch ar Bob amser Wedi blino

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Geiriau allweddol: myopathi mitocondriaidd; syndrom blinder cronig; GDF-15; diagnosis gwahaniaethol

1. Rhagymadrodd

Gall clefydau mitocondriaidd gyflwyno ystod eang o symptomau ac effeithio ar wahanol systemau organau, gan gynnwys y systemau nerfol canolog ac ymylol. Mewn rhai achosion, mae'r symptomau'n gyfyngedig i gyhyr ysgerbydol (hy, myopathïau mitocondriaidd cynradd, PMM) a gallant gynnwys ptosis, offthalmoparesis, gwendid cynyddol, neu episodau rhabdomyolysis, fel y nodwyd yn flaenorol yn y diffiniad consensws rhyngwladol [1]. Fodd bynnag, efallai y bydd rhai cleifion yn cael archwiliad niwrolegol bron yn normal ond yn profi symptomau fel anoddefiad ymarfer corff, myalgias, a blinder cyhyrau, a ddisgrifir yn aml fel teimlad o "flinder" neu "diffyg egni" [2,3]. Gellir camgymryd y cyflwyniad hwn am syndrom blinder cronig (CFS) oherwydd y gorgyffwrdd mewn symptomau. Mae CFS yn gyflwr cymhleth a gwanychol a nodweddir gan flinder parhaus nad yw'n cael ei wella gan orffwys ac sy'n cyd-fynd ag ystod o symptomau eraill. Nid yw union achos CFS yn hysbys a chredir ei fod yn gyfuniad o ffactorau genetig, amgylcheddol a seicolegol. Mae symptomau CFS yn cynnwys blinder difrifol, gwendid cyhyrau, cwsg gwael, cur pen, poen yn y cymalau, ac anhawster gyda'r cof a chanolbwyntio. Ar hyn o bryd nid oes prawf na biomarcwr penodol ar gyfer diagnosis CFS [4,5]. Fel arfer caiff ei ddiagnosio yn seiliedig ar bresenoldeb symptomau ac eithrio achosion posibl eraill. Yn hyn o beth, clefyd mitocondriaidd yw un o'r prif ddiagnosisau gwahaniaethol. Felly, mae llawer o gleifion yn cael profion diagnostig helaeth i eithrio'r posibilrwydd hwn. Mae sensitifrwydd isel a phenodoldeb astudiaethau labordy clasurol, megis creatine kinase (CK) neu lefelau lactad, i ganfod PMM yn cymhlethu'r senario clinigol ymhellach [6]. Ar ben hynny, gall hyd yn oed profion genetig ar gyfer myopathïau mitocondriaidd aros yn anodd eu gweld pan gânt eu perfformio ar feinweoedd fel gwaed ac wrin, gan arwain yn y pen draw at astudiaethau mwy ymledol, gan gynnwys biopsi cyhyrau, i gael tystiolaeth morffolegol a / neu enetig i gadarnhau neu eithrio'r diagnosis hwn [7].

Mae'r angen am fiofarcwyr sensitif a phenodol i helpu i wneud diagnosis o anhwylderau mitocondriaidd sylfaenol mewn cleifion sy'n profi blinder ac anoddefiad i ymarfer corff yn hollbwysig. Byddai argaeledd biofarcwyr o'r fath yn helpu i nodi cleifion a fyddai'n elwa o astudiaethau mwy datblygedig neu ymledol. O ran hyn, mae ffactor twf ffibroblast 21 (FGF-21) a ffactor gwahaniaethu twf 15 (GDF-15) wedi'u hastudio'n drylwyr, ac mae ymchwil helaeth yn cefnogi eu defnyddioldeb posibl fel biomarcwyr diagnostig [6,8]. Yn ôl adroddiadau diweddar, mae GDF-15 yn perfformio'n well na FGF-21 yn seiliedig ar sensitifrwydd diagnostig, cymhareb ods diagnostig (OR), a chromliniau nodwedd gweithredu derbynnydd (ROC), heb unrhyw fudd cynyddol o gyfuno'r ddau ar gyfer dadansoddiad cromlin ROC [6]. Ymhellach, mae GDF-15 yn arwydd o glefyd mitocondriaidd waeth beth fo'r ffenoteip, tra bod FGF-21 fel pe bai'n adnabod cleifion ag amlygiadau cyhyr yn well [6].

Yn yr astudiaeth hon, ein nod oedd asesu perfformiad diagnostig GDF-15 mewn cleifion â chlefyd mitocondriaidd sy'n ymddangos fel blinder ac anoddefiad ymarfer corff yn unig a'u gwahaniaethu oddi wrth y rhai â syndrom blinder cronig.

2. Defnyddiau a Dulliau

2.1. Cleifion

Cawsom ddata gan 34 o gleifion sy'n oedolion â symptomau blinder ac anoddefiad i ymarfer corff a gafodd eu trin yn Uned Anhwylderau Niwr-gyhyrol yr Ysbyty Universitario 12 de Octubre ym Madrid, canolfan gyfeirio genedlaethol ar gyfer clefydau niwrogyhyrol prin yn Sbaen. Roedd y cleifion yn cynnwys 7 â myopathi mitocondriaidd, 5 ag anhwylder nad oedd yn mitocondriaidd, a 22 â CFS. Cadarnhawyd diagnosis o glefyd mitocondriaidd ac anhwylderau nad ydynt yn mitocondriaidd trwy brofion genetig. Cynhaliwyd astudiaethau diagnostig fel rhan o arfer clinigol arferol ar gyfer cleifion a gafodd ddiagnosis CFS i ddiystyru cyflyrau eraill, gan gynnwys biopsïau cyhyrau ar gyfer pob claf a phrofion genetig ar gyfer 18 o gleifion (Tabl 1).

CFS: syndrom blinder cronig, F: benywaidd, M: gwrywaidd, N: normal, NA: ddim ar gael, Y: blynyddoedd, PNP: polyneuropathi, RNS: ysgogiad nerf ailadroddus, RRF: ffibrau carpiog-goch, HET: heteroplasmi. Prawf genetig: A: asesiad dileu sengl neu luosog mtDNA (blot deheuol a/neu PCR ystod hir), B: dilyniannu mtDNA cyfan, C: treigladau pwynt mtDNA amlaf a dadansoddiad POLG, D: panel genynnau NGS yn ymwneud â myopathïau metabolig . E: Panel genynnau niwclear NGS sy'n ymwneud â chynnal mtDNA. Trawsgrifiadau genynnau: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, gwerthoedd cyfeirio gwneuthurwr cit yn ôl oedran (Roche).

2.2. Biopsi Cyhyr

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) treiglad POLG (13 o gleifion), neu ddilyniant mtDNA cyflawn (2 glaf).

2.3. Dadansoddiad Genetig

Roedd profion genetig a gyflawnwyd mewn gwaed yn cynnwys dilyniannu cenhedlaeth nesaf (NGS) o banel o enynnau penodol sy'n gysylltiedig â myopathi metabolaidd (5 claf) a phanel o enynnau yn ymwneud ag anhwylderau mitocondriaidd cynnal a chadw mtDNA (3 chlaf) (Tabl S1).

2.4. Dadansoddiad GDF-15

Aseswyd cylchredeg GDF-15 mewn serwm gan ddadansoddiad meintiol o imiwnooleuedd electrochemiluminescence ym mhob claf (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, y Swistir).

Darparwyd gwerthoedd cyfeirio (pg/mL) gan wneuthurwr y pecyn, yn ôl oedran (canolrif, 95fed canradd): 30-<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Profion Cyflenwol Eraill

Cynhaliwyd gwerthusiadau ychwanegol ac astudiaethau cyflenwol yn unol â phrotocolau safonol, ac adolygwyd eu canlyniadau yn ôl-weithredol gan ddefnyddio cofnodion meddygol. Wrth berfformio, casglwyd gwybodaeth am lefelau CK a lactad, gweithgaredd cadwyn anadlol, ac electroffisioleg.

Cafwyd caniatâd gwybodus yn unol â gofynion Pwyllgor Moeseg Ysbyty 12 de Octubre.

2.6. Dadansoddi Data Ystadegol

Disgrifiwyd newidynnau mesuradwy a chategoraidd gyda'r canolrif, amrediad rhyngchwartel, neu ddosbarthiad amledd. Cymharwyd newidynnau parhaus â phrawf Mann- Whitney U. Amcangyfrifwyd bod yr ardal o dan y gromlin ROC yn gwerthuso gallu gwahaniaethu'r prawf CGD{{{{{}}}}, a chynhyrchwyd y lleiniau ROC. Adroddwyd am bob amcangyfrif gyda chyfyngau hyder o 95%. Ystyriwyd bod gwerth-p < 0.05 yn ystadegol arwyddocaol. Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, UDA) a meddalwedd Stata 16 (StataCorp. 2019. Meddalwedd Ystadegol Stata: Datganiad 16. Gorsaf Coleg, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, UDA ).

3. Canlyniadau

Crynhoir y nodweddion clinigol a nodwyd a chanlyniadau astudiaethau cyflenwol ar y 34 o gleifion yn Nhabl 1. Roedd yr oedran cymedrig (SD) yn debyg yn y tri grŵp o gleifion a astudiwyd: 44.4 (9.9) ar gyfer y grŵp â PMM, 47.1 (8.8) ar gyfer cleifion â CFS, a 44.8 (11.1) ar gyfer cleifion â diagnosisau eraill. Roedd merched yn cynrychioli 57%, 40%, a 86% o bob grŵp, yn y drefn honno. Nid oedd eu cynrychiolaeth yn debygol o effeithio'n sylweddol ar y gymhariaeth o grynodiadau cymedrig GDF-15 rhwng y gwahanol grwpiau astudio, gan fod gweithiau a gyhoeddwyd yn flaenorol wedi dangos nad oes unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn ymwneud â rhyw yn ei lefelau [6,9].

Roedd gan bob claf PMM werthoedd CK uchel yn gyson, ond nid oedd gan yr un o'r cleifion CFS. Dim ond dau glaf â PMM oedd â lefelau lactad ychydig yn uwch (28%), ac nid oedd yr un yn y grŵp o gleifion â CFS.

Cafwyd biopsïau cyhyrau ym mhob claf ac eithrio un o'r grŵp PMM. Roedd canfyddiadau histologig yn gyson ag anhwylder mitocondriaidd sylfaenol ym mhob achos PMM a gadarnhawyd, gyda ffibrau carpiog-goch (RRF) a chytoochrome C oxidase (COX) - ffibrau negyddol yn bresennol i raddau amrywiol. Roedd gweithgarwch cymhleth cadwyn anadlol yn annormal mewn dau glaf PMM yn unig (28%). Yn y grŵp CFS, ni ddangosodd y biopsïau cyhyrau unrhyw nodweddion histologig sy'n awgrymu camweithrediad ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd (OXPHOS). Roeddent yn gwbl normal ym mhob un ond tri o gleifion a gyflwynodd newidiadau ysgafn nad oeddent yn rhai nad ydynt yn rhai penodol i ddiagnostig. Dim ond un claf â CFS a ddangosodd newid yng ngweithgaredd y gadwyn resbiradol (diffyg I cymhleth ysgafn), gyda chanlyniadau arferol yng ngweddill ei phrofion cyflenwol, gan gynnwys profion genetig helaeth (claf 22).

Roedd astudiaethau electroffisiolegol ar gael mewn tri chlaf â PMM, tri ag anhwylder nad yw'n mitochondrial, a dau ar bymtheg o gleifion â CFS. Gwelwyd canfyddiadau annormal ym mhob astudiaeth sydd ar gael gan gleifion PMM, gydag un wedi'i nodi fel myopathig a'r ddau arall fel niwrogenig (yn ymwneud â polyneuropathi yng nghlaf 3 a radiculopathi meingefnol cronig yng nghlaf 6). Dangosodd cleifion ag anhwylder di-mitochondrial ganlyniadau arferol mewn dau achos. Dangosodd un claf â diagnosis terfynol o syndrom myasthenig cynhenid ​​​​gostyngiad pathologig mewn symbyliad nerf ailadroddus (RNS) yn gyson â nam trosglwyddo niwrogyhyrol cyn-synaptig. O ran cleifion CFS, ystyriwyd bod 5 allan o 17 o astudiaethau electroffisiolegol (29.4%) yn myopathig, ac roedd y gweddill yn normal (12).

Gwerth canolrifol lefelau serwm GDF-15 (amrediad rhyngchwartel) mewn cleifion â PMM oedd 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) mewn cleifion â CFS, a 814 pg/mL (518-948) ​​mewn cleifion â lludded oherwydd anhwylder nad yw'n mitocondriaidd. Canfuom wahaniaethau ystadegol arwyddocaol rhwng lefelau cymedrig GDF-15 mewn cleifion â PMM a’r cleifion mewnol hynny â CFS, a hefyd rhwng cleifion â PMM ac mewn cleifion â chlefyd anfetocondriaidd (p=0.0001 a p {{13 }}.0101, yn y drefn honno). Ni welsom unrhyw wahaniaethau ystadegol arwyddocaol (p=0.28) wrth gymharu lefelau cymedrig cleifion â CFS â rhai cleifion ag anhwylderau eraill sy'n dangos blinder o darddiad an-fitocondriaidd (Ffigur 1).

Dangosodd gallu diagnostig GDF{{{0}} i wahaniaethu rhwng cleifion â PMM a chleifion â CFS, yn seiliedig ar ddadansoddiad cromlin ROC, ardal o dan y gromlin (AUC)=0.95 (95% CI 0.88–1.00) (Ffigur 2a). Crynodiad GDF-15 uwchlaw 1214 pg/mL diagnosis PMM vs CFS gyda 86% sensitifrwydd a phenodoldeb o 91% (dosbarthwyd yn gywir 89% o'r cleifion).

Wrth asesu'r gallu i wahaniaethu rhwng cleifion â PMM a chleifion ag anhwylder nad yw'n mitocondriaidd, mae'r AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.{7}}) (Ffigur 2b). Roedd crynodiad GDF-15 uwchlaw 1097 pg/mL yn nodi cleifion â PMM yn gywir o'u cymharu â'r grŵp o anhwylderau nad ydynt yn mitocondriaidd â 86% sensitifrwydd a 100% penodolrwydd.

4. Trafodaeth

Mae defnyddioldeb lefelau GDF-15 ar gyfer gwneud diagnosis o gleifion â chlefyd mitocondriaidd, yn enwedig mewn achosion sy’n cynnwys cyhyr ysgerbydol, wedi’i ddangos yn eang mewn adroddiadau blaenorol [8,10–13]. Fodd bynnag, nid yw ei ddefnydd wedi'i drosglwyddo i arfer clinigol safonol eto. Yn yr astudiaeth hon, rydym wedi dangos ei allu i wahaniaethu rhwng pa gleifion â symptomau amhenodol, megis blinder ac anoddefiad ymarfer corff, a allai fod ag anhwylder OXPHOS, gan helpu i ddewis cleifion a ddylai gael astudiaethau mwy helaeth. Dim ond-15 y gwnaethom brofi GDF, sydd â chynnyrch diagnostig uwch [6]. Fe wnaethom ddefnyddio pecyn masnachol gyda dull awtomataidd a gwerthoedd rheoli safonol i symleiddio'r dadansoddiad a hwyluso'r defnydd ohono mewn ymarfer clinigol arferol. Roedd lefelau serwm GDF-15 yn dangos gwahaniaethol rhagorol

y gallu i wahaniaethu rhwng cleifion â PMM a chleifion ag achosion eraill o flinder (AUC > 0.9). Er ei bod yn bosibl, anaml y bydd cleifion â PMM yn cyflwyno anoddefiad ymarfer corff neu flinder yn unig heb symptomau neu arwyddion clinigol eraill sy'n awgrymu patholeg mitocondriaidd (ptosis, offthalmoparesis, gwendid cyhyrau, colli clyw, ac ati); fodd bynnag, pan fydd claf CFS yn cyflwyno symptomau cyhyrol amhenodol yn unig ac archwiliad niwrolegol arferol, mae clefyd mitocondriaidd yn aml yn mynd i mewn i'r diagnosis gwahaniaethol, gan arwain at waith helaeth i'w ddiystyru. Mae diagnosis CFS yn glinigol, ond argymhellir eithrio cyflyrau eraill â symptomau tebyg [14]. Yn yr ystyr hwn, nid oes unrhyw brotocolau sefydledig yn safoni pa brofion y dylid eu cynnal i ddiystyru patholegau eraill, ac mae cleifion yn cael eu hastudio'n heterogenaidd. Mewn rhai achosion, ystyrir bod archwiliad corfforol arferol, electromyograffeg arferol (EMG), a lefelau CK arferol yn ddigonol i ddiystyru anhwylder cyhyrau sylfaenol. Eto i gyd, ar adegau eraill, cynhelir biopsi cyhyrau neu brofion genetig i ddiystyru'r posibilrwydd hwn.

Mae lefelau CK uchel yn arwydd gwerthfawr ar gyfer gwahaniaethu rhwng cleifion â myopathïau sylfaenol a chleifion â CFS. Fodd bynnag, nid yw lefelau CK arferol yn eithrio anhwylder cyhyrau, yn enwedig yn achos myopathïau mitocondriaidd, a all gyflwyno gyda lefelau CK arferol neu ddim ond ychydig yn uwch. Eithriad yw'r syndromau disbyddu / dileu lluosog mtDNA gyda chynnwys cyhyrau, megis anhwylderau sy'n gysylltiedig â TK2 neu POLG lle gall CK fod yn uchel iawn [15]. I'r gwrthwyneb, nid yw lefelau CK sydd wedi'u newid yn ysgafn bob amser yn nodi clefyd cyhyrau sylfaenol a gallant fod yn bresennol mewn cleifion â blinder o darddiad arall (ee, syndrom apnoea-hypopnea cwsg [16], myopathi gwenwynig, ac ati) [17].

Gall canlyniadau EMG fod yn gamarweiniol hefyd. Nid yw EMG a adroddir fel myopathig bob amser yn nodi presenoldeb anhwylder cyhyr sylfaenol a dylid ei ddehongli'n ofalus bob amser a'i ddadansoddi ar y cyd â chanlyniadau'r astudiaethau a gyflawnir yn ychwanegol. Yn wir, roedd llawer o'r cleifion yn ein cyfres a gafodd ddiagnosis o CFS yn y pen draw wedi cael EMG yr adroddwyd ei fod yn patholegol ac wedi cael diagnosis o myopathi tebygol yn seiliedig ar y canfyddiad hwn yn unig, a brofwyd yn ddiweddarach yn anghywir ar ôl i astudiaethau ychwanegol gael eu cynnal.

Roedd canlyniadau biopsi cyhyrau gan gleifion a gafodd ddiagnosis o myopathi mitocondriaidd yn dangos arwyddion clir o gamweithrediad ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OXPHOS) ym mhob achos, gan gynnwys presenoldeb ffibrau RRF a COX-negyddol. I'r gwrthwyneb, ni chanfuwyd y newidiadau hyn mewn samplau cyhyrau gan gleifion â syndrom blinder cronig (CFS). Mae biopsi cyhyrau yn offeryn diagnostig hynod sensitif ar gyfer cleifion â chlefyd mitocondriaidd a symptomau cyhyrau ac fe'i defnyddiwyd yn helaeth i gyrraedd y diagnosis [18,19]. Fodd bynnag, gan ei fod yn weithdrefn ymledol, mae'n hanfodol cael biomarcwr a all nodi'n gywir y cleifion a fydd yn elwa fwyaf o'i chael. Mae canlyniadau ein hastudiaeth yn dangos y gallai GDF-15 helpu i wahaniaethu pa gleifion sydd â chlefyd mitocondriaidd gwaelodol yng nghyd-destun archwiliad niwrolegol bron yn normal a symptomau a allai gael eu drysu â rhai cleifion â CFS. Mae hyn yn gwneud GDF{4}} yn arf diagnostig gwerthfawr mewn senarios clinigol o'r fath, gan atgyfnerthu canfyddiadau blaenorol ynghylch ei ddefnyddioldeb wrth wneud diagnosis o anhwylderau mitocondriaidd.

Dylid nodi, er y bydd GDF{0}} yn helpu i osgoi biopsïau diangen mewn cleifion â CFS, mewn llawer o achosion, mae perfformiad biopsi yn dal yn angenrheidiol ar gyfer diagnosis diffiniol o PMM mewn oedolion. Mae nodi'r newid genetig sylfaenol yn PMM weithiau'n gofyn am ddadansoddiad o mtDNA a dynnwyd o'r cyhyr ysgerbydol i ganfod dileadau sengl ar raddfa fawr, amrywiadau somatig, neu amrywiadau mtDNA â llwythi treiglo isel mewn meinweoedd eraill, megis gwaed neu gelloedd uroepithelial [20]. Ar adegau eraill, mae astudio mtDNA cyhyr yn caniatáu canfod dileadau lluosog sy'n arwain y diagnosis tuag at anhwylderau cynnal a chadw mtDNA, sy'n aml yn cyflwyno symptomau cyhyrau [15,21].

5. Casgliadau

Mae GDF{{{0}} yn fiofarciwr serwm defnyddiol sy'n helpu i wahaniaethu rhwng cleifion â syndrom blinder cronig a'r rhai â myopathi mitocondriaidd sy'n arddangos archwiliad niwrolegol bron yn normal (AUC > 0.9). Gall ei ddefnyddio yn y cyd-destun hwn helpu i benderfynu pa gleifion sydd angen profion pellach ar gyfer anhwylder mitocondriaidd sylfaenol posibl, gan osgoi profion diangen yn y rhai na fyddant yn elwa ohonynt.

Cyfraniadau Awdur:Cysyniadoli, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G .; methodoleg, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; meddalwedd, LB-G., DL a CD-G.; dilysu, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM a CD-G.; dadansoddiad ffurfiol, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; ymchwiliad, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G .; adnoddau LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; curadu data, LB-G., DL, IG-M. a CD-G.; ysgrifennu — paratoi drafft gwreiddiol, LB-G. a CD-G.; ysgrifennu - adolygu a golygu, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; delweddu, LB-G. a CD-G.; goruchwyliaeth, CD-G.; gweinyddu prosiect, CD-G.; caffael cyllid, CD-G. a MAM Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu:Ariannwyd yr ymchwil hwn gan Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Sbaen), ynghyd â grant rhif PI18_01374 i Miguel A. Martin (wedi’i gyd-ariannu gan Gronfa Datblygu Rhanbarthol Ewrop" Ffordd i wneud Ewrop").

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:Cynhaliwyd yr astudiaeth gan Ddatganiad Helsinki a chyda gofynion Pwyllgor Moeseg Ysbyty 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Cod cymeradwyo: 18/487. Dyddiad cymeradwyo: 27 Tachwedd 2018.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:Cafwyd caniatâd gwybodus gan bob pwnc a oedd yn rhan o'r astudiaeth.

Datganiad Argaeledd Data:Mae'r setiau data a ddadansoddwyd yn ystod yr astudiaeth gyfredol ar gael gan yr awdur cyfatebol ar gais rhesymol.

Diolchiadau:Rydym yn ddiolchgar i'r Rhwydwaith Cyfeirio Ewropeaidd ar gyfer Clefydau Niwrogyhyrol (ERN-NMD), y mae ein canolfan wedi'i hintegreiddio iddo.

Gwrthdaro Buddiannau:Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau. Nid oedd gan y cyllidwr unrhyw rôl yng nghynllun yr astudiaeth; wrth gasglu, dadansoddi neu ddehongli data; yn ysgrifen y llawysgrif; neu yn y penderfyniad i gyhoeddi'r canlyniadau

Cyfeiriadau

1. Mancuso, M. ; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R. ; Bertini, E.; Bindoff, L. ; Carelli, V. ; Gorman, G. ; Hirano, M.; et al. Gweithdy Rhyngwladol: Mesurau Canlyniad a Pharodrwydd ar gyfer Treialon Clinigol mewn Myopathi Mitocondriaidd Sylfaenol mewn Plant ac Oedolion. Argymhellion Consensws. Neuromuscul. Anhwylder. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, Myopathïau Mitocondriaidd a Metabolaidd BH. Parhewch. Dysgu Gydol Oes. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V. ; Hirano, M. Cynnydd mewn Myopathi Mitocondriaidd Cynradd. Curr. Barn. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, U.-S.; Varesi, A. ; Floris, V. ; Savioli, G. ; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Enseffalomyelitis Myalgig/Syndrom Blinder Cronig (ME/CFS): Trosolwg. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Mewnwelediadau i Fiomarcwyr Diagnostig Metabolit ar gyfer Enseffalomyelitis Myalgig/Syndrom Blinder Cronig. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Davis, RL; Liang, C. ; Sue, CM Cymhariaeth o Fiomarcwyr Serwm Cyfredol fel Dangosyddion Diagnostig o Glefydau Mitocondriaidd. Niwroleg 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Myopathi Metabolaidd. Parhewch. Dysgu Gydol Oes. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Ffactor Twf a Gwahaniaethu 15 fel Biomarcwr ar gyfer Myopathi Mitocondriaidd. Mitocondrion 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Maresca, A. ; Del Dotto, V. ; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V. ; Grŵp Astudio ER-MITO. Ehangu a Dilysu'r Biofarcwyr ar gyfer Clefydau Mitocondriaidd. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Ji, X. ; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W. ; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J. ; Yan, C. Ffactor Gwahaniaethu Twf 15 Yn Biomarcwr Diagnostig Newydd o Glefydau Mitocondriaidd. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. Yatsuga, S. ; Fujita, Y.; Ishii, A. ; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M. ; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Ffactor Gwahaniaethu Twf 15 fel Biomarcwr Defnyddiol ar gyfer Anhwylderau Mitocondriaidd. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V. ; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R. ; Speeckaert, MM Ffactor Gwahaniaethu Twf 15: Biomarcwr Newydd gyda Photensial Clinigol Uchel. Crit. Parch Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. Peñas, A. ; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, A.S.; Lora, D.; Illescas, M. ; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martin, MA; Morán, M.; et al. Mae Plasma Gelsolin yn Atgyfnerthu Gwerth Diagnostig FGF-21 a GDF-15 ar gyfer Anhwylderau Mitocondriaidd. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Bateman, L. ; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Enseffalomyelitis Myalgig/Syndrom Blinder Cronig: Hanfodion Diagnosis a Rheolaeth. Clin Mayo. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G. ; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. Metrigau Dilyniant a Phrognosis mewn Oedolion Heb eu Trin â Diffyg Thymidine Kinase 2: Astudiaeth Arsylwadol. Neuromuscul. Anhwylder. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. hyperkalemia pawcisymptomatig mewn cleifion â syndrom apnoea cwsg rhwystrol/hypopnea. Neurol y Parch. 2017, 64, 141–143.

17. Venance, SL Agwedd at y Claf â HyperCKemia. Parhewch. Dysgu Gydol Oes. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Sbectrwm Clinigol, Patholegol a Genetig mewn 89 o Achosion o Offthalmoplegia Allanol Cynnyddol Mitocondriaidd. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Nodweddion Clinigol, Histolegol a Genetig 25 o Gleifion ag Offthalmoplegia Allanol Blaengar Awtosomaidd sy'n Dominyddu (Ad-PEO)/PEO-Plus Oherwydd Treigladau TWNK. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I. ; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martin, M.Á.; Domínguez-González, C. Treiglad Newydd yn y Genyn Mitochondrial MT-ND5 mewn Teulu â MELAS. Perthnasedd Dadansoddiad Genetig ar feinweoedd wedi'u targedu. Mitocondrion 2020, 50, 14–18. [CrossRef]

21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E. ; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G. ; Olivé, M.; et al. Diffyg Thymidine Kinase 2 sy'n Dechrau'n Hwyr: Adolygiad o 18 Achos. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Ymwadiad/Nodyn y Cyhoeddwr:Mae’r datganiadau, barn, a data sydd ym mhob cyhoeddiad yn eiddo i’r awdur(on) a’r cyfrannwr(wyr) unigol yn unig ac nid MDPI a/neu’r golygydd(ion). Mae MDPI a/neu’r golygydd(wyr) yn ymwadu â chyfrifoldeb am unrhyw anaf i bobl neu eiddo o ganlyniad i unrhyw syniadau, dulliau, cyfarwyddiadau neu gynhyrchion y cyfeirir atynt yn y cynnwys.

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】