Gwahaniaethau Seiliedig ar Ryw mewn Autoantigyrff Plasma i Broteinau System Nerfol Ganolog mewn Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff yn erbyn Rheolaethau Iach A Symptomatig
Mar 22, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 a Kimberly Sullivan 5,*
1 Adran Ffarmacoleg a Bioleg Canser, Canolfan Feddygol Prifysgol Dug, Durham, NC 27710, UDA;
2 Adran Niwroleg, Ysgol Feddygaeth Prifysgol Boston, Boston, MA 02118, UDA;
3 Adran Bioystadegau, Ysgol Iechyd Cyhoeddus Prifysgol Boston, Boston, MA 02118, UDA;
4 Adran Feddygaeth, Ysgol Feddygol Harvard, Boston, MA 02115, UDA;
5 Adran Iechyd yr Amgylchedd, Ysgol Iechyd Cyhoeddus Prifysgol Boston, Boston, MA 02118, UDA;
6 Dr. Kiran C. Patel Coleg Meddygaeth Osteopathig, Sefydliad Meddygaeth Niwro-imiwn, Prifysgol Nova Southeastern, Fort Lauderdale, FL 33314, UDA;
7 Adran Imiwnoleg, Canolfan Feddygol VA Miami, Miami, FL 33125, UDA
Crynodeb:
Mae cyn-filwyr o Ryfel y Gwlff (GW) 1991 wedi dioddef o salwch Rhyfel y Gwlff (GWI) ers bron i 30 mlynedd. Mae'r salwch hwn yn cwmpasu systemau corff lluosog, gan gynnwys y system nerfol ganolog (CNS). Mae diagnosis a thrin GWI yn anodd oherwydd ni fu biomarcwr diagnostig gwrthrychol. Yn ddiweddar, fe wnaethom adrodd ar fiofarciwr gwaed newydd ei ddatblygu sy'n gwahaniaethu GWI o reolaethau iach GW, a rheolaethau symptomatig â syndrom coluddyn llidus (IBS) ac enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig (ME/CFS). Dyluniwyd yr astudiaeth bresennol i gymharu lefelau'r biomarcwyr hyn rhwng dynion a menywod â GWI, yn ogystal ag effeithiau rhyw-benodol o gymharu â chyn-filwyr GW iach a rheolaethau symptomatig (IBS, ME / CFS). Dangosodd y canlyniadau fod dynion a merched â GWI yn gwahaniaethu mewn 2 o 10 awto-wrthgyrff plasma, gyda dynion yn dangos lefelau sylweddol uwch. Dangosodd dynion a menywod â GWI lefelau sylweddol wahanol o wrthgyrff mewn 8 o 10 biofarcwyr i broteinau niwronaidd a glial mewn plasma o gymharu â rheolyddion. I grynhoi, aeth yr astudiaeth bresennol i'r afael â defnyddioldeb y defnydd o awto-wrthgyrff plasma ar gyfer proteinau CNS i wahaniaethu rhwng cyn-filwyr dynion a menywod â GWI a grwpiau rheoli iach a symptomatig eraill.
Geiriau allweddol: autoantibody CNS; Salwch Rhyfel y Gwlff; rhyw; biofarcwyr; proteinau; enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig; syndrom coluddyn llidus
1. Rhagymadrodd
Mae cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff (GW) wedi dioddef o gyflwr a elwir yn salwch Rhyfel y Gwlff (GWI), sy'n cwmpasu systemau corfforol lluosog, gan gynnwys y system nerfol ganolog (CNS) [1-3]. Mae'r cyflwr cronig hwn yn effeithio ar tua 250,{3}} GW o gyn-filwyr gan gynnwys cyfran fawr o'r 40,{5}} o fenywod a anfonwyd i'r rhyfel. Mae gan GWI symptomau gorgyffwrdd, ond gwahanol, o anhwylderau eraill sydd hefyd yn effeithio ar fenywod, gan gynnwys Myalgic Encephalomyelitis/Syndrom Blinder Cronig (ME/CFS), a Syndrom Coluddyn Llidus (IBS). Mae diffyg marcwyr diagnostig gwrthrychol wedi lleihau'r gallu i ddiagnosio a thrin y llu o symptomau GWI yn gydlynol. Yn ddiweddar, fe wnaethom asesu biofarciwr plasma ymgeisydd ar gyfer GWI, ac rydym wedi dangos gwahaniaethau mewn unigolion sy'n bodloni'r meini prawf ar gyfer rheolaethau GWI yn erbyn GW iach, a rhai nad ydynt yn gyn-filwyr gydag IBS a CFS. O ystyried y gwahanol symptomau GWI a brofwyd rhwng dynion a merched, ein nod nesaf oedd asesu gwahaniaethau posibl yn y biomarcwyr plasma hyn rhwng rhywiau [4-8]. Bydd penderfynu a yw awto-wrthgyrff y CNS yn gwahaniaethu rhwng dynion a merched â GWI a'u rheolaethau priodol yn helpu i fireinio ymhellach ddefnyddioldeb diagnostig y rhain fel biofarcwyr plasma. Mae menywod a wasanaethodd yn GW 1991 wedi adrodd am nifer o broblemau iechyd, llawer ohonynt yn rhyw-benodol. Mae rhai astudiaethau wedi awgrymu cyfraddau uwch o broblemau iechyd menywod a heintiau'r bledren o'i gymharu â rheolaethau cyn-filwyr o oes GW [9]. Yn y Ft. Canfuwyd bod gan Carfan Devens (FDC) o gyn-filwyr GW, menywod GW o gymharu â rheolaethau nad ydynt yn gyn-filwyr risg uwch o ddiabetes ond risg is o orbwysedd o gymharu ag oedran a rhyw yr Arolwg Arholiadau Iechyd a Maeth Cenedlaethol (NHANES) carfan cyfatebol [8].
Mewn cyferbyniad, nododd dynion a ddefnyddir gan GW gyfraddau uwch o saith cyflwr iechyd cronig o'i gymharu â dynion NHANES gan gynnwys siawns sylweddol uwch o adrodd am orbwysedd, colesterol uchel, trawiad ar y galon, diabetes, strôc, arthritis, a broncitis cronig [8]. Oherwydd bod yr astudiaeth hon yn dangos bod dynion GW mewn mwy o berygl ar gyfer cyflyrau meddygol y gwyddys eu bod yn ffactorau risg ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd a serebro-fasgwlaidd diweddarach (hy, pwysedd gwaed uchel, colesterol uchel, diabetes), efallai y bydd dynion GW yn dangos cyfraddau uwch o fiofarcwyr CNS o'u cymharu â'u cyn-filwyr benywaidd. cymheiriaid. Fodd bynnag, mewn astudiaeth ddiweddar sy'n defnyddio'r garfan biostorfa fawr o oes GW (GWEBC), roedd menywod a oedd wedi'u lleoli mewn GW yn sylweddol fwy tebygol o adrodd am symptomau sy'n gysylltiedig â phroblemau gwybyddol, niwrolegol a hwyliau na menywod oes GW [4]. Felly, gall menywod GW hefyd ddangos mwy o fiofarcwyr sy'n gysylltiedig â'r CNS o gymharu â charfannau menywod eraill. Yn ogystal, wrth gymharu cyn-filwyr GW a ddefnyddir yn erbyn menywod, canfuwyd bod gan gyn-filwyr GW sy'n fenywod fwy o ddefnydd o ofal iechyd cleifion allanol a chleifion mewnol 5 mlynedd ar ôl eu defnyddio [10]. Canfuwyd hefyd bod gan fenywod GW gyfraddau uwch o achosion difrifol a chymedrol o GWI o gymharu â’u cymheiriaid gwrywaidd [5,11–13]. Gall sawl ffactor gyfrif am y gwahaniaethau rhyw a welwyd mewn GWI a symptomau unigol gan gynnwys gwahaniaethau rhyw mewn tueddiad i amlygiadau niwrowenwynig yn y theatr a/neu amlygiadau uwch ymhlith personél gwrywaidd. Mor gynnar â 1996, fe wnaethom ddyfalu bod datguddiadau cemegol ar adeg y GW yn ffactor waddodi yn GWI [14,15].
effeithiaudyfyniad cistanche tubulosa
Fe wnaethom ddangos mewn astudiaethau arbrofol a oedd yn cyfuno amlygiad i blaladdwyr a bromid pyridostigmine (PB) wedi achosi effeithiau niwro-wenwynig sy'n ymyrryd â swyddogaeth celloedd nerfol a glial, gan arwain at effeithiau hirdymor a allai fod yn niwroddirywiol [14-16]. Mae niwroddirywiad yn cynnwys marwolaeth celloedd niwronaidd a glial a rhyddhau eu cynnwys i gylchrediad trwy'r rhwystr gwaed-ymennydd wedi'i dorri (BBB), y gellir wedyn ei ganfod trwy awto-wrthgyrff CNS mewn plasma [17]. Rydym eisoes wedi dangos newidiadau BBB yn ein modelau anifeiliaid o ddatguddiadau GWI [18]. Rydym hefyd wedi dangos yn flaenorol y gellir canfod y marcwyr plasma hyn mewn lefelau isel mewn unigolion heb salwch sylweddol ond cynnydd yn y rhai â mwy o symptomatoleg [16,19]. Mae gan y CNS ddau fath o gell: niwronau a chelloedd glial ategol. Mae celloedd niwronaidd yn cynnwys nifer o broteinau cytoskeletal, gan gynnwys tau a niwrofilamentau [20,21]. Ynghyd â microtiwbiau wedi'u gwneud o diwbwlin, maen nhw'n ffurfio asgwrn cefn y cytoskeleton axonal. Mae'r proteinau hyn yn ymwneud â chludo axonal maetholion hanfodol, asidau amino, ac organynnau i lawr yr axon [22]. Mae'r Proteinau sy'n Gysylltiedig â Microtiwbwl, (MAP)-2 a tau, yn hyrwyddo polymerization a sefydlogi microtiwbwlau mewn acsonau, niwroffilamentau traws-bont, a microtiwbwlau sy'n cysylltu eu hunain â'i gilydd; mae hyn yn helpu i gynnal y cytoskeleton ar gyfer cludiant axonal [23]. Mae proteinau Tau wedi'u lleoli'n bennaf yn yr axon mewn celloedd niwronaidd. Mae'r celloedd glial ategol, oligodendrocytes mewn celloedd CNS a Schwann yn y system nerfol ymylol (PNS), yn cynhyrchu protein sylfaenol myelin (MBP) a glycoprotein sy'n gysylltiedig â myelin (MAG) sy'n proteolipidau pilen [24]. Mae proteinau astrocytig glial yn cynhyrchu protein asidig ffibrilaidd glial (GFAP), cydran o cytoskeleton astroglia, sy'n benodol iawn i'r CNS ac sy'n cael ei ryddhau o'r astrocyte i'r gofod allgellog ar ôl anaf CNS [25]. Mae protein S100B sy'n rhwymo calsiwm hefyd yn cael ei ryddhau gan gelloedd glial astrocytig (Ffigur 1).
Dim ond yn y CNS y canfyddir llawer o'r proteinau niwron-ysgerbydol hyn ac yn enwedig proteinau glial yn y gwaed ymylol ac mae eu awto-wrthgyrff i'w cael yn y gwaed ymylol os yw'r proteinau hyn ar ryw adeg wedi gollwng drwy'r BBB a bod y system imiwnedd yn ymateb i awto-wrthgorff iddynt [18,26] . Gallai cwrs amser y toriad BBB hwn fod wedi digwydd rywbryd yn y gorffennol yn yr unigolion hyn, gan arwain at ollwng y proteinau hyn o niwronau a / neu glia. Felly, er nad oedd S100B, marciwr cyfaddawd cyfredol BBB, yn wahanol yn ein hastudiaeth flaenorol mewn cyn-filwyr â GWI, nid yw hyn yn golygu na ddigwyddodd toriad BBB rywbryd yn y gorffennol gan achosi awto-wrthgyrff parhaol y gellir eu canfod i'r proteinau CNS hyn yn y gwaed. . Ymennydd Sci. 2020, 10, x AR GYFER ADOLYGIAD CYMHEIRIAID 3 o 16 sy'n benodol iawn i'r CNS ac sy'n cael ei ryddhau o'r astrocyte i'r gofod allgellog ar ôl anaf i'r CNS [25]. Mae protein S100B sy'n rhwymo calsiwm hefyd yn cael ei ryddhau gan gelloedd glial astrocytig (Ffigur 1). Dim ond yn y CNS y canfyddir llawer o'r proteinau niwron-ysgerbydol hyn ac yn enwedig proteinau glial yn y gwaed ymylol ac mae eu awto-wrthgyrff i'w cael yn y gwaed ymylol os yw'r proteinau hyn ar ryw adeg wedi gollwng drwy'r BBB a bod y system imiwnedd yn ymateb i awto-wrthgorff iddynt [18,26] . Gallai cwrs amser y toriad BBB hwn fod wedi digwydd rywbryd yn y gorffennol yn yr unigolion hyn, gan arwain at ollwng y proteinau hyn o niwronau a / neu glia. Felly, er nad oedd S100B, marciwr cyfaddawd cyfredol BBB, yn wahanol yn ein hastudiaeth flaenorol mewn cyn-filwyr â GWI, nid yw hyn yn golygu na ddigwyddodd toriad BBB rywbryd yn y gorffennol gan achosi awto-wrthgyrff parhaol y gellir eu canfod i'r proteinau CNS hyn yn y gwaed. .
Mae'r astudiaeth bresennol yn ymchwilio i effeithiau rhyw ar bresenoldeb awto-wrthgyrff sy'n cylchredeg imiwnoglobwlin G (IgG) yn erbyn proteinau niwronaidd a glial sy'n benodol i CNS ym mhlasma cyn-filwyr GW gyda GWI a hebddo yn ogystal ag mewn rheolaethau symptomatig nad ydynt yn gyn-filwyr (IBS, ac ME/CFS). Yn benodol, roeddem yn rhagdybio y byddai cyn-filwyr dynion a menywod â GWI yn wahanol i’w gilydd o ran dosbarthiad proteinau awto-wrthgyrff CNS ac y byddai gan ddynion a menywod GW lefelau uwch o broteinau awto-wrthgyrff CNS na grwpiau symptomatig eraill â salwch cronig gan gynnwys IBS ac ME/CFS. . Oherwydd bod yn agored yn ystod y rhyfel, gallai holl gyn-filwyr GW fod wedi cael rhyw lefel o gyfaddawd BBB fel y dangoswyd gan awto-wrthgyrff CNS mewn plasma, ond rhagdybiwyd gennym y byddai gan y rhai â GWI lefelau uwch o'r marcwyr gwaed hyn.
2. Defnyddiau a Dulliau
2.1. Astudio Poblogaeth
Mae'r dulliau yr un fath â'n hastudiaeth a gyhoeddwyd yn ddiweddar [19]. Yn gryno, darparwyd plasma gan gyn-filwyr GW gan Gonsortiwm Ymchwil Salwch Rhyfel y Gwlff (GWIC), yr astudiaeth Modelu Deinamig o GWI o Brifysgol Nova Southeastern, astudiaeth a ariannwyd gan Raglen Ymchwil Feddygol a Gyfarwyddir gan Gyngres (CDMRP) i Sefydliad Ymchwil Cyn-filwyr De Florida. ac Education, Inc., y treial triniaeth Aciwbigo, a biostorfa astudiaeth coluddyn anniddig yn Harvard/BIDMC. Cafwyd cymeradwyaeth y Bwrdd Adolygu Sefydliadol (IRB) gan Brifysgol Boston, Prifysgol Nova Southeastern, Miami VAMC, a Phrifysgol Harvard. Defnyddiwyd yr un gweithdrefnau gweithredu safonol ar gyfer pob safle astudiaeth ar gyfer fflebotomi, gwahanu plasma, a dyfynnu. Cafwyd samplau plasma o bynciau ymprydio a'u storio ar −80 ◦C. Roeddent wedi rhewi hyd nes y gwneir dadansoddiadau. Cydsyniodd y cyfranogwyr i'w hastudiaethau gan ddefnyddio canllawiau'r Gynhadledd Ryngwladol Cysoni Arfer Clinigol Da (ICH GCP). Defnyddiwyd meini prawf Kansas GWI i bennu achosion o GWI a rheolaethau [27]. Mae meini prawf GWI Kansas yn mynnu bod cyn-filwyr GW yn cymeradwyo symptomau mewn o leiaf 3 o 6 parth symptom (blinder, poen, gwybyddol / niwrolegol / hwyliau, gastroberfeddol, anadlol a chroen). Roedd rheolaethau cyn-filwyr yn cynnwys cyn-filwyr wedi'u lleoli o GW 1991 nad oeddent yn bodloni GWI Kansas na meini prawf gwaharddol. Mae meini prawf gwahardd GWI Kansas yn eithrio unigolion sy'n adrodd iddynt gael diagnosis o gyflwr meddygol arall a allai esbonio eu symptomau meddygol cronig, gan gynnwys cyn-filwyr sydd â hanes o'r system nerfol ganolog flaenorol neu anhwylderau seiciatrig mawr a allai effeithio ar weithrediad gwybyddol (ee, epilepsi, strôc, yr ymennydd tiwmor, sglerosis ymledol, Clefyd Parkinson, clefyd Alzheimer, sgitsoffrenia). Daeth samplau plasma o reolaethau symptomatig o astudiaethau blaenorol o unigolion ag ME/CFS ac IBS [28,29]. Penderfynwyd ar achosion ME / CFS trwy ddefnyddio meini prawf Canolfannau 1994 ar gyfer Rheoli ac Atal Clefydau (CDC) [28]. Roedd cyfranogwyr IBS yn cwrdd â meini prawf Rhufain III [29]. Disgrifiwyd y carfannau llawn mewn papurau blaenorol (GWIC, CFS, IBS, is-sampl GWIC [16,30–33]).
2.2. Defnyddiau
Disgrifiwyd ffynonellau protein hefyd yn flaenorol [19]: Tubulin (ailgyfunol dynol, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubule-Associated Protein 2 (MAP-2, dynol ailgyfunol, Origene, Cat. # TP316775, ailgyfuniad dynol), Tau-381 (ailgyfunol dynol, Cat Millipore. #AG952), Protein Neurofilament (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (ailgyfunol dynol, CaMKII, Novus Biolegol, Cat #H000000H15-P01), Alphasynuclein (ailgyfunol dynol, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, dynol, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), Myelin-Cysylltiedig Glycoprotein (MAG, ailgyfunol dynol, Sinobiological Cat. 131-86 H02H), Glial Fibrillary Asidic Protein (GFAP, dynol, CalBiochem Cat. #345996), S100B Protein (dynol, Millipore Cat. #30R. -AS002). IgG gwrth-ddynol gafr wedi'i gyfuno â marchruddygl perocsidas a chafwyd yr adweithydd cemiluminescence gwell gan Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, UDA). Cafwyd geliau sodiwm Dodecyl Sulfate (SDS), graddiant 2-20 y cant (8 × 8), a 15 mM tris-glycine gan Invitrogen (Carlsbad, CA, UDA). Prynwyd yr holl ddefnyddiau eraill o Amersham.
budd dyfyniad cistanche tubulosa
2.3. Datganiad Moeseg
Cafwyd cymeradwyaeth i ddefnyddio samplau gwaed wedi’u storio o bob safle astudio ar gyfer yr astudiaeth hon gan Fwrdd Adolygu Sefydliadol System Iechyd Prifysgol Dug ar gyfer Ymchwiliadau Clinigol ar 10/9/2017 a chan Fwrdd Adolygu Sefydliadol Campws Meddygol Prifysgol Boston ar 1/19/ 2018. Y cydrannau protocol penodol ar gyfer Prifysgol Duke oedd: Protocol ID: Pro00003202, Cyfeirnod ID: 335940, Prif Ymchwilydd: Mohamed Abou Donia, Teitl Protocol: 'Anaf i'r System Nerfol'. Y cydrannau protocol penodol ar gyfer Prifysgol Boston oedd Protocol ID: H-34334, Cyfeirnod ID: 1288716, Prif Ymchwilydd: Kimberly Sullivan, Teitl Protocol: 'Serwm Autoantibody Newydd a Biomarcwyr Hylif Cerebro-sbinol mewn Cyn-filwyr â Salwch Rhyfel y Gwlff.' Rhannwyd samplau plasma o ystorfeydd a gymeradwywyd gan yr IRB o astudiaethau ym Mhrifysgol Boston (IRB # H-32768), Prifysgol De-ddwyrain NOVA / Canolfan Feddygol Miami VA (IRB # 4987.76 ac IRB # 4987.75), Ysbyty Beth Israel / Prifysgol Harvard ( IRB #2011P-000124), ac Ysgol Aciwbigo New England (IRB # 09-204).
2.4. Gweithdrefnau
2.4.1. Gweithdrefnau Plasma
Roedd pob safle'n dilyn yr un protocol: ar gyfer gwythïen-bigiad, trin gwaed, gwahanu plasma, diddyfynnu a storio ar −80 ◦C. Dosbarthwyd yr un fflebotomi a phrotocol sampl yn ysgrifenedig i bob safle ac roedd yn cynnwys ymprydio cyn tynnu gwaed yn y bore. Roedd yr holl samplau a ddadansoddwyd yn samplau gwaed sylfaenol a gasglwyd therapi cyn-ymyrraeth. Nid oedd samplau a ddefnyddiwyd yn yr astudiaeth hon wedi'u dadmer yn flaenorol ac nid oeddent yn cynnwys hemolysis trwy archwiliad gweledol.
2.4.2. Assay Blotiau Gorllewinol
Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd dadansoddiad blot y Gorllewin i bennu awto-wrthgyrff yn erbyn proteinau penodol yn y sampl plasma o achosion GWI a rheolaethau iach a symptomatig yn ôl rhyw. Roedd yr assay hwn yn caniatáu pennu'r awto-wrthgyrff ac isoformau cysylltiedig yr antigen. Fel y disgrifiwyd yn flaenorol, dadansoddwyd pob sampl plasma yn driphlyg [19]. Llwythwyd yr holl broteinau ar 10 ng/lane ac eithrio IgG, a lwythwyd fel 100 ng/lane. Cafodd y proteinau eu dadnatureiddio a'u electrofforeiddio ar SDS-TUDALEN (graddiant 4 y cant i 20 y cant ) a brynwyd gan Invitrogen (Carlsbad, CA, UDA). Defnyddiwyd un gel ar gyfer pob sampl serwm. Trosglwyddwyd y proteinau i bilenni fflworid polyvinylidene (PVDF) (Amersham). Cafodd safleoedd rhwymo amhenodol eu rhwystro gyda SalineTween byffer Tris (TBST) (40 mM Tris (pH 7.6), 300 mM NaCl, a 0.1 y cant Tween 20) yn cynnwys 5 y cant o bowdr llaeth di-fraster am 1 h ar 22 ◦C. Deorwyd pilenni â samplau serwm ar wanediadau 1:100 mewn TBST gyda 3 y cant o bowdr llaeth di-fraster dros nos ar 4 ◦C. Ar ôl pum golchiad yn TBST, deorwyd y pilenni gyda gwanhad 1:2000 o IgG gwrth-ddynol gafr wedi'i gyfuno â marchruddygl perocsidas (Amersham). Datblygwyd pilenni gan gemooleuedd uwch gan ddefnyddio protocol y gwneuthurwr (Amersham) a chofnodwr model newidiol Typhoon 8600 (GE Lifesciences, Marlborough, MA, UDA). Mesurwyd dwyster y signal gan ddefnyddio meddalwedd dadansoddi delweddau Bio-Rad fersiwn 4.5 (Hercules, CA, UDA). Perfformiwyd yr holl brofion gyda'r ymchwilwyr wedi'u dallu i reolaeth achos a statws rhyw y samplau.
2.4.3. Penodoldeb Autoantibodies Plasma
Yn flaenorol, rydym wedi gwirio penodoldeb yr autoantibody plasma a serwm trwy berfformio assay cystadleuaeth peptid / antigen, lle cafodd y serwm a'r plasma eu pigo gyda'r protein targed neu'r peptid [34]. Roedd y serwm o reolaethau iach ar hap yn gymysg â neu heb tau, MAP2, neu MBP. Cafodd y cymysgedd protein ei allgyrchu ar 15,000 rpm i ddisbyddu unrhyw gyfadeiladau imiwn. Yna cafodd y supernatants eu tynnu'n ofalus a'u defnyddio mewn blotio Gorllewinol. Cadarnhawyd nodweddion autoantibodies yn erbyn yr holl broteinau a brofwyd mewn astudiaeth ddilynol [35].
2.5. Ystadegau
Cyflwynir y data cyfun fel cymedrig ± DC ar gyfer newidynnau parhaus a nifer a chanran y cyfranogwyr ym mhob categori ar gyfer newidynnau categorïaidd. Cymharwyd gwerthoedd demograffig pynciau â'r grwpiau rheoli gan ddefnyddio prawf-t parhaus Myfyrwyr a chi-sgwâr ar gyfer newidynnau categorïaidd. Cymharwyd gwerthoedd cymedrig hunanwrthgyrff dynion a merched GWI gan ddefnyddio dadansoddiad o gydamrywiant (ANCOVA), gan addasu ar gyfer oedran a hil. Defnyddiwyd y ras yn ddeuol (Caucasian neu beidio). Nesaf, cymharwyd gwerthoedd cymedrig menywod GWI â menywod iach GW ac yna eu hailadrodd ar gyfer dynion GWI a dynion iach GW. Yn olaf, cymharwyd gwerthoedd cymedrig menywod GWI â'r 3 grŵp rheoli cyfun (rheolaethau GW, IBS, ME/CFS) gan ddefnyddio ANCOVA, gan addasu ar gyfer oedran a hil; yna ailadroddwyd y dadansoddiad hwn ar gyfer dynion. Derbyniwyd gwerth-p dwy ochr < 0.05="" yn="" ystadegol="" arwyddocaol="" ar="" gyfer="" pob="" dadansoddiad="" ac="" ni="" addaswyd="" dadansoddiadau="" ar="" gyfer="" cymariaethau="" lluosog.="" cynhaliwyd="" dadansoddiadau="" gan="" ddefnyddio="" fersiwn="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
budd echdynnu tubulosa cistanche
2.6. Cyfrifiadau
Rhannwyd mesuriad dwysedd optegol ar gyfer achosion a rheolaethau â chrynodiad IgG serwm; normaleiddiwyd y gwerth hwn ar gyfer pob pwnc i reolaethau a'i fynegi fel newid o reolaethau iach. Felly, mynegir y canlyniadau fel gwerthoedd assay triphlyg cymedrig unedau dwysedd optegol mympwyol wedi'u normaleiddio i ddwysedd optegol IgG o gymharu â rheolaethau iach.
2.7. Mynegai Autoantibody CNS (CAI)
Mae'r mynegai hwn yn pennu cyflwr niwroddirywiol cyffredinol unigolyn yn seiliedig ar lefel yr awto-wrthgyrff yn y plasma. Mae'n cael ei gyfrifo trwy adio holl werthoedd awto-wrthgyrff ar gyfer pob protein niwral ac yna rhannu'r swm â nifer yr awto-wrthgyrff a ddefnyddir. Yn olaf, mae'r gwerth yn cael ei luosi â 10 i gynhyrchu sgôr CAI hawdd fel yr adroddwyd yn flaenorol o dan y mynegai niwroddirywiad enw blaenorol [19].
3. Canlyniadau
3.1. Demograffeg Cyfranogwyr
Roedd sampl yr astudiaeth yn cynnwys cyfanswm o 171 o gyn-filwyr gyda GWI (137 o ddynion, 34 o fenywod), cyfanswm o 56 GW o reolaethau iach gwrywaidd a 4 GW o reolaethau iach cyn-filwyr benywaidd, cyfanswm o 3 rheolyddion IBS gwrywaidd a 32 o fenywod, a chyfanswm o 5 rheolaethau symptomatig CFS gwrywaidd a 45 o fenywod (Tabl 1). Roedd rhai o'r grwpiau (Dynion GWI yn erbyn Merched GWI, a GWI yn erbyn pob rheolaeth gyfunol) yn sylweddol wahanol o ran oedran a hil (Cawcasws neu beidio), felly rheolwyd yr holl ddadansoddiadau pellach ar gyfer y newidynnau demograffig hyn.
Mae'r astudiaeth hon yn adrodd ar ganlyniadau'r defnydd o'n biomarcwyr niwroddirywiol plasma sydd newydd eu datblygu i wahaniaethu rhwng dynion a merched o'r lluoedd arfog a wasanaethodd yn GW 1990/1991 ac a ddatblygodd symptomau GWI neu a arhosodd yn iach. Yn ogystal, cynhaliwyd dadansoddiadau i ganfod gwahaniaethau rhwng menywod â GWI yn erbyn menywod GW ac yna'r grŵp rheoli menywod cyfun (cyn-filwyr GW iach, IBS, ME/CFS) a rhwng dynion â dynion iach GWI yn erbyn GW ac yna gyda'r grŵp rheoli menywod cyfun. grŵp rheoli dynion. Dadansoddwyd lefelau awto-wrthgyrff cylchredeg 10 yn erbyn proteinau niwral ym mhlasma cyn-filwyr dynion a menywod â GWI, gyda dynion a menywod GW iach, a dynion a menywod symptomatig â CFS ac IBS, a ddefnyddiwyd fel rheolyddion.
3.2. Effeithiau Rhyw ar Lefelau Autoantigyrff yn erbyn Proteinau Niwral Plasma
3.2.1. Canlyniadau Autoantibody Wedi'u Dadansoddi fesul Rhyw ar gyfer Achosion GWI a GW Iach yn Unig
Roedd yr astudiaeth hon yn cynnwys 171 o samplau plasma gan gyn-filwyr â GWI, gan gynnwys 137 (80.2 y cant) o ddynion (oedran cymedrig o 49.{5}}mlwydd oed) a 34 o fenywod (19.9 y cant) (gydag oedran cymedrig o 46.9 oed) (Tabl 1 ). Canfuwyd bod gwahaniaethau rhwng dynion a merched mewn perthynas ag awto-wrthgyrff mewn plasma o fewn y grwpiau GWI fel bod dynion â GWI yn dangos lefelau sylweddol uwch o diwbwlin a MAG o gymharu â chyn-filwyr benywaidd â GWI (Tabl 2, Ffigur 2). Nid oedd unrhyw wrthgyrff lle roedd gan fenywod fodd uwch na dynion. Gwnaethom hefyd gymharu 56 GW o wrywod iach (oedran cymedrig o 50.5 oed) â 4 GW o fenywod iach (oedran cymedrig o 56.5 oed). Er nad oedd gennym ni ddigon o bŵer ystadegol, ni ddarganfuwyd unrhyw wahaniaethau arwyddocaol rhwng rheolaethau iach GW gwrywaidd a benywaidd ar unrhyw un o'r awto-wrthgyrff (data heb ei ddangos).
3.2.2. Canlyniadau Autoantibody mewn Plasma o Gyn-filwyr gyda GWI yn erbyn Cyn-filwyr Iach ac yna Merched gyda GWI yn erbyn Merched Iach Cyn-filwyr
Roedd yr ail ddadansoddiad yn cymharu cyn-filwyr gwrywaidd â GWI (N=137) â dynion iach GW (N=56) a menywod GWI (N=34) â menywod iach GW (N=4 ). O'u cymharu â'r dynion iach, roedd gan ddynion GWI werthoedd awtowrthgyrff sylweddol uwch ar gyfer 9 allan o'r 10 awto-wrthgyrff ac eithrio S100B. O'u cymharu â menywod iach, roedd gan fenywod GWI werthoedd awtowrthgyrff sylweddol uwch ar gyfer 2 o'r 10 awto-wrthgyrff, gan gynnwys GFAP a Thiwbwlin (Tabl 3).
3.2.3. Canlyniadau Autoantibody mewn Plasma o Ddynion GWI Cyn-filwyr Yn erbyn Pob Dyn Rheolaeth a Merched GWI Cyn-filwr yn erbyn Pob Merched Rheolaeth
Cymharodd y trydydd dadansoddiad gyn-filwyr gwrywaidd â GWI (n {{0}}) a chyfunol IBS, ME/CFS, a rheoli iach GW cyn-filwyr gwrywaidd (n=64), a chyn-filwyr benywaidd â GWI (n=34) a chyfun IBS, ME/CFS, a rheoli iechyd GW benywod cyn-filwyr (n=81) (Tabl 4). O'u cymharu â rheolaethau gwrywaidd i gyd, dangosodd dynion â GWI lefelau cymedrig sylweddol uwch (p < 0.01)="" o="" 9="" allan="" o="" 10="" awto-wrthgyrff="" yn="" erbyn="" proteinau="" niwral="" (tiwbwlin,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn,="" a="" gfap).="" ni="" welwyd="" unrhyw="" wahaniaeth="" arwyddocaol="" ar="" gyfer="" s100b.="" roedd="" lefelau="" cymedrig="" cyn-filwyr="" gyda="" gwi="" wedi="" cynyddu’n="" sylweddol="" (p="">< 0.01)="" lefelau="" cymedrig="" o="" 8="" o="" bob="" 10="" awto-wrthgyrff="" o’u="" cymharu="" â’r="" grŵp="" rheoli="" benywaidd="" cyfun="" (ibs,="" me/cfs,="" cyn-filwyr="" gw="" rheoli="" iach)="" gan="" gynnwys="" tubulin,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii,="" a="" -syn="" (tabl="">
3.2.4. Gwerthoedd CAI yn ôl Rhyw mewn Achosion GWI Dynion a Merched yn erbyn Rheolaethau Dynion a Merched
Pan gyfunwyd yr holl wrthgyrff i'r sgôr CAI, dynion â GWI oedd â'r gwerthoedd uchaf o gyfanswm yr awto-wrthgyrff cyfun, fel y dangosir gan sgôr CAI o 41.1, a dangosodd menywod â GWI sgôr CAI o 32.4. Roedd y gwerthoedd hyn yn ystadegol arwyddocaol wahanol gan ANCOVA, gan addasu ar gyfer oedran a hil (p=0.007). Roedd gan sgôr CAI y dynion rheoli GW gymedrig o 21.4, a oedd yn ystadegol is na'r dynion GWI (p < 0.0001)="" (ffigur="" 3).="" roedd="" gan="" sgôr="" cai="" merched="" rheoli="" gw="" sgôr="" gymedrig="" o="" 12.0,="" a="" oedd="" yn="" ystadegol="" is="" na="" merched="" gwi="" (p="">< 0.021).="" roedd="" gan="" y="" grŵp="" rheoli="" gwrywaidd="" cyfun="" cai="" cymedrig="" o="" 21.5,="" a="" oedd="" yn="" ystadegol="" arwyddocaol="" is="" na="" grŵp="" dynion="" gwi="" (p="">< 0.0001).="" yn="" ogystal,="" roedd="" gan="" y="" grŵp="" rheoli="" menywod="" cyfun="" cai="" cymedrig="" o="" 18.7,="" a="" oedd="" hefyd="" yn="" sylweddol="" is="" na="" grŵp="" menywod="" gwi="" (p="">< 0.0001).="" yn="" yr="" astudiaeth="" hon,="" dangosodd="" ein="" canlyniadau="" o="" ddynion="" a="" menywod="" â="" gwi="" fod="" eu="" gwerthoedd="" cai="" yn="" uwch="" na="" 90="" y="" cant="" o'r="">
4. Trafodaeth
Mae’r astudiaeth hon, gan ddefnyddio ein biomarcwyr awto-wrthgyrff CNS plasma a ddilyswyd yn flaenorol, yn dangos bod gwahaniaeth rhwng cyn-filwyr gwrywaidd a benywaidd â GWI, gyda chyn-filwyr gwrywaidd â lefelau sylweddol uwch ar gyfer 2 o’r 10 awto-wrthgyrff (tiwbwlin, MAG) sy’n gysylltiedig ag echelinol. a ffwythiannau oligodendrocyte (Ffigur 2). Wrth gyfuno'r holl awto-wrthgyrff i fynegai niwroddirywiol awto-wrthgyrff (CAI), mae
sylwyd ar wahaniaeth rhwng dynion â GWI a menywod â GWI, fel bod gan ddynion â GWI fwy o faich protein awto-wrthgorff cyffredinol a gwerth CAI sylweddol uwch. Cymharodd ein hail set o ddadansoddiadau gyn-filwyr gwrywaidd â GWI â rheolaethau iach gwrywaidd GW ac yna ailadroddodd y dadansoddiadau ar gyfer cyn-filwyr benywaidd â GWI o gymharu â menywod GW iach. Roedd ein dadansoddiadau nesaf yn cymharu cyn-filwyr gwrywaidd â GWI â rheolaethau gwrywaidd i gyd o’n hastudiaeth flaenorol (cyn-filwyr GW iach, pobl nad ydynt yn gyn-filwyr ag IBS neu ME/CFS) [19]. Yna fe wnaethom gynnal yr un dadansoddiadau yn cymharu cyn-filwyr benywaidd â GWI â’r grŵp rheoli merched yn unig (nad ydynt yn gyn-filwyr gydag IBS ac ME/CFS). Dangosodd y canlyniadau fod gan ddynion â GWI lefelau sylweddol uwch o awto-wrthgyrff ar gyfer 9 allan o’r 10 awto-wrthgyrff o’u cymharu â chyn-filwyr GW iach gwrywaidd neu gyda’r grŵp rheoli gwrywaidd cyfun.
Dangosodd menywod â GWI werthoedd sylweddol uwch ar gyfer 2 o’r 10 awto-wrthgyrff o’u cymharu â menywod sy’n gyn-filwyr GW iach a chydag 8 o bob 10 awto-wrthgyrff o’u cymharu â’u grŵp rheoli merched cyfun priodol (non-filteraniaid ag IBS ac ME/CFS). Roedd y dadansoddiadau CAI a oedd yn cymharu dynion GWI â’u grŵp rheoli gwrywaidd a menywod GWI â’u grŵp rheoli priodol hefyd yn dangos gwerthoedd sylweddol uwch ar gyfer dynion a menywod GWI, gyda dwbl y gwerthoedd o gymharu â’r rheolaethau priodol. Mae'r canlyniadau hyn yn ychwanegu at ein canfyddiadau blaenorol a awgrymodd y byddai defnyddio toriad o 30 neu fwy ar y sgôr CAI yn gwahaniaethu rhwng GWI ac anhwylderau cronig eraill. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod y toriad hwn yn cyfateb i gyn-filwyr gwrywaidd a benywaidd gyda GWI. Er bod gan ddynion a menywod cyn-filwyr â GWI lefelau awto-wrthgyrff uwch na'u grwpiau rheoli priodol, dim ond ar ddau brotein awto-wrthgyrff y CNS yr oeddent yn wahanol i'w gilydd. Fodd bynnag, roedd cyfanswm y sgôr CAI cyfun yn werth sylweddol uwch ar gyfer y dynion â GWI. Roedd y ddau brotein sylweddol wahanol yn cynnwys tubulin a MAG, sy'n gysylltiedig â gweithrediad axonal ac oligodendrocyte, sydd wedi bod yn gysylltiedig â hanes anafiadau trawmatig ysgafn i'r ymennydd (mTBI) a datguddiadau arfau cemegol. Mae'r canlyniadau hyn yn cyd-fynd â'n hastudiaethau blaenorol yn dangos cyfraddau uwch o ddatguddiadau mTBI ac arfau cemegol yn ystod y rhyfel, yn enwedig ymhlith cyn-filwyr gwrywaidd â GWI [30,36,37].
Mewn gwirionedd, awgrymodd y rhagdybiaeth aml-draw hon y byddai'r rhai ag amlygiad mTBI ac arfau cemegol yn adrodd am fwy o symptomau iechyd cronig a allai fod yn gysylltiedig â'r marcwyr pathobiolegol echelinol a myelin hyn. Yn gyfatebol, mae Carney et al. cymharu profiadau ymladd, amlygiadau galwedigaethol, a datguddiadau eraill sy'n gysylltiedig â gwasanaeth, a defnydd gofal iechyd o gyn-filwyr gwrywaidd a benywaidd GW ac adrodd am brofiadau milwrol tebyg ond gyda chyn-filwyr gwrywaidd yn cymryd rhan yn amlach mewn gweithgareddau sy'n gysylltiedig â brwydro. Fodd bynnag, ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau rhyw arwyddocaol mewn amlygiad i doddyddion / petrocemegion, clefydau heintus, niwrotocsinau, straen gwres, trawma, neu ymbelydredd [38]. Yn ogystal, roedd y cyn-filwyr benywaidd â GWI yn wahanol i reolaethau iach menywod GW ar ddau farciwr, gan gynnwys marciwr glial (GFAP) a marciwr cytosgerbydol niwronaidd (Tubulin). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu ei bod yn ymddangos bod menywod â GWI yn dangos mwy o newidiadau niwro-ysgerbydol a niwrolidiol o'u cymharu â rheolaethau GW iach neu fenywod ag IBS neu ME / CFS. Roedd y cyn-filwyr gwrywaidd â GWI yn wahanol i wrywod iach GW â gwerthoedd uwch ar bob gwrthgyrff ac eithrio'r marciwr glial BBB llym S100B a'r gwerth CAI, a oedd ddwywaith yn fwy na'r rheolaethau.
Pan gymharwyd y menywod â GWI â'r grŵp rheoli cyfun, dangoswyd lefelau uwch o wrthgyrff ar yr holl farcwyr ac eithrio'r marcwyr glial GFAP ac S100B. Unwaith eto, roedd eu gwerth CAI bron ddwywaith yn fwy na'r rheolaethau cyfun. Yn debyg i'r dadansoddiad blaenorol, nid oedd y cyn-filwyr gwrywaidd â GWI yn wahanol i'w rheolaethau priodol ar gyfer y gweithrediad glial a'r marciwr BBB acíwt S100B. Mae hyn yn awgrymu y gallai cyn-filwyr GWI gwrywaidd fod yn dangos mwy o actifadu glial cronig, niwed niwronaidd, a niwro-llid na'u cymheiriaid sy'n rheoli gwrywaidd iach a symptomatig ag IBS a ME/CFS oherwydd bod S100B yn arwydd o aflonyddwch BBB cyfredol ac mae GFAP yn arwydd o niwro-lid cyfredol. [39,40]. Mae hyn oherwydd bod GFAP yn cael ei gyfrinachu gan astrocytes actifedig, sy'n arwain at niwro-lid [41-43]. O ran integreiddio ein canfyddiadau o fewn cwmpas ehangach ymchwil GWI sy'n berthnasol i wahaniaethau rhyw, dangoswyd bod gwahaniaethau mewn marcwyr llidiol imiwn ac mewn cyfraddau cyffredinol o symptomau iechyd rhwng dynion a menywod cyn-filwyr GW [5,8,13 ,44–46]. Mae'r astudiaeth gyfredol yn ychwanegu at y llenyddiaeth yn yr ystyr bod gan gyn-filwyr GW werthoedd cyffredinol uwch o awto-wrthgyrff (fel yr aseswyd gan y gymhareb CAI), a bod y canfyddiadau'n gyson â dynion a menywod o bosibl yn profi mwy o awto-wrthgyrff i raddau tebyg, ond gyda llai o wrthgyrff. cynnydd mewn hunanwrthgyrff mewn menywod sy'n gysylltiedig â mwy o faich symptomau. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod angen astudiaeth bellach o sensitifrwydd y toriad CAI o 30 ar gyfer cyn-filwyr gwrywaidd a benywaidd â GWI. Mae awtantigyrff i broteinau niwral yn ogystal â bod yn fiofarcwyr gwaed hefyd yn arwyddion o niwroddirywiad a gallant esbonio mecanweithiau clefydau'r ymennydd ac effeithiau heneiddio [26,47].
manteision dyfyniad cistanche tubulosa
Ar hyn o bryd, yr unig ffactorau risg cyson ar gyfer GWI yw datguddiadau cemegol a hanes mTBI [30,36,37,48-51]. Mae'r cemegau hyn yn cynnwys bromid pyridostigmine, plaladdwyr gan gynnwys y pryfleiddiaid permethrin a lindane yn ogystal â'r ymlidydd pryfed, DEET (N, N-diethyl-m-toluamide), pryfleiddiaid organoffosffad (OP) a nwyon nerfol, sarin a cyclosarin, sydd bellach yn gwyddys ei fod yn effeithio'n andwyol ar ddosau di-nod neu gyfun y CNS [3,14,15,48,51-58]. Mae ymchwiliadau i'r mecanweithiau y mae cyfansoddion OP yn eu defnyddio i achosi niwroddirywiad wedi sefydlu bod OPs yn cynyddu gweithgaredd a mynegiant calsiwm-calmodulin Kinase II (CaMKII) sy'n achosi hyperffosfforyleiddiad proteinau niwral, gan arwain at agregu ac arafu trafnidiaeth echelinol, gan arwain at farwolaeth celloedd niwronaidd. [51,59–62]. Mewn cytundeb â hyn mae ein canfyddiad blaenorol bod criwiau cwmnïau hedfan a oedd yn agored i OPs wedi datblygu gwrthgyrff awtoimiwn i broteinau niwral [34]. Mae mwy o wrthgyrff i broteinau niwronaidd fel Tau, NFP, MAG, MBP, a GFAP yn gyson â'r astudiaeth delweddu ymennydd mewn carfan arall o griwiau hedfan a ddangosodd ostyngiad mewn microstrwythur mater gwyn yr ymennydd a darlifiad ymennydd, a allai fod yn achosion posibl namau gwybyddol a diffygion hwyliau a adroddwyd gan y criwiau awyr [63]. Arwyddocâd y canfyddiad hwn yw bod GFAP yn arwydd o actifadu astrocytes a gall astrocytes ryngweithio'n uniongyrchol â fasgwleiddiad yr ymennydd a chyfyngu arno, gan gynnwys capilarïau sy'n ymwneud â darlifiad yr ymennydd a niwro-llid. Mae cwynion symptomau iechyd a adroddwyd gan gyn-filwyr GW yn gyson â sequelae ar ôl dod i gysylltiad â phlaladdwyr fel organoffosffadau, pyrethroidau, a DEET [51,64,65].
Mae mwy o wrthgyrff yn erbyn niwroffilament, tau, twbwlin, a phroteinau sylfaenol myelin, sy'n fiofarcwyr ar gyfer amhariadau sytosgerbydol myelin a niwronaidd gan gynnwys ansefydlogrwydd microtiwbwl, dirywiad echelinol, a chludiant echelinol newidiol, wedi'u canfod mewn llawer o astudiaethau celloedd ac anifeiliaid o fodelau a achosir gan wenwynig. GWI [66–74]. Mae ein canlyniadau yn gyson ag adroddiadau blaenorol sy'n dangos mwy o awto-wrthgyrff amrywiol mewn astudiaeth lai ac yna fwy o samplau gwaed cyn-filwyr GW [16,19,75-78]. Hyd y gwyddom, dyma'r astudiaeth gyntaf i asesu effeithiau rhyw yr awto-wrthgyrff hyn mewn cyn-filwyr â GWI o gymharu â grwpiau cymharu iach a symptomatig. I grynhoi, dangosodd canlyniadau'r ymchwiliad presennol ar effaith rhyw ar fiomarcwyr gwaed fod lefelau awto-wrthgyrff yn sylweddol uwch ar gyfer dynion a menywod cyn-filwyr GW o gymharu â rheolaethau [19]. Pan oedd gwahaniaeth rhyw, dangosodd cyn-filwyr gwrywaidd â GWI lefelau uwch o wrthgyrff yn ogystal â'r sgôr CAI cyffredinol na chyn-filwyr benywaidd â GWI. Mae hyn yn gyson â’r sefyllfa yn y theatr ryfel, er bod dynion a merched wedi cael profiadau milwrol tebyg, roedd dynion yn amlach yn cymryd rhan mewn ymladd ac roedd ganddynt gyfraddau uwch o mTBI [30,36–38]. Nid yw hyn i awgrymu nad oes gan gyn-filwyr benywaidd lefelau uwch o symptomau eraill yr anhwylder aml-ffactor hwn ond yn hytrach ei bod yn ymddangos bod cyn-filwyr gwrywaidd yn dangos mwy o wahaniaethau awtowrthgyrff CNS na chyn-filwyr benywaidd fel y nodir gan gyfanswm gwerthoedd CAI uwch.
Cyfyngiadau
Fel y rhan fwyaf o astudiaethau, roedd gan ein hastudiaeth gyfyngiadau. Roedd gennym ni feintiau grwpiau bach mewn rhai dadansoddiadau a oedd yn lleihau ein pŵer i weld gwahaniaethau rhwng y grwpiau. Roedd hyn yn arbennig o wir am gymariaethau merched. Gan mai prif ffocws yr astudiaeth hon oedd asesu GWI yn erbyn grwpiau rheoli symptomatig, nid oedd gennym grŵp rheoli iach nad oedd yn gyn-filwr i'w gymharu, a allai fod wedi rhoi mwy o eglurder i'r canlyniadau pe bai'r grŵp hwnnw wedi'i gynnwys. Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd meini prawf Kansas ar gyfer GWI a ddylai fod wedi eithrio achosion hysbys o anhwylderau gan gynnwys Clefyd Alzheimer (AD), Clefyd Parkinson (PD), a salwch cronig eraill a allai fod wedi cyfrif am eu symptomau cronig [27]. Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ddangos cysylltiadau rhwng awto-wrthgyrff, yn enwedig ymhlith cyn-filwyr GWI, o gymharu â rheolaethau iach a symptomatig yn haenu yn ôl rhyw. Fodd bynnag, mae'r berthynas amserol yn parhau i fod yn aneglur rhwng yr amodau hyn a chynhyrchu awto-wrthgyrff. Mae angen mwy o ymchwil i benderfynu a yw'r rhain yn broteinau CNS seiliedig ar waed o ddatguddiadau 30 mlynedd yn ôl neu a oes newidiadau CNS parhaus sy'n ysgogi'r proteinau awto-wrthgyrff hyn. Byddai astudiaethau mwy eraill gyda chyn-filwyr benywaidd hefyd yn helpu i ddilysu ymhellach effaith pathobiolegol GWI ar gyn-filwyr benywaidd. Un o gryfderau mawr ein hastudiaeth yw ei fod yn cynrychioli grwpiau cyn-filwyr GW iach a symptomatig yn ogystal â rheolaethau symptomatig nad ydynt yn gyn-filwyr gydag ME / CFS neu IBS. Mae hyn yn awgrymu bod cyn-filwyr dynion a menywod sydd â GWI nid yn unig yn wahanol i'w rheolaethau iach cyn-filwyr GW ond hefyd bod ganddynt fwy o wahaniaethau CNS na grwpiau eraill o ddynion a menywod â salwch aml-symptomau cronig. Yn ogystal, cynhaliwyd dadansoddiadau awtowrthgyrff y CNS gyda staff y labordy wedi'u dallu i statws achos yr holl gyfranogwyr.
5. Casgliadau
Mae eleni yn nodi 30 mlynedd ers Rhyfel y Gwlff 1990/1991. Drwy gydol y rhan fwyaf o'r amser hwn, bu diffyg offer diagnostig i wneud diagnosis cywir o'r anhwylder, sydd wedi rhwystro diagnosis cywir a thriniaethau y mae mawr eu hangen ar gyfer cyn-filwyr. Ein labordy oedd un o'r rhai cyntaf i gynnig a dogfennu bod GWI yn gysylltiedig â datguddiadau cemegol yn ystod y rhyfel a bod y datguddiadau hynny wedi effeithio'n andwyol ar y CNS. Yn ogystal, rydym wedi dogfennu gwahaniaethau mewn awto-wrthgyrff rhwng rheolaethau iach a symptomatig GWI a GW. Mae'r astudiaeth hon yn dogfennu bod effaith rhyw i'r grwpiau hyn gyda dynion a merched â GWI yn dangos lefelau uwch o wrthgyrff na'u grwpiau rheoli priodol a chyn-filwyr gwrywaidd gyda GWI yn dangos y baich mwyaf o wrthgyrff awto-wrthgyrff. Ar ôl dilysu pellach, rydym yn obeithiol y gellir defnyddio toriad sgôr cryno Mynegai Niwro-ddirywiad Awto-wrthgyrff y CNS (CAI) o 30 neu fwy i ddatblygu marcwyr diagnostig gwrthrychol o GWI ac i gymharu effeithiolrwydd treialon triniaeth ar gyfer dynion a menywod cyn-filwyr GW.
Dyma ein cynnyrch gwrth-blinder! Cliciwch ar y llun am fwy o wybodaeth!
Cyfeiriadau
1. Racgwi, R. Salwch Rhyfel y Gwlff ac Iechyd Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff: Argymhellion Ymchwil; Swyddfa Argraffu Llywodraeth yr UD: Washington, DC, UDA, 2008.
2. Racgwi, R. Salwch Rhyfel y Gwlff ac Iechyd Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff: Diweddariad Ymchwil ac Argymhellion, 2009–2013; Swyddfa Argraffu Llywodraeth yr UD: Washington, DC, UDA, 2014.
3. Gwyn, RF; Steele, L.; O'Callaghan, YH; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Blodau, AB; Bunker, JA; Crawford, F.; Beddau, JC; et al. Ymchwil diweddar ar salwch Rhyfel y Gwlff a phroblemau iechyd eraill ymhlith cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff 1991: Effeithiau datguddiadau gwenwynig wrth eu defnyddio. Cortecs 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V. ; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S. ; Klimas, N.; Coughlin, SS Nifer yr Achosion a Phatrymau Symptomau Ymhlith Cyn-filwyr Benywaidd Cyfnod Rhyfel y Gwlff 1991: 25 Mlynedd yn ddiweddarach. J. Iechyd Merched 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V. ; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S. ; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS Gwahaniaethau Rhyw yn Salwch Rhyfel y Gwlff: Ail-ddadansoddiad o Ddata o Astudiaeth Llu Awyr y CDC Gan Ddefnyddio Diffiniadau Achos CDC a Kansas wedi'u Haddasu. J. Meddiannu. Amgylch. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V. ; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S. ; Klimas, N. Clefyd Cardiofasgwlaidd ymhlith Cyn-filwyr Benywaidd o Gyfnod Rhyfel y Gwlff 1991. J. Amgylch. Gwyddor Iechyd. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V. ; Wilson, CC Adolygiad o Astudiaethau Epidemiolegol o Iechyd Cyn-filwyr Merched Rhyfel y Gwlff. J. Amgylch. Gwyddor Iechyd. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T. ; Ie, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Cyfraddau Cyflyrau Meddygol Cronig yn 1991 Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff O'u cymharu â'r Boblogaeth Gyffredinol. Int. J. Amgylch. Res. Iechyd y Cyhoedd 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Monitro iechyd merched cyn-filwyr Rhyfel Gwlff Persia. Gwobr Gwasanaeth Nyrsio Ffederal. Mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Defnydd gofal iechyd a boddhad ynghylch problemau iechyd rhyw-benodol ymhlith menywod milwrol. Mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J. ; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Ffactorau risg ar gyfer salwch amlsymptom ymhlith cyn-filwyr Byddin yr UD yn Rhyfel y Gwlff. J. Meddiannu. Amgylch. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L. ; Sastre, A. ; Jurkovich, MM; Cook, MR Ffactorau cymhleth yn etioleg salwch Rhyfel y Gwlff: Datguddiadau amser rhyfel a ffactorau risg mewn is-grwpiau cyn-filwyr. Amgylch. Safbwynt Iechyd. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Porthor, BW; Schneiderman, AI Statws Iechyd Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff Benywaidd a Gwrywaidd a Chyfnod y Gwlff: Astudiaeth Seiliedig ar Boblogaeth. Materion Iechyd Merched 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Mwy o niwrowenwyndra ar ôl dod i gysylltiad ar yr un pryd â bromid pyridostigmine, DEET, a chlorpyrifos. Ffwnda. Appl. Gwenwynig. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Niwrowenwyndra o ganlyniad i gyd-amlygiad i bromid, deet, a phermethrin pyridostigmine: Goblygiadau datguddiadau cemegol Rhyfel y Gwlff. J. Gwenwynig. Amgylch. Iechyd 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, ALl; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bas, CRD; Sullivan, K. Sgrinio ar gyfer biomarcwyr system nerfol ganolog newydd mewn cyn-filwyr â Salwch Rhyfel y Gwlff. Neurotoxicol. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, YH; Hanig, JP Microglial activation, ac ymatebion i fasgwlaidd sy'n deillio o amlygiad LPS acíwt. Niwrotocsicoleg 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Amhariad ar y rhwystr gwaed-ymennydd a marwolaeth celloedd niwronaidd yn y cortecs cingulate, gyrus dantate, thalamws, a hypothalamws mewn model llygod mawr o syndrom Rhyfel y Gwlff. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E. ; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, ALl; Kokkotou, E.; Abreu, M. ; Klimas, NG; et al. Defnyddio Autoantibodies Plasma o Broteinau System Nerfol Ganolog i Wahaniaethu Cyn-filwyr â Salwch Rhyfel y Gwlff o Reolaethau Iach a Symptomatig. Ymennydd Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Strwythur sylfaenol a heterogenedd protein tau o ymennydd y llygoden. Gwyddoniaeth 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P. ; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Mae cytoskeleton niwronaidd a dwyseddau synaptig yn cael eu newid ar ôl triniaeth gronig gyda'r gweithydd derbynnydd canabinoid WIN 55,212-2. Ymennydd Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, DS; MacRae, TH; Brown, DL Tubulin synthesis a chynulliad mewn niwronau gwahaniaethu. Biocemeg. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Mae Sakai, H. Protein-kinas-C-catalyzed phosphorylation o'r parth microtiwbwl-rhwymo o brotein sy'n gysylltiedig â microtiwbwl 2 yn atal ei allu i gymell polymerization tubulin. Eur. J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EC; Lindsell, C.; Broderick, J.; Ffagan, SC; Tilley, CC; Levine, SR Cymdeithas marcwyr biocemegol cyfresol â strôc isgemig acíwt: Astudiaeth Strôc ysgogydd plasminogen meinwe ailgyfunol y Sefydliad Cenedlaethol ar gyfer Anhwylderau Niwrolegol a Strôc. Strôc 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J. ; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J. ; Czeiter, E.; Szellár, D.; Doczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Diweddariad ar fiofarcwyr protein mewn anaf trawmatig i'r ymennydd gyda phwyslais ar ddefnydd clinigol mewn oedolion a phediatreg. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K. ; Gwyn, JA; McMuran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Heneiddio a Chlefyd Niwro-ddirywiol: A yw'r System Imiwnedd Ymaddasol yn Ffrind neu'n Gelyn? Blaen. Neurosci Heneiddio. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Nifer yr achosion o salwch Rhyfel y Gwlff a phatrymau cyn-filwyr Kansas: cysylltiad symptomau â nodweddion person, lle, ac amser gwasanaeth milwrol. Yn. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, De-ddwyrain; Hickie, I. ; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Y syndrom blinder cronig: Ymagwedd gynhwysfawr at ei ddiffiniad a'i astudiaeth. Grŵp Astudio Syndrom Blinder Cronig Rhyngwladol. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompson, LlC; Chey, WD; Houghton, ALl; Meirion, F. ; Spiller, RC Anhwylderau coluddyn swyddogaethol. Gastroenteroleg 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E. ; Heeren, T. ; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J. ; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Y Damcaniaeth Trawiad Lluosog ar gyfer Salwch Rhyfel y Gwlff: Datguddio Arfau Cemegol/Biolegol Hunan-gofnodedig ac Anaf Trawmatig Ysgafn i'r Ymennydd. Ymennydd Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J. ; Quinn, E. ; Heeren, T. ; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. Y Perfedd-Microbiome mewn Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff: Adroddiad Rhagarweiniol. Int. J. Amgylch. Res. Iechyd y Cyhoedd 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St loan, M.; Schnyer, R. Effeithiolrwydd aciwbigo wrth drin Salwch Rhyfel y Gwlff. Contemp Clin. Treialon 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St loan, M.; Goldstein, M.A.; Schnyer, R. Effeithiolrwydd Protocolau Aciwbigo Unigol wrth Drin Salwch Rhyfel y Gwlff: Hap-dreial Clinigol Pragmatig. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Mae Autoantibodies i broteinau system nerfol-benodol wedi'u dyrchafu mewn sera o aelodau criw hedfan: Biomarcwyr ar gyfer anafiadau i'r system nerfol. J. Gwenwynig. Amgylch. Iechyd A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. Biomarcwyr Gwaed De novo mewn Awtistiaeth: Autoantigyrff yn erbyn Proteinau Niwronol a Glial. Bihav. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Ie, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Anafiadau Trawmatig i'r Ymennydd Hunan-gofnodedig, Iechyd, a Chyfradd Salwch Amlsymptomau Cronig mewn Cyn-filwyr O Ryfel y Gwlff 1990-1991. J. Adsefydlu Trawma Pen. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Ie, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Mae Anafiadau Trawmatig Ysgafn Lluosog i'r Ymennydd yn Gysylltiedig â Chyfraddau Cynyddol o Symptomau Iechyd a Salwch Rhyfel y Gwlff mewn Carfan o 1990-1991 Gyn-filwyr Rhyfel y Gwlff. Ymennydd Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Merched yn Rhyfel y Gwlff: Profiad brwydro, datguddiadau, a gofal iechyd dilynol ni. Mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G. ; Perl, J. ; Masaryk, T.; Apollo, d.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serum S-100beta fel arwydd posibl o amhariad rhwystr gwaed-ymennydd. Ymennydd Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Siracusa, R. ; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: Rôl a Swyddogaethau ym Mhatholegau'r Ymennydd. Blaen. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, YH; Jensen, KF; Miller, DB Agweddau meintiol ar astrogliosis a achosir gan gyffuriau a gwenwynig. Neurochem. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP ac astrogliosis. Pathol yr Ymennydd. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurell, A. ; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Pennu crynodiadau o brotein asidig ffibrilaidd S-100 a glial mewn hylif serebro-sbinol ar ôl cnawdnychiant yr ymennydd. Strôc 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Gwahaniaethau ar sail Rhywedd ymhlith Cyn-filwyr Cyfnod Rhyfel y Gwlff 1990-1991: Demograffeg, Ymddygiadau Ffordd o Fyw, a Chyflyrau Iechyd. Materion Iechyd Merched 2019, 29 (Cyflenwad. 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Rôl ar gyfer ymgyrch homeostatig wrth barhad salwch cronig cymhleth: Salwch Rhyfel y Gwlff a syndrom blinder cronig. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z. ; Collado, F. ; Sol, C. ; Fletcher, MA; Klimas, N. Cymhariaeth o lofnodion imiwnedd rhyw-benodol mewn salwch Rhyfel y Gwlff a syndrom blinder cronig. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, DP Rōl Autoantibodies IgM Naturiol (IgM-NAA) a Gwrthgyrff Gwrth-Leukocyte IgM (IgM-ALA) mewn Rheoleiddio Llid. Curr. Brig. Microbiol. Imiwnol. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K. ; Krengel, M.; Bradford, W.; Carreg, C. ; Thompson, TA; Heeren, T. ; Gwyn, RF Gweithrediad niwroseicolegol mewn taenwyr plaladdwyr milwrol o Ryfel y Gwlff: Effeithiau ar gyflymder prosesu gwybodaeth, sylw a chof gweledol. Neurotoxicol. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Effeithiau amlygiad lefel isel i sarin a cyclosarin yn ystod Rhyfel y Gwlff 1991 ar swyddogaeth yr ymennydd a strwythur yr ymennydd mewn cyn-filwyr yr Unol Daleithiau. Niwrotocsicoleg 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadjian, L. ; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Effeithiau amlygiad lefel isel o sarin a cyclosarin a Salwch Rhyfel y Gwlff ar strwythur a swyddogaeth yr ymennydd: Astudiaeth yn 4T. Niwrotocsicoleg 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA Atalyddion Acetylcholinesterase a salwch Rhyfel y Gwlff. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Amlygiadau atalyddion Acetylcholinesterase fel ffactor cychwynol yn natblygiad Salwch Rhyfel y Gwlff, anhwylder niwroimiwn cronig mewn cyn-filwyr sydd wedi'u lleoli. Niwroffarmacoleg 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, YH; Kelly, KA; Locker, AR; Miller, DB; Mae Lasley, SM Corticosterone yn arwain yr ymateb niwrolidiol i DFP mewn llygod: Model anifail posibl o Salwch Rhyfel y Gwlff. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Adroddiad Amlygiad Amgylcheddol: Adroddiad Terfynol Plaladdwyr Adran Amddiffyn yr UD, Swyddfa Cynorthwyydd Arbennig yr Is-ysgrifennydd Amddiffyn (Personél a Pharodrwydd) rhag Afiechydon Rhyfel y Gwlff Parodrwydd Meddygol a Defnyddiau Milwrol; Swyddfa Argraffu Llywodraeth UDA: Washington, DC, UDA, 2003.
55. Ceirios, N. ; Credo, F. ; Silman, A. ; Dunn, G. ; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, A.S.; Macfarlane, GJ Iechyd a datguddiadau cyn-filwyr rhyfel Gwlff y Deyrnas Unedig. Rhan II: Perthynas iechyd ag amlygiad. Meddiannu. Amgylch. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Amlygiad hunan-gofnodedig i gyfuniadau cemegol niwrowenwynig yn Rhyfel y Gwlff. Astudiaeth epidemiolegol trawsdoriadol. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R. ; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, straenwyr Defnyddio WC a salwch amlsymptom cronig ymhlith cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff. J. Nerv. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Sullivan, K. ; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T. ; Gwyn, RF Gwybyddol Gweithrediad mewn Triniaeth-Ceisio Cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff: Pyridostigmine Defnydd Bromid a PTSD. J. Seicopathol. Bihav. Aseswch. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, YH; Miller, DB; Abou-Donia, MB Effaith gweinyddiaeth lafar ffosffad tri-o-cresyl ar ffosfforyleiddiad in vitro o broteinau pilen a sytosolig o ymennydd cyw iâr. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Newidiadau biocemegol yn nerf sciatig ieir sy'n cael eu trin â ffosffad tri-o-cresyl: Mwy o ffosfforyleiddiad proteinau sytosgerbydol. Neurochem. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB Ymwneud proteinau syto-ysgerbydol ym mecanweithiau niwro-wenwyndra gohiriedig a achosir gan organoffosfforws ester. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Cariadwr, DM; O'Callaghan, YH; Mae Bibb, JA Organophosphates yn dadreoleiddio signalau dopamin, niwrodrosglwyddiad glwtamatergig, ac yn ysgogi marcwyr anafiadau niwronaidd yn y striatwm. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Nam gwybyddol a'r golled gysylltiedig ym microstrwythur gwyn yr ymennydd mewn aelodau criw awyr sy'n agored i mygdarthau olew injan. Ymddygiad Delweddu'r Ymennydd. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman niwrowenwyndra. Ffwnda. Appl. Gwenwynig. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Mae amlygiad acíwt i sarin yn cynyddu athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd ac yn achosi newidiadau niwropatholegol yn ymennydd llygod mawr: Perthnasoedd ymateb dos. Niwrowyddoniaeth 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Belgrad, J. ; De Pace, R.; Fields, RD Autophagy yn Myelinating Glia. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z. ; Qu, G. ; Terry, AV, Jr. Mae cyfansoddion amlswyddogaethol lithiwm clorid a methylene Blue yn gwanhau effeithiau negyddol diisopropylfluorophosphate ar gludiant axonal mewn niwronau cortigol llygod mawr. Tocsicoleg 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr Niwrowenwyndra mewn amlygiad organoffosffad acíwt a mynych. Tocsicoleg 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I. ; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Mae amlygiadau ailadroddus i ddiisopropylfluoroffosffad yn arwain at amhariadau strwythurol i acsonau myelinedig a namau parhaus ar gludiant echelinol yn ymennydd llygod mawr. Tocsicoleg 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J. ; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G. ; Wei, Z. ; Yang, X. ; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr Mae clorpyrifos a chlorpyrifos oxon yn amharu ar gludo organynnau â philen mewn acsonau cortigol llygod mawr. Niwrotocsicoleg 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L. ; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Cysur, N. ; Sullivan, K.; Baas, PW Ailraglennu celloedd o gyn-filwyr Rhyfel y Gwlff yn niwronau i astudio salwch Rhyfel y Gwlff. Niwroleg 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I. ; Adda, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Mae dod i gysylltiad dro ar ôl tro â chlorpyrifos yn arwain at namau hirfaith ar gludiant echelinol yn yr ymennydd cnofilod byw. Niwrotocsicoleg 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A. ; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Espana, RA; Sullivan, KA; Du, MM; Baas, PW Mae asetyleiddiad microtiwb sy'n cynyddu'n ffarmacolegol yn cywiro effeithiau straen-gwaethygu organoffosffadau ar niwronau. Traffig 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr Canlyniadau swyddogaethol amlygiad mynych i organoffosffad: Mecanweithiau di-cholinergig posibl. Ffarmacol. Ther. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U. ; Pearson, A. ; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J. ; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Mae metabolit permethrin yn gysylltiedig ag ymatebion imiwn addasol yn Salwch Rhyfel y Gwlff. Ymddygiad Ymennydd. Imiwn. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
76. Vojdani, A. ; Thrasher, JD Annormaleddau imiwnedd cellog a doniol ymhlith cyn-filwyr Rhyfel y Gwlff. Amgylch. Safbwynt Iechyd. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A. ; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C. ; Hull, L. ; Ismail, K. ; Hossain, G. ; Wessely, SC; Peakman, M. awto-wrthgyrff gwrth-niwclear (ANA) mewn cleifion â salwch sy'n gysylltiedig â Rhyfel y Gwlff a syndrom blinder cronig (CFS). Clin. Exp. Imiwnol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y. ; Empey-Campora, C.; Hara, C. ; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R. ; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Ffosffolipidau cyfnod acíwt yn ymwneud â cardiolipin mitocondria yn y sera o gleifion â syndrom blinder cronig (CFS), gwenwyn pysgod Ciguatera cronig (CCFP), a chlefydau eraill a briodolir i gemegau, Rhyfel y Gwlff, a thocsinau morol. J. Clin. Lab. Rhefrol. 2008, 22, 99–105.
