Dimorphism Rhywiol Arwyddion Corticosteroid Yn ystod Datblygiad Arennau

Crynodeb:Mae dimorphism rhywiol yn cynnwys gwahaniaethau rhwng rhywiau biolegol sy'n mynd y tu hwnt i nodweddion rhywiol. Mewn mamaliaid, mae gwahaniaethau rhwng y rhywiau wedi'u dangos o ran prosesau biolegol amrywiol, gan gynnwys pwysedd gwaed a thueddiad i ddatblygu gorbwysedd yn gynnar yn ystod oedolaeth, a all ddibynnu ar ddigwyddiadau cynnar yn ystod datblygiad ac yn y cyfnod newyddenedigol. Mae astudiaethau diweddar yn awgrymu bod gan lwybrau signalau corticosteroid (sy'n cynnwys llwybrau signalau glucocorticoid a mineralocorticoid) fynegiant a rheoliad penodol sy'n benodol i feinwe yn ystod y cyfnod amser penodol hwn mewn modd sy'n dibynnu ar ryw, yn fwyaf nodedig yn yaren. Mae’r adolygiad hwn yn amlinellu’r dystiolaeth ar gyfer mynegiant gwahaniaethol rhywedd ac actifadu llwybrau signalau corticosteroid arennol yn y ffetws mamalaidd a’r newydd-anedig, o’r llygoden i fod dynol, a allai ffafrio signalau mineralocorticoid mewn menywod a signalau glucocorticoid mewn dynion. Gallai pennu effeithiau gwahaniaethau o’r fath daflu goleuni ar ganlyniadau pathoffisiolegol tymor byr a thymor hir, yn amlwg i wrywod.

Geiriau allweddol:aldosteron; cortisol; derbynyddion mineralocorticoid a glucocorticoid; babanod newydd-anedig;aren; datblygiad;rhywioldimorphism

Cyswllt:ali.ma@wecistanche.com

Cliciwch i maca ginseng ceffyl môr cistanche ar gyfer swyddogaeth yr arennau

1. Rhagymadrodd

Mae corticosteroidau (corticosteroidau mwynol a glucocorticosteroidau) yn hormonau hanfodol sy'n gysylltiedig â swyddogaeth llawer o feinweoedd i gynnal homeostasis. Mae eu prif gamau gweithredu yn dibynnu ar eu rhwymo i'r derbynyddion Mineralocorticoid a Glucocorticoid (MR a GR, yn y drefn honno). Mae astudiaethau diweddar wedi pwysleisio ffenestr amserol arbennig yn ystodarendatblygiad, sydd wedi'i gadw'n dda rhwng mamaliaid, lle mae gan lwybrau signalau corticosteroid batrwm penodol o fynegiant a rheoleiddio, mewn perthynas ag addasu'r ffetws a'r newydd-anedig, gan drosglwyddo o ddŵr i amgylchedd awyr. Bydd yr adolygiad hwn yn cyflwyno disgrifiad byr yn gyntaf o lwybrau signalau mineralocorticoid a glucocorticoid (o biosynthesis aldosterone a cortisol i fecanweithiau rheoleiddio a gweithredu MR a GR) yn ystodarendatblygiad. Rhoddir pwyslais arbennig ar astudiaethau diweddar sy’n amlygu mynegiant rhywiol dimorffig, a allai gael effaith pathoffisiolegol, yn enwedig mewn dynion/bechgyn, sy’n profi anawsterau cynyddol i addasu yn ystod y cyfnod newyddenedigol ac sydd mewn mwy o berygl o ddatblygu gorbwysedd cynnar yn ddiweddarach mewn bywyd.

2. Llwybr Signalau Mineralocorticoid

2.1. Rheoleiddio Synthesis Aldosterone

Mae Aldosterone, hormon steroid sy'n cael ei gyfrinachu gan y Zona Glomerulosa (ZG), haen allanol cortecs y chwarren adrenal, yn hanfodol ar gyfer cynnal hylif y corff a homeostasis electrolyte, trwy gadw sodiwm a thrwy hynny rheoli pwysedd gwaed [1]. Gan nad oes gan y ZG adrenal unrhyw gapasiti i storio aldosterone unwaith y caiff ei gynhyrchu, mae rheoleiddio ei secretion yn annatod gysylltiedig ag actifadu trawsgrifiadol yn ogystal ag addasiadau ôl-drawsysgrifol o ensymau steroidogenig. Mae cynhyrchu aldosteron acíwt yn cael ei reoli gan y cam rheoleiddio cynnar o gymryd colesterol a throsi i pregnenolone sy'n cael ei gyfryngu gan fynegiant a ffosfforyleiddiad cynyddol y protein rheoleiddio acíwt steroidogenig, StAR (wedi'i amgodio gan y genyn STAR). Mae cam rheoleiddio hwyr sy'n rheoli mynegiant ensymau biosynthesis, yn enwedig CYP11B2 (aldosterone synthase, wedi'i amgodio gan genyn CYP11B2), yn rheoleiddio cynhyrchu aldosterone cronig [2]. Mae biosynthesis aldosterone yn y ZG yn cael ei reoleiddio'n ffisiolegol gan Angiotensin II (Ang II), potasiwm (K plus ), ac i raddau llai gan yr Hormon AdrenoCorticoTropic (ACTH). Dangoswyd hefyd bod cyfansoddion bioactif eraill (serotonin, leptin, endothelin, ocsid nitrig, catecholamines, peptid natriwretig atrïaidd, sylwedd niwropeptid P) yn cael eu rhyddhau gan adipocytes, celloedd mast, celloedd cromaffin, neu derfynau nerfau sydd wedi'u lleoli'n agos at gelloedd ZG i ysgogi secretiad aldosterone [ 3,4]. Mae ysgogi'r System Renin-Angiotensin (RAS) yn cael ei gychwyn gan fwy o weithgaredd sympathetig, llai o bwysau darlifiad yn y rhydwelïol afferol arennol, neu ostyngiad mewn cynnwys sodiwm yn densa macwla y tiwbiau distal arennol, sy'n arwain at ryddhau renin o gelloedd cyfosodglomerwlaidd. . Wedi hynny, mae renin yn trosi angiotensinogen sy'n cylchredeg a gynhyrchir gan yr afu yn angiotensin I (Ang I), sy'n cael ei hollti wedyn gan Ensym Trosi Angiotensin (ACE) i ffurfio'r octapeptid Ang II. Mae rhwymo Ang II i'w dderbynnydd AT1 (AT1R) yn sbarduno rhyddhau calsiwm o siopau mewngellol, sef prif benderfynydd secretion aldosterone [3]. Mae cynnydd bach mewn K allgellog ynghyd â dadbolaru'r gell glomerulosa, hefyd yn cynyddu mewnlifiad calsiwm trwy sianeli calsiwm â gatiau foltedd sy'n ysgogi trawsgrifio CYP11B2 a Star [5]. Yn olaf, mae ACTH yn unig yn ysgogi secretiad aldosterone yn ddifrifol ac yn fyrhoedlog ond i raddau llai nag Ang II a K plus . Mae rhwymiad ACTH i'w Derbynnydd Melanocortin 2 (MC2R) yn ysgogi mynegiant Star trwy actifadu adenylate cyclase [6]. Yn ystod datblygiad, mae cynhyrchiad aldosterone ffetws yn digwydd yn y parth diffiniol, sef cymar ZG y cortex adrenal oedolion. Er bod mynegiant StAR ac ensymau pwysig eraill yn codi'n raddol yn ystod beichiogrwydd [7], dim ond tua 24 wythnos beichiogrwydd (GW) y mae mynegiant CYP11B2 yn ymddangos [8]; yna, mae'n cynyddu i gyrraedd ar enedigaeth lefelau tebyg nag yn yr adrenals oedolion [9]. Mae crynodiadau plasma canfyddadwy o aldosterone i'w cael mewn babanod newydd-anedig cynamserol mor gynnar â 25 GW [10], ond mae cynhyrchiad aldosterone yn parhau i fod yn isel tan 30 GW [9]. Mae crynodiad aldosterone yn cynyddu wedi hynny tan y tymor [10], mewn perthynas â neo-synthesis ffetws [11]. Nid oes unrhyw wahaniaeth rhywiol wedi'i ddangos ynghylch lefelau aldosteron plasma yn y ffetws neu adeg geni [12].

2.2. Derbynnydd Mineralocorticoid (MR)

2.2.1. Amrywiadau Genynnau, Trawsgrifiadau, ac Amrywiadau Protein

Mae MR yn perthyn i'r superfamily derbynnydd niwclear sy'n cyfryngu gweithred cadw sodiwm aldosteron yn y neffron distal [13]. Mae'r ffactor trawsgrifio hwn wedi'i amgodio gan y genyn NR3C2, sydd wedi'i leoli mewn bodau dynol yn locws 4q31.1-4q31.2 [14,15] ac yn amgodio protein asidau amino 984 (≈107 kDa) [16], wedi'i drefnu'n bedwar gwahanol parthau strwythurol: y parth N-terminal (NTD), y parth rhwymo DNA (DBD), y rhanbarth colfach, a'r parth rhwymo ligand (LBD). Dangoswyd bod swyddogaethau MR yn cael eu modiwleiddio gan amrywiadau sbleis, heb naill ai exon 6 neu exon 5 a 6 [17,18]. Mae dau brif amrywiad o MR dynol, o'r enw MRA a MRB, yn cael eu cynhyrchu gan safleoedd cychwyn amgen o gyfieithu o fethionin 1 a 15, yn y drefn honno. Mae'r amrywiadau MR hyn yn dangos galluoedd trawsweithredol gwahanol in vitro [19].

2.2.2. Mecanweithiau Rheoleiddio Mynegiant a Gweithgaredd MR

Mae dau hyrwyddwr amgen yn gyrru mynegiant y genyn NR3C2 [20], yr hyrwyddwr P1 procsimol, sy'n weithgar yn drawsgrifiadol ym mhob meinwe targed MR, a'r hyrwyddwr P2 distal, sy'n wannach ac yn drawsgrifiadol weithredol yn y system nerfol ganolog yn ystod cyfnodau datblygiadol penodol neu sefyllfaoedd ffisiolegol [21]. O ddiddordeb arbennig, mae mynegiant y derbynnydd niwclear hwn, sy'n rheoleiddio cydbwysedd dŵr a sodiwm yn drawsgrifiadol, hefyd yn cael ei reoli ar y lefel ôl-drawsysgrifol gan naws osmotig, yn enwedig yn rhannau distal y neffron, lle mae amrywiadau mawr o donigrwydd allgellog yn bodoli [22 ]. Yn wir, mae lefelau trawsgrifiad MR yn gostwng o dan hypertonicity yn dilyn recriwtio'r RNA Rhwymo Protein (RBP) Tis11b (dilyniant anwytholedig tetradecanoyl phorbol asetad 11b), sy'n rhyngweithio'n ffisegol â 30 -rhanbarth heb ei gyfieithu (2UTR) o drawsgrifiad MR , a thrwy hynny modiwleiddio ei drosiant mRNA mewn ymateb i straen osmotig [23]. I'r gwrthwyneb, mae lefelau trawsgrifio MR yn cynyddu o dan hypotonicity diolch i recriwtio antigen Dynol R (HuR), RBP arall, sy'n rhyngweithio â MR 30 -UTR yn cytoplasm celloedd arennol i sefydlogi a chynyddu lefelau MR, a thrwy hynny fodiwleiddio MR signalau [24]. Mae tystiolaeth gronnus bellach yn tanlinellu rôl ganolog microRNAs (miRNAs), dosbarth ychwanegol o reoleiddwyr ôl-drawsgrifio, wrth reoli mynegiant MR yn yr aren [25,26]. Y tu hwnt i'r mecanweithiau rheoleiddio hyn, mae gweithgaredd MR a signalau hefyd yn cael eu modiwleiddio gan addasiadau ôl-gyfieithu fel ubiquitylation, SUMOylation, phosphorylation, ac asetylation [13,27].

3. Llwybr Signalau Glucocorticoid

3.1. Hormonau Glucocorticoid a'r Echel Hypothalamig-Pituitary-Adrenal

Hormonau glucocorticoid (cortisol a corticosterone mewn cnofilod) yw hormonau effeithydd echel Hypothalamig-Pituitary-Adrenal (HPA) y system niwroendocrin ac fe'u cynhyrchir gan yr adrenal Zona fasciculata (ZF). O ran yr holl hormonau steroid, mae synthesis cortisol yn dechrau o golesterol ac mae'n dibynnu'n hanfodol ar y protein Starar, sy'n hwyluso elifiad cyflym o golesterol i mitocondria. Yna, mae'r ensym mitochondrial, cytochrome P450scc, sydd wedi'i amgodio gan y genyn CYP11A1 yn hollti'r sidechain colesterol i pregnenolone. Mae Pregnenolone yn tryledu'n oddefol i'r reticwlwm endoplasmig ac yn cael ei drawsnewid yn progesterone gan y 2-3 -hydroxysteroid dehydrogenase/∆{5}}∆4 isomerase (3 HSD2), sy'n cael ei amgodio gan y genyn HSD3B2. Mae mynegiant penodol P450c17 (wedi'i amgodio gan y genyn CYP17A1) yn cataleiddio 17 -hydroxylation o progesterone i 17OH progesterone (17OHP). Wedi hynny, mae 17OHP yn cael ei drawsnewid yn olynol i 11-deoxycortisol ac yna i cortisol gan y microsomal P450c21 a mitocondriaidd P450c11 (wedi'i amgodio gan enyn CYP11B1), yn y drefn honno. Mewn cnofilod, nid oes gan y ZF P450c17 ac mae progesterone 21- a 11 - hydrocsylated i gynhyrchu corticosteron, yn lle cortisol, fel y glucocorticoid amlycaf yn y rhywogaethau hyn [2]. Mae synthesis glucocorticoid yn cael ei reoleiddio'n wahaniaethol yn y chwarennau adrenal cyn ac ôl-enedigol. Yn yr oedolyn, mae cynhyrchiad glucocorticoid yn cael ei reoli'n feirniadol gan weithgaredd echel HPA. Mae ysgogiadau amrywiol fel straen, salwch, neu'r rhythm circadian yn ysgogi rhyddhau Hormon sy'n Rhyddhau Corticotropin (CRH) o'r hypothalamws, sy'n ysgogi'r chwarren bitwidol blaenorol, gan ryddhau ACTH. Mae ACTH yn gweithredu ar MC2R yn y ZF adrenal i gymell synthesis corticosteroid o golesterol. Yn ei dro, mae glucocorticoids sy'n cylchredeg yn cael effaith reoleiddiol adborth ar y hypothalamws ac ar y pituitary i atal rhyddhau CRH ac ACTH, yn y drefn honno [2]. Mae chwarennau adrenal ffetws yn gallu steroidogenesis yn fuan ar ôl eu ffurfio o amgylch y 7fed GW. Ar yr un pryd, mae'r pituitary yn dechrau cynhyrchu ACTH. Mae secretion cortisol yn cynyddu i uchafbwynt ar 8-9 GW; yna, mae'n gostwng tan 14 GW. Nid yw'r secretion cylchol hwn o glucocorticoids gan y chwarennau adrenal ffetws o dan reolaeth ACTH, fel mewn oedolion [28]. Yn wir, mae lefelau ACTH yn aros yn gyson yn ystod y cyfnod hwn ac yn ysgogi'r chwarennau adrenal i gynhyrchu androgenau. Mae mynegiant 3 HSD2 sy'n cyrraedd uchafbwynt ar 9 GW yn gostwng wedi hynny trwy gydol y rhan fwyaf o'r ail dymor, gan arwain at ostyngiad mewn synthesis glucocorticoid. Ar 24 GW, mae mynegiant 3 HSD2 a secretion glucocorticoids yn ailddechrau. Mae cortisol yn ymchwydd yn yr wythnosau cyn geni ac yn chwarae rhan hanfodol wrth wahaniaethu a datblygiad swyddogaethol sawl organ fel yr ysgyfaint [29]. Awgrymwyd bod dimorphism rhywiol mewn gweithgaredd echelin HPA yn bresennol yn ystod plentyndod cynnar. Mewn meta-ddadansoddiad, awgrymwyd bod gweithgaredd echel HPA gwaelodol yn fwy ymhlith bechgyn cyn 8 oed, fel yr aseswyd gan lefelau cortisol salivary [30]. Ar ôl 8 mlynedd, roedd yn ymddangos bod y duedd hon yn gwrthdroi, gan awgrymu esblygiad rhyw-benodol o fetaboledd cortisol o amgylch glasoed [31] ac effaith bosibl rhaglennu bywyd cynnar [32]. Fodd bynnag, ni welwyd unrhyw wahaniaeth ar enedigaeth rhwng merched a bechgyn o ran lefelau cortisol plasma gwaelodol [33]. Mae metaboledd cortisol yn dibynnu ar actifedd yr afu A-ring reductases (5- a 5- -reductase) a 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD) isoenzymes. Mynegir yr ensym 11 HSD1 yn bennaf yn yr afu a meinwe adipose, ac mae'n adfywio cortisol o'i cortisone cyfansawdd anactif. Mae'r ensym 11 HSD2 yn cataleiddio'r adwaith gwrthdro mewn celloedd epithelial arennol (gweler Adran 4.2). Mewn oedolion, canfuwyd bod gan fenywod gyfradd ysgarthiad wrinol is o fetabolion cortisol o gymharu â gwrywod, a briodolwyd i ostyngiad llai o gylch A [34]. Mae'r gwahaniaeth rhyw hwn mewn metaboledd cortisol yn dechrau o gwmpas glasoed, yn 10-11 oed [31,35], ac fe'i cynhelir mewn pynciau oedrannus sy'n awgrymu mecanweithiau rheoleiddio sy'n rhannol annibynnol ar steroidau gonadal [36].

3.2. Y Derbynnydd Glucocorticoid

3.2.1. Amrywiadau Genynnau, Trawsgrifiadau, ac Amrywiadau Protein

GR yw aelod sefydlol yr uwchdeulu derbynyddion niwclear. Mae'r ffactor trawsgrifio hwn, sy'n debyg i'r MR, yn cynnwys 4 prif barth, yr NTD, DBD, LBD, a Rhanbarth Colfach (HR) rhwng y DBD a'r LBD [37]. Mae'n cael ei amgodio gan y genyn NR3C1 sydd wedi'i leoli ar gromosom 5 (5q31) mewn bodau dynol. Mae'r genyn NR3C1 yn cynnwys o leiaf 10 exon [38]. Mae splicing amgen exon 9 yn cynhyrchu'r ddau brif amrywiad o'r protein, GR , sef yr amrywiad gweithredol sy'n ddibynnol ar ligand, a GR , sy'n amrywiad ligand-annibynnol sy'n cael effaith dominyddol-negyddol [39]. Mae'r GR yn brotein hyd asidau amino 777 [40]. Mae'r protein GR yn cynnwys safleoedd ar gyfer addasiadau ôl-gyfieithu, fel SUMOylation neu ffosfforyleiddiad, sy'n dylanwadu ar ei alluoedd trawsweithredol. 3.2.2. Mecanweithiau Rheoleiddio Mynegiant a Gweithgaredd GR Mae GR yn bresennol ym mron pob un o'r celloedd, ond mae sensitifrwydd i glucocorticoidau yn ddibynnol ar feinwe ac yn cael ei gyfryngu'n rhannol gan reoleiddio mynegiant GR. Mae'r rheoliad hwn yn cael ei gyfryngu ar y lefel drawsgrifiadol gan ddau brif fecanwaith: splicing amgen o'r exon 1af ac amrywioldeb yn hyd y parth N-terminal. Mae'r exon cyntaf a heb ei gyfieithu yn cynnwys naw safle rhoddwr sbleis sydd wedi'u cadw'n dda rhwng rhywogaethau, sy'n cyfateb i safleoedd derbyn sbleis ar yr exon 2 [41] pob un o dan reolaeth hyrwyddwr penodol. Mae'r amrywioldeb hwn yn arwain at isoformau mRNA amgen, sy'n wahanol yn eu 50 -rhanbarthau UTR. Mae mynegiant yr isoformau mRNA hynny yn benodol i feinwe. Mae'r 2il exon yn cynnwys wyth codon cychwyn gwahanol, gan amgodio ar gyfer wyth amrywiad o'r GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2, a GR-D3) . Mae gan yr amrywiadau hyn gysylltiad cyfartal â'r ligand ond maent yn wahanol o ran galluoedd trawsweithredol a genynnau targed, gyda dim ond<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Yn wir, mae crynodiadau plasma cortisol hyd at 100 i 1000 gwaith yn uwch na chrynodiadau aldosteron mewn mamaliaid. Fodd bynnag, mae galwedigaeth anghyfreithlon MR gan hormonau glucocorticoid wedi'i gyfyngu mewn prif arennau a chelloedd epithelial eraill gan weithred yr 11 HSD2 [48-50]. Mae'r ensym hwn yn ocsideiddio'r swyddogaeth alcohol a gludir gan garbon 11 o'r hormonau glucocorticoid i swyddogaeth ceton, gan gynhyrchu 11 deilliad dadhydrogenedig (cortisone mewn bodau dynol a 11-dehydrocorticosterone mewn cnofilod) sydd ag ychydig neu ddim affinedd â MR, neu hyd yn oed ar gyfer GR [48]. Felly, mae'r 11 HSD2 yn caniatáu i aldosterone weithredu'n ddetholus ar MR mewn celloedd epithelial i gael ei effeithiau biolegol yn benodol ar ail-amsugno sodiwm (Ffigur 1). Yn ogystal, gall MR hefyd wahaniaethu rhwng aldosteron a cortisol oherwydd bod cyfraddau daduniad yn llawer cyflymach ar gyfer glucocorticoidau nag ar gyfer aldosteron. Mae rhyngweithiadau gwahanol rhwng yr NTD a'r LBD yn digwydd oherwydd bod y cymhlyg aldosterone-MR yn mabwysiadu cydffurfiad strwythurol rywsut yn wahanol i'r cydffurfiad glucocorticoid-MR [51]. Yn olaf, dangoswyd y gallai natur y ligand hefyd addasu cylchrededd y rhyngweithio rhwng y cymhlyg derbynnydd ligand ag elfennau ymatebol DNA [52].

4.3. Rhwymo Hyrwyddwyr a Recriwtio Cydreolwyr

Unwaith y bydd yn y cnewyllyn, mae'r cymhleth aldosterone-MR yn rhwymo'n bennaf fel homodimers i Elfennau Ymateb Mineralocorticoid (MREs) sydd wedi'u lleoli yn rhanbarthau rheoleiddiol genynnau targed MR [53]. Yna, mae MR yn rhyngweithio, mewn modd cylchol, dilyniannol, a / neu gyfunol [52], gyda chraidd-reolyddion trawsgrifio [54] a rhai ffactorau trawsgrifio sylfaenol neu gydrannau'r peiriannau i wella actifadu trawsgrifiadol ac i hwyluso ailfodelu cromatin sy'n cynnwys asetyliad histone / methylation. [53]. Yn ddiddorol, defnyddiodd Le Billan et al., gelloedd HK GFP-MR, llinell gell arennol ddynol sy'n amddifad o 11 HSD2 i ddehongli cyfraniad priodol MR/GR ac aldosterone/cortisol mewn signalau corticosteroid arennol. Darparodd yr awduron hyn dystiolaeth bod MR a GR yn rhyngweithio'n ddeinamig ac yn gylchol ar yr un hyrwyddwr targed ar y genyn protein circadian Cyfnod 1 (PER1), mewn llofnod trawsgrifiadol penodol a gwahanol, trwy rwymo fel homo- neu heterodimers [52]. Yn y cnewyllyn, gall y GR hefyd rwymo dilyniannau penodol o'r enw Elfennau Ymateb Glucocorticoid (GREs). Ym mhob math o gell, mae GR yn rhwymo GREs gwahanol. Mae rhwymo i'r GRE yn actifadu'r broses o recriwtio cyfadeiladau ailfodelu cromatin a rheolyddion craidd, megis cydysgogydd derbynyddion steroid-1 (SRC-1), sy'n caniatáu i'r cyfadeilad cychwyn trawsgrifio ffurfio. Adroddwyd hefyd ar GRE negyddol (nGRE), sy'n gyfrifol am draws-ormesu'r genynnau targed. Mae rhwymo i GRE yn atal pylu ac yn caniatáu ar gyfer recriwtio craidd-wasgwyr, megis NCoR neu SMRT [55]. Gall GR hefyd gyfryngu traws-repression genynnau targed trwy glymu fel y disgrifir ar gyfer yr MR [53] trwy ryngweithio â ffactorau trawsgrifio eraill fel NF-κB neu AP-1 heb rwymo uniongyrchol i DNA [56].

4.4. Genynnau Targed MR a GR

Yn y neffron sy'n sensitif i aldosterone, mae MR yn cymryd rhan yn y gwaith o reoli cydbwysedd halen trwy ysgogi mynegiant cludwyr ïonig fel y Sianel Epithelial Na plus (ENaC) [57] a'r pwmp Na plus, K plus -ATPase [58]. Mae'r cludwyr hyn yn galluogi adamsugno trawsepitheliaidd sodiwm o'r lwmen i'r interstitiwm. Mae Aldosterone hefyd yn ysgogi, trwy actifadu MR, mynegiant cynnar y Serum a kinase 1 (SGK1) a reoleiddir gan glucocorticoid [59], sy'n ffosfforyleiddio'r ubiquitin ligase Nedd4-2, sydd yn ei dro yn rheoli adalw ENAC o'r bilen apigol. . Mae genynnau targed eraill hefyd wedi'u nodi yn yr aren, gan gynnwys y serine / threonine kinase With No lysin K kinase (KS-WNK1) [60], y N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], y Glucocorticoid- Protein Zipper Leucine a ysgogwyd (GILZ) [62], sydd hefyd yn chwarae rolau canolog yn ystod cyfnod cynnar ymatebion aldosterone [13] (Ffigur 1). Yn ddiweddar, dangoswyd bod aldosterone yn rheoleiddio rhythmigedd adamsugniad sodiwm arennol trwy ysgogi mynegiant cynnar y genyn PER1 [63]. Adroddwyd hefyd y gall MR rwymo'n anuniongyrchol i fotiffau adnabod ar gyfer ffactorau trawsgrifio eraill (FOX, EGR1, AP1, PAX5) trwy fecanweithiau clymu, fel yr adroddwyd ar gyfer y GR, gan alluogi modiwleiddio mynegiant genynnau targed [53]. Yn yr arennau oedolion, gan fod mynegiant 11 HSD2 yn uchel, ni ddisgwylir unrhyw effaith fawr o signalau GR o dan amodau gwaelodol [64].

Yn bwysig, mae ein grŵp wedi nodi ffenestr amserol benodol yn ddiweddar yn ystod datblygiad arennol, pan fydd y signalau MR hwn yn aneffeithiol oherwydd is-reoleiddio mynegiant MR [65]. Felly, o ystyried nad yw arennol 11 HSD2 yn cael ei fynegi yn ystod y cyfnod amenedigol penodol hwn, dylai signalau GR fod yn weithredol mewn prif gelloedd arennol, gyda lefelau cortisol plasma i'w canfod mewn symiau ffisiolegol mewn babanod newydd-anedig yn debyg i lefelau oedolion [66]. Yn y cyd-destun hwn, mae GR yn debygol o actifadu genynnau targed arennol penodol yn ogystal â genynnau targed cyffredin â rhai'r MR gan gynnwys SGK1 neu GILZ. Mae genynnau targed penodol i GR ac MR mewn prif gelloedd arennol wedi’u crynhoi yn Nhabl 1.

Ffigur 1. Signalau mwynaulocorticoid a glucocorticoid mewn prif gelloedd arennol. Mae hormonau corticosteroid yn mynd i mewn trwy drylediad goddefol ac yn rhwymo eu derbynnydd priodol: aldosteron i MR a cortisol / corticosterone i GR. Yn absenoldeb ligandau, mae derbynyddion corticosteroid yn gysylltiedig â phroteinau chaperone. Wedi hynny, mae rhwymo'r naill ligand neu'r llall yn achosi daduniad y proteinau gwarchodwr hyn a newidiadau cydffurfiad MR a GR. Yn y cnewyllyn, mae'r aldosteron / MRcomplex yn rhwymo'n bennaf fel homodimerau i Elfennau Ymateb Mineralocorticoid (MREs). Yna, mae MR yn rhyngweithio, mewn modd cylchol, dilyniannol, a/neu gyfuniadol, gyda rheolyddion craidd trawsgrifio a rhai ffactorau trawsgrifio gwaelodol neu gydrannau o'r peirianwaith i wella trawsgrifio genynnau targed, gan gynnwys y Sianel Na plus Epithelial (ENaC), y Na plus , K plws -ATPase pwmp. Mae Aldosterone hefyd yn ysgogi mynegiant cynnar o'r Serum a kinase a reoleiddir gan glucocorticoid 1 (SGK1), y kinase serine / threonine With No lysin K kinase (KS-WNK1), y N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2), a'r glucocorticoid -Protein Zipper Leucine wedi'i ysgogi (GILZ). Yn ddiweddar, dangoswyd bod aldosterone yn ysgogi mynegiant cynnar o'r genyn PER1, sy'n perthyn i'r teulu genyn cloc circadian. Dywedwyd hefyd y gall MR rwymo'n anuniongyrchol i fotiffau adnabod ar gyfer ffactorau trawsgrifio eraill (FOX, EGR1, AP1, PAX5) trwy fecanweithiau clymu. Mewn prif gelloedd arennol, mae'r 11 HSD2 yn trosi hormonau glucorticoid yn cortison neu 11-dehydrocorticosterone sydd ag ychydig neu ddim affinedd ag MR, neu hyd yn oed ar gyfer GR. Felly, mae'r 11 HSD2 yn caniatáu i aldosterone weithredu'n ddetholus ar MR i gael ei effeithiau biolegol yn benodol ar adamsugniad sodiwm. Yn ogystal, nid yw GR neu wan activated.MR: Derbynnydd Mineralocorticoid; GR: Derbynnydd Glucocorticoid; MRE: Elfen Ymateb Mineralocorticoid; GILZ: zipper leucine a achosir gan glucocorticoid; ENaC: Epithelial Na plus Channel; Sgk 1: Serwm a Glucocorticoid-Rheoledig kinase 1; KS-WNK1: Gyda Dim lysin K kinase; NDRG2: N-mycDown-Genyn Rheoledig 2; PER 1: cyfnod genyn cloc 1; TM: Peiriannau Trawsgrifio.

5. Dimorphism Rhywiol Arwyddion Corticosteroid Ar wahân i'r Arennau

Mae sawl astudiaeth wedi darparu tystiolaeth ar gyfer mynegiant gwahaniaethol rhwng y rhywiau ac ysgogi MR a GR. Er enghraifft, dangoswyd bod triniaeth glucocorticoid cyn-geni dro ar ôl tro yn rhaglennu swyddogaeth HPA mewn modd rhyw-benodol, ac roedd y newidiadau hyn yn gysylltiedig ag addasu mynegiant MR a GR yn yr ymennydd oedolion a'r pituitary [68]. Yn ystod datblygiad, mae'r un awduron a arsylwyd wedi gostwng GR mRNA yn y cnewyllyn parafentriglaidd, gostwng MR mRNA a phrotein MR yn yr hippocampus, a chynyddu GR mRNA a GR protein yn yr hippocampus. Yn y moch cwta, gostyngodd glucocorticoidau a weinyddir gan y fam grynodiadau ACTH a cortisol plasma ffetws ac effeithio'n sylweddol ar fynegiant protein MR hippocampal, ac roedd yr effaith hon ar ei mwyaf mewn gwrywod. Gall y gwahaniaethau rhyw ym mhatrwm mynegiant GR a MR yn ystod datblygiad ddangos bod gwahanol ffenestri'n agored i amlygiad glucocorticoid cyn-geni ym mywyd y ffetws [69]. Dangoswyd hefyd bod y derbynyddion corticosteroid hyn yn chwarae rhan ganolog yn y modiwleiddio ymateb straen yn ymennydd llygod mawr. Yn wir, adroddwyd am gyfraniad rhyw ac amgylchedd cellog rhai ardaloedd ymennydd i fynegiant MR a GR yn dilyn straen atal [70]. Ar ben hynny, sylwodd yr un grŵp fod llygod mawr benywaidd yn cyflwyno mecanwaith penodol o reoleiddio cymhareb GR / MR yn yr hippocampus ar straen cronig, tra bod yr hypothalamws benywaidd yn fwy tueddol na’r gwrywaidd i newid mynegiant derbynnydd corticosteroid mewn ymateb i straen ataliaeth. Ychydig o astudiaethau eraill sydd hefyd wedi nodi gwahaniaethau rhyw mewn mynegiant MR ac actifadu yn y galon [71-73]. Yn yr un modd, dangoswyd bod glucocorticoids yn cyflawni eu gweithredoedd, yn enwedig gweithgaredd gwrthlidiol, mewn modd rhywiol dimorffig [74,75]. Yn ogystal, gall estrogens antagonize GR-anwythiad y genyn GILZ [76]. Mae angen archwilio p'un a allai'r mecanweithiau rheoleiddio sy'n gysylltiedig â mynegiant MR a GR neu eu mynegiant craidd-reolyddion gyfrannu at ymddangosiad dimorphism rhywiol. Yn olaf, hyd eithaf ein gwybodaeth, dim ond un astudiaeth sydd wedi nodi dimorphism rhywiol ar gyfer mynegiant derbynyddion corticosteroid yn yr aren [77].

6. Gwahaniaethau rhwng y Rhywiau mewn Datblygiad Arennau ac Organogenesis

Mae organogenesis yr arennau yn broses gymhleth sy'n cynnwys tri strwythur olynol, a dim ond yr un olaf, y metaneffros, fydd yn rhoi'r aren ddiffiniol [78]. Mae'r metaneffros yn datblygu o'r neffrotomau caudal gan ddechrau o'r 5ed GW, ac mae ei aeddfedrwydd yn parhau tan ddiwedd blwyddyn gyntaf bywyd ôl-enedigol mewn bodau dynol [65], gydag aeddfedu cyfochrog y neffronau a gwahanol rannau'r dwythellau casglu [79] ]. Mae ontogeni arennol yn dechrau trwy ryngweithio rhwng celloedd mesenchymal y metaneffros, a fydd yn rhoi strwythur epithelial a ddatblygwyd o ddwythell Wolffia i'r strwythurau neffrogenig yn y dyfodol, a'r blaguryn wreteral, y bydd y system casglu arennol yn datblygu ohono gan ddeuoliaeth olynol, yn ôl morffogenesis canghennog clasurol [80]. Mae pob cangen o'r blaguryn wreteral yn cael ei gapio gan gelloedd metaneffrig, sef bôn-gelloedd epiliwr sy'n gallu gwahaniaethu i'r holl fathau o gelloedd sy'n cyfansoddi'r glomerwli a'r neffronau [81]. Mae'r mecanweithiau gwahaniaethu hyn yn bosibl diolch i ddeialog rhwng y ddau strwythur a mynegiant olynol gwahanol lwybrau signalau [82,83], y mae rhai ohonynt wedi'u rheoleiddio'n epigenetig [84] ac felly'n cael eu heffeithio gan ddigwyddiadau niweidiol yn ystod beichiogrwydd. Yn benodol, mae Ang II, gan weithredu ar yr AT1R, yn cyfryngu twf a lledaeniad tiwbiau arennol a morffogenesis canghennog [85]. Mewn cyferbyniad, mae gan y Derbynnydd AT2 (AT2R) yn aren y ffetws gamau gwrth-amlhau yn y celloedd interstitial adrenomedullary ac mae'n gweithredu i gyfryngu apoptosis [86]. Mae'r holl brosesau hyn yn hollbwysig wrth bennu nifer terfynol y neffronau fesul aren, sy'n cydberthyn yn uniongyrchol â swyddogaeth arennol pan fyddant yn oedolion. Yn ei hanfod, mae nephrogenesis yn gynenedigol [87], rhwng y 5ed a'r 36eg GW, ond yn fwy arbennig rhwng yr 17eg a'r 32ain GW, gan arwain at gyfanswm nifer o neffronau mewn bodau dynol rhwng 300,000 a 1.1 miliwn [88]. O astudiaethau a gynhaliwyd ar awtopsïau neu arennau rhoddwr, mae'n hysbys bod dimorffedd rhywiol mewn mesuriadau arennol pan fyddant yn oedolion, mewn gwerthoedd absoliwt ac mewn gwerthoedd cymharol mewn perthynas ag arwynebedd y corff, gyda gwerthoedd sylweddol uwch mewn dynion [89,90 ]. Mae hyn yn awgrymu y gallai cyfanswm y neffronau fod yn uwch mewn gwrywod nag mewn benywod, er nad yw hyn wedi'i brofi'n ffurfiol yn y rhywogaeth ddynol. Yn ddiddorol, mae'r dimorphism rhywiol hwn yn codi'n gynnar yn ystod nephrogenesis, gan fod gwahaniaethau mewn cyfaint arennol wedi'u canfod mewn mesuriadau uwchsain yn y ffetws yn ystod trydydd tymor beichiogrwydd, yn ogystal ag mewn babanod hyd at 4 oed [91-93]. Ar y llaw arall, ni ddarganfuwyd unrhyw wahaniaeth rhywiol o ran cyfrif neffron yn y cyfnod newyddenedigol [94], ond prin y mae'r data hyn wedi'u hastudio, ar garfanau bach iawn. Mae ontogeni arennol yn y llygoden yn gymharol debyg i un y rhywogaeth ddynol, gydag olyniaeth tri strwythur, pronephros o 8fed diwrnod y beichiogrwydd (E8), mesonephros o E9, a'r metaneffros o E11. Y prif wahaniaeth yw bod nephrogenesis yn parhau ar ôl geni tan ddiwedd wythnos gyntaf bywyd yn y rhywogaeth wyllt. Ar ben hynny, nid yw dimorphism rhywiol mewn cyfaint arennol yn bodoli yn y cyfnod newyddenedigol mewn llygod [95], sydd o bosibl yn gysylltiedig â'r oedi hwn wrth gaffael neffronau newydd. Fodd bynnag, mae'n ymddangos yn sylweddol, ar yr un pryd â newidiadau strwythurol histolegol, gan ddechrau o'r 50fed diwrnod o fywyd, hy, ar ôl dyfodiad glasoed mewn llygod [95]. Mae effaith uniongyrchol testosteron ar gyfaint arennol wedi'i ddangos mewn modelau llygoden o wrywod ifanc sydd wedi'u sbaddu sy'n agored yn ail i testosteron neu gerbyd [96]. Mae effaith droffig testosteron ar ddatblygiad organau, gan gynnwys yr aren, hefyd wedi'i ddangos mewn astudiaethau clinigol dynol [97]. Felly, gallai dimorphism rhywiol mewn organogenesis arennol mor gynnar â'r trydydd tymor yn y rhywogaeth ddynol fod yn gysylltiedig â secretion testosterone gan ffetysau gwrywaidd yn y groth [98]. Mae astudiaethau o amlygiad cyn-geni i testosteron wedi dangos bod yr aren sy'n datblygu yn sensitif i testosteron [99], ond mae ei oblygiad ar ddatblygiad arennol o dan amodau ffisiolegol yn y ffetws, yn ogystal â'r rhyngweithio moleciwlaidd rhwng y llwybr signalau androgen a llwybrau signalau eraill sy'n gysylltiedig â hi. nephrogenesis, i'w ddangos ymhellach.

7. Neilltuolrwydd Signalau Mineralocorticoid a Glucocorticoid yn ystod Datblygiad Arennol

Mae arennau'n bwysig i dargedau meinwe llwybrau signalau corticosteroid ac maent yn chwarae rhan hanfodol yn y cyfnod newyddenedigol. Mae babanod newydd-anedig dynol yn bresennol ag ad-amsugno sodiwm a dŵr â nam yn ystod misoedd cyntaf bywyd, sy'n gysylltiedig ag ymwrthedd tiwbaidd rhannol i aldosteron [65] ynghyd â lefelau uchel o aldosteron plasma yn ystod misoedd cyntaf bywyd gyda normaleiddio cynyddol i werthoedd oedolion [10]. Mae ein grŵp wedi dangos bod yr ymwrthedd dros dro a rhannol hwn i aldosterone mewn babanod newydd-anedig iach tymor llawn yn gysylltiedig â mynegiant MR tiwbaidd isel adeg geni, tra bod MR yn cael ei fynegi dros dro yn aren y ffetws rhwng y 14eg a'r 24ain GW [65]. Nid yw is-reoleiddio amenedigol mynegiant MR arennol yn benodol i'r aren, gan ei fod hefyd i'w gael mewn meinweoedd targed mineralocorticoid eraill fel y galon a'r ymennydd sy'n wahanol i'r ysgyfaint lle cynhelir mynegiant MR adeg geni [100]. Yn ddiddorol, mae'r mynegiant tymhorol a meinwe-benodol hwn o signalau mineralocorticoid i'w gael mewn llygod a bodau dynol, gan ddangos mecanwaith sydd wedi'i gadw'n dda a allai fod â rhan hanfodol yn yr addasiad o fywyd dyfrol mewn utero i fywyd daearol [65]. Nid yw'r amrywiad hwn mewn mynegiant MR yn gysylltiedig â secretiad aldosteron uchel adeg geni, gan fod aldosterone synthase, llygod taro yn bresennol gyda'r un rheoleiddiad newyddenedigol o fynegiant MR arennol [101]. Fodd bynnag, mae holl chwaraewyr eraill y llwybr signalau mineralocorticoid yn dilyn yr un patrwm mynegiant deuphasig, megis yr 11 HSD2 neu'r ENaC [65]. Yn ddiddorol, nid yw'r is-reoleiddio o 11 HSD2 yn yr aren i'w gael yn y brych, lle mae ei fynegiant yn uchel yn ystod y cyfnod cyn-geni i amddiffyn y ffetws rhag trwytho gormodol gan glucocorticoidau mamau [66]. Er bod y llwybr signalau mineralocorticoid wedi'i reoleiddio i lawr yn ystod y cyfnod amenedigol, mae mynegiant GR yn cael ei ganfod mewn celloedd tiwbaidd arennol, ac mae lefelau cortisol plasma i'w canfod mewn symiau ffisiolegol mewn babanod newydd-anedig [66]. O ystyried na chaiff 11 HSD2 ei ganfod, mae'r llwybr glucocorticoid arennol yn cael ei actifadu ac ni ellir ei reoleiddio, gan gefnogi'r syniad o gydbwysedd rhwng llwybrau signalau mineralocorticoid a glucocorticoid yn ystod y cyfnod penodol hwn o ddatblygiad (Ffigur 2). I grynhoi, mae llwybrau signalau mineralocorticoid a glucocorticoid yn cael eu rheoleiddio'n dynn yn ystod bywyd y ffetws ac yn arddangos cyfnodau cylchol o actifadu uchel ac isel, yn dibynnu ar y cam datblygiadol. Mae signalau mwynaulocorticoid yn lleihau'n barhaus o amgylch y cyfnod amenedigol tra bod y secretiad glucocorticoid yn isel rhwng 14 a 24 GW ac yn cynyddu'n esbonyddol cyn geni. Mae'n ymddangos bod trwytho cylchol mewn mineralocorticoids a glucocorticoids yn rhan o'r broses addasu i'r bywyd allgroth.

8. Dimorphism Rhywiol yn yr Ecwilibriwm rhwng Arennol Mineralocorticoid a Glucocorticoid Signaling

Mae gan sawl proses fiolegol nad yw'n atgenhedlu reoleiddio dimorffig rhywiol. Mae pwysedd gwaed yn un o'r rhai mwyaf adnabyddus, gyda gwahaniaeth o tua 15 mmHg rhwng pwysedd gwaed systolig mewn dynion a menywod cyn menopos [102]. Mae'r pwysedd gwaed systolig uwch hwn mewn dynion yn cael ei gadw ym mhob mamal, gan awgrymu mecanweithiau rheoleiddio sydd wedi'u cadw'n dda [103]. Mewn oedolion, mae effaith uniongyrchol testosteron ar lefelau pwysedd gwaed wedi'i ddangos mewn modelau anifeiliaid lluosog gydag arbrofion amnewid sbaddu ac amnewid testosteron [104], ond ni chafodd ovariectomi unrhyw effaith ar bwysedd gwaed mewn llygod mawr benywaidd [105]. Mae'n hysbys bod steroidau rhyw yn dylanwadu ar weithgaredd y RAS mewn oedolion: mae testosteron yn hyrwyddo gweithred Ang II trwy AT1R, tra bod estrogen yn lleihau'r gymhareb AT1R / AT2R gan achosi derbynioldeb gwahanol i Ang II [103]. Arsylwodd ein grŵp reoleiddio rhyw ac organ-benodol o enynnau targed y llwybr signalau corticosteroid mewn llygod oedolion, ynghyd â mynegiant uwch o 11 HSD2 arennol mewn llygod benywaidd, gan hyrwyddo detholusrwydd aldosterone ar gyfer ei dderbynnydd [77]. Nid yw'r gweithrediad cynyddol hwn o'r llwybr mineralocorticoid mewn menywod yn cynyddu pwysedd gwaed ond gellid ei anelu at reoleiddio ysgarthiad potasiwm yn fanylach gan tiwbiau distal, sy'n fecanwaith addasol sydd wedi'i optimeiddio ar gyfer homeostasis mamol-ffetws yn ystod beichiogrwydd [106]. O ddiddordeb arbennig, mae Zheng et al. adroddwyd bod effeithiau aldosteron ar plasma K plus wedi'u gwella mewn merched o gymharu â dynion. Dangosodd yr awduron hyn fod y ddau Dderbynyddion Estrogen (ER ac ER ) wedi cyfrannu at y gostyngiad a achosir gan estrogen mewn plasma K plus a rhwymiad AT1R mewn llygod mawr benywaidd ovariectomized [107]. Mae data yn y ffetws sy'n datblygu a newydd-anedig yn llai helaeth. Er na adroddwyd am unrhyw wahaniaeth mewn mynegiant genynnau CYP11B1 a CYP11B2 na chrynodiadau steroid o aldosteron a cortisol / corticosterone rhwng ffetysau gwrywaidd a benywaidd yn ystod datblygiad neu adeg geni, dangoswyd mynegiant rhyw-benodol MR ac 11 HSD2 [77]. Adroddodd ein grŵp ddimorphism rhywiol mewn mynegiant arennol o'r MR a'i genynnau targed yn ystod y cyfnod amenedigol, gydag uchafbwynt mewn mynegiant MR, GR, a mRNA o enynnau targed ar 17.5 diwrnod o feichiogrwydd mewn llygod benywaidd ond nid mewn gwrywod. Mae'r data hyn yn gyson ag astudiaeth flaenorol o Codon et al., sy'n dangos mwy o weithgaredd o'r 11 HSD2 yn yr arennau ffetws benywaidd ar 15 diwrnod o feichiogrwydd [108]. Mewn llygod, mae'n ymddangos bod yr anghydbwysedd rhwng llwybrau signalau MR a GR yn yr aren yn ystod y cyfnod cyn-geni yn hyrwyddo signalau mineralocorticoid mewn menywod. Gallai hyn roi mantais addasol i fenywod, yn enwedig yn yr ysgyfaint, gan ganiatáu atsugniad hylif ysgyfeiniol adeg geni trwy fynegiant cynyddol o ENaC [100]. Felly, gellid dehongli’r proffil mynegiant a geir mewn gwrywod fel anffafriol a’i gydberthyn â’r afiachusrwydd uwch a gyflwynir gan fechgyn ar enedigaeth, yn enwedig o ran addasu anadlol [101]. At hynny, mae hyn yn awgrymu y gallai'r llwybr signalau glucocorticoid gael ei actifadu'n ffafriol mewn dynion, a allai wedyn fod yn agored i raglennu datblygiadol patholegol ar ôl dod i gysylltiad â straen neu glucocorticoidau yn ystod beichiogrwydd.

9. Canlyniadau mewn Pathoffisioleg

O ystyried yr anghydbwysedd rhwng llwybrau signalau glucocorticoid a mineralocorticoid rhwng gwrywod a benywod yn ystod y cyfnod amenedigol, mae’n bosibl y gallai hyn gael effaith o dan rai amodau pathoffisiolegol, gyda mwy o dueddiad i wrywod ddatblygu canlyniadau hirdymor. Mae'r ddamcaniaeth "Gwreiddiau Datblygiadol Iechyd a Chlefyd" wedi achosi adfywiad mewn diddordeb mewn deall y ffactorau sy'n rheoleiddio datblygiad y ffetws. Gall amrywiaeth o aflonyddiadau cyn-geni fod yn gysylltiedig â dyfodiad clefydau pan fyddant yn oedolion gan gynnwys clefydau cardiofasgwlaidd ac arennol. Mae ein rhagdybiaeth yn cael ei orfodi gan fodolaeth gwahaniaeth rhyw yn nifer yr achosion o glefydau cardiofasgwlaidd, megis pwysedd gwaed uchel a methiant y galon [109,110], a allai fod o ganlyniad i ddigwyddiadau amenedigol cynnar [111].

Cyfyngiad Twf Ffetws

Mewn pobl, mae gormodedd o glucocorticoidau mamol yn achosi cyfyngiad twf ffetws a risg uwch o orbwysedd yn ddiweddarach mewn bywyd [112,113]. Astudiaethau (a adolygwyd yn [114]) gan ddefnyddio modelau anifeiliaid (modelau defaid, llygoden, a llygod mawr) o gyfyngiad twf ffetws fel amlygiad glucocorticoid mamol, calorïau mamol neu gyfyngiad protein, ac annigonolrwydd uteroplacental, gan arwain at naill ai gostyngiad mewn 11 brych HSD2 mynegiant neu or-amlygu ffetws uniongyrchol i glucocorticoids [115] (o bosibl yn achosi gor-actifadu llwybr signalau glucocorticoid arennol) wedi nodi newidiadau yn natblygiad yr arennau fel nodwedd gyffredin. Yn ddiddorol, mewn llawer o fodelau anifeiliaid o raglennu datblygiadol, mae gwahaniaeth rhywiol rhwng gwrywod a benywod o ran amseriad cychwyniad a difrifoldeb canlyniadau clefydau. Mewn gwirionedd, nid yw'r un sarhad cyn-geni bob amser yn effeithio ar wrywod a benywod yn yr un modd nac i'r un graddau [114]. Gall ffurfio gwaddol neffron isel arwain at nam ar weithrediad arennol ac yn ei dro, gall gyfrannu at afiechyd. Mae'r modelau anifeiliaid hyn yn datblygu gorbwysedd wedi'i raglennu yn rhannol oherwydd newid yn natblygiad yr arennau, gan arwain at ostyngiad parhaol mewn gwaddol neffron epil [116]. Mewn bodau dynol, mae nifer y neffronau yn cydberthyn â phwysau geni, gydag enillion amcangyfrifedig o tua 237,426 o neffronau fesul cilogram o bwysau geni ychwanegol, ond mae'n fwy amlwg ymhlith dynion [117], a allai arwain at raglennu datblygiadol gwahaniaethol o orbwysedd rhwng gwrywod a benywod. Yn bwysig, mae'r cyfnod o nephrogenesis yn amrywio ymhlith rhywogaethau gyda bodau dynol a defaid yn cwblhau ffurfiant neffron cyn geni, tra bod cnofilod yn parhau â'r broses ddatblygiadol hon ar ôl genedigaeth [116]. Mae hyn yn golygu y gall yr amgylchedd cyn-geni ac ôl-enedigol effeithio ar waddol neffron yn y llygoden. Ar wahân i waddol neffron, mae addasiadau yn y mynegiant o wahanol chwaraewyr y llwybrau signalau corticosteroid wedi'u dangos yn y modelau hyn [114], nad ydynt bob amser mewn cysylltiad â gostyngiad yn nifer y neffron, gan awgrymu felly bod mecanweithiau eraill yn gysylltiedig â rhaglennu datblygiadol. o bwysedd gwaed uchel [118]. Mae gan AT1R ac AT2R, a fynegir yn yr aren yn gynnar yn ystod beichiogrwydd, fynegiant wedi'i newid yn rhywiol mewn modelau anifeiliaid o impregnation ffetws glucocorticoid gormodol, fel arfer yn arwain at fynegiant cynyddol o AT1R mewn gwrywod, yn dibynnu ar amseriad y sarhad cyn-geni [114 ]. Mae canlyniadau rhagarweiniol ein grŵp hefyd yn awgrymu bod mynegiant MR arennol yn llai o dan or-amlygiad glucocorticoid amenedigol, gyda datblygiad gorbwysedd cynnar, yn enwedig mewn dynion.

• Cynamseroldeb

Mae genedigaeth gynamserol yn gysylltiedig â risgiau cynyddol o farwolaethau ac afiachusrwydd [119]. Mae astudiaethau mewn babanod cynamserol wedi dangos bod gan wrywod risgiau uwch o forbidrwydd gan gynnwys syndrom trallod anadlol, sepsis cychwyniad hwyr, dysplasia bronco-pwlmonaidd, a hemorrhage mewnfentriglaidd na benywod [120] a chanlyniadau niwrolegol hirdymor [121]. Yn ogystal, mae gan fabanod cyn amser risg uwch o ddatblygu gorbwysedd cynnar ym mywyd oedolion [122], yn enwedig ar gyfer bechgyn cynamserol [123]. Nid yw'r gwahaniaethau rhyw hyn yn gysylltiedig ag amrywioldeb swyddogaeth echel HPA [33], ond efallai eu bod mewn perthynas â sensitifrwydd uwch i weinyddu corticosteroidau cyn geni mewn bechgyn [124]. Mewn model o gynamseredd a achosir gan lipopolysaccharid, a gynhyrchwyd gan ein grŵp, gwelsom fod cyn-ddynion cynamserol yn datblygu gorbwysedd sylweddol yn oedolion [125]. Mae'r gorbwysedd hwn yn gysylltiedig â newidiadau cynnar ym mynegiant gwahanol chwaraewyr y llwybr signalau corticosteroid yn ystod y cyfnod newyddenedigol. Yn wir, dangosodd llygod cynamserol actifadu arennol organ-benodol cryf iawn o fynegiant genynnau targed corticosteroid (ENac, Sgk1, a Girlz), sy'n cyferbynnu â gostyngiad sylweddol mewn mynegiant MR arennol. Mae hyn yn awgrymu gweithrediad GR gan glucocorticoidau, a all raglennu newidiadau swyddogaethol neu foleciwlaidd arennol, gan arwain at orbwysedd pan fyddant yn oedolion. Disgrifiwyd rhaglennu datblygiadol gorbwysedd gan Barker et al. [126], a'r mecanweithiau a ddefnyddiwyd yn bennaf oedd gwaddol neffron, gan arwain at or-hidlo cydadferol o neffronau presennol â glomerulosclerosis a phroteinwria yn oedolion [127]. Ychydig o astudiaethau sydd wedi dangos dimorphism rhywiol yn y gostyngiad neffron hwn a achosir gan gynamseredd mewn bodau dynol, ond ni ddangoswyd unrhyw wahaniaethau mewn llygod [128]. Yn ein model, datblygodd llygod gwrywaidd a fu gynt yn gynamserol orbwysedd, yn annibynnol ar ostyngiad yn nifer y neffron yn oedolion, gan awgrymu mecanweithiau pathoffisiolegol eraill dan sylw. Yn ogystal, awgrymodd astudiaeth mewn bodau dynol y gallai rhaglennu gorbwysedd gael ei drosglwyddo i blant babanod cyn amser; fodd bynnag, nid oedd maint bach y sampl yn caniatáu gwahaniaethu rhwng dimorffedd rhywiol [129]. Yn ein model llygoden, fe wnaethom nodi trosglwyddiad dadreoleiddio pwysedd gwaed i genedlaethau dilynol o fabanod cynamserol, hyd at y drydedd genhedlaeth. Yn ddiddorol, dim ond mewn dynion yn yr ail a'r drydedd genhedlaeth y trosglwyddwyd yr anomaledd fasgwlaidd hwn, sy'n gysylltiedig â chynnydd sylweddol mewn mynegiant y genyn targed corticosteroid Girlz a hypomethylation byd-eang o'i hyrwyddwr [125]. Mae'r astudiaeth hon yn dangos y gallai rhagdueddiad i orbwysedd rhydwelïol gael ei raglennu'n epigenetig mewn dynion gan ddigwyddiadau sy'n digwydd yn ystod y cyfnod amenedigol mewn cenedlaethau blaenorol trwy actifadu'r llwybr signalau corticosteroid anffafriol yn rhywiol dimorffig.

• Dros Dro

Ffug-hypoaldosteroniaeth Yn ystod y cyfnod ôl-enedigol cynnar, gall haint wrinol hefyd herio anghydbwysedd mineralocorticoid arennol a glucocorticoid. Yn wir, yn achos haint y llwybr wrinol uchaf (pyelonephritis) gyda neu heb wropathi sylfaenol, gall ffug-hypoaldosteroniaeth dros dro, nad yw'n ffisiolegol ymddangos [130]. Mae'n arwain at hyponatremia, hyperkalemia, asidosis metabolig, a dadhydradiad difrifol gyda cholled sodiwm wrinol mawr, sy'n gofyn am ychwanegiad sodiwm yn y cyfnod acíwt. Mae gan ffug-hypoaldosteroniaeth dros dro y nodwedd arbennig i ddigwydd yn bennaf mewn babanod o dan 3 mis oed, mewn perthynas â mynegiant MR arennol isel yn y cyfnod hwn o ddatblygiad [65] ac mewn 88 y cant o'r achosion mewn dynion [130]. Gall y pathoffisioleg fod yn gysylltiedig â llid (trwy actifadu ffactor NF-κB) sy'n is-reoleiddio mynegiant ac actifadu MR ymhellach [131]. Gan fod mynegiant MR yn is mewn gwrywod yn ystod y cyfnod amenedigol [77], maent yn ymddangos yn fwy sensitif i ddirywiad yn ei fynegiant. Yn ogystal, gall y cynnydd mewn secretiad glucocorticoid a achosir gan lid ysgogi gor-actifadu GR arennol mewn dynion (sydd â lefelau 11 HSD2 is) a chymell effeithiau andwyol amgen. Yn gyffredinol, gall digwyddiadau amenedigol cynnar a fydd yn herio’r llwybrau signalau corticosteroid arennol ysgogi canlyniadau tymor byr a hirdymor mewn modd sy’n dibynnu ar ryw. Mae Ffigur 3 yn crynhoi anghydbwysedd corticosteroid arennol o'r fath rhwng rhywiau biolegol ac anhwylderau cysylltiedig trwy gydol datblygiad.

10. Casgliadau

I grynhoi, nod yr adolygiad hwn oedd dangos bodolaeth ffenestr amserol yn ystod datblygiad arennol gydag anghydbwysedd penodol ac amserol mewn actifadu signalau glucocorticoid a mineralocorticoid, ynghyd â rheoliad deumorffig rhywiol. Mae'n ymddangos bod y mynegiant rhyw-wahaniaethol hwn ac actifadu llwybrau signalau corticosteroid arennol yn y ffetws mamalaidd a'r newydd-anedig, a warchodir ymhlith rhywogaethau, yn ffafrio signalau mineralocorticoid mewn menywod a signalau glucocorticoid mewn dynion. Gall y gwahaniaethau hyn ddeillio o effeithiau uniongyrchol neu anuniongyrchol steroidau rhyw; fodd bynnag, mae mecanweithiau eraill yn debygol o fod yn y fantol. Gall dehongli mecanweithiau rheoleiddio o'r fath daflu goleuni ar ganlyniadau pathoffisiolegol tymor byr a thymor hir, yn amlwg i wrywod, a chyfrannu at wella atal a rheoli clefydau deumorffig rhyw megis gorbwysedd cynnar.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Ffrainc; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Adran Endocrinoleg Pediatrig, Hôpital Universitaire Robert Debre, Ffrainc ac Université de Paris, 75019 Paris, Ffrainc

3 Gwasanaeth Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Ffrainc

Cyfeiriadau

1. Seccia, TM; Caroccia, B. ; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, Meddyg Teulu Bioleg Parth Normal Glomerulosa ac Adenoma sy'n Cynhyrchu Aldosterone: Goblygiadau Patholegol. Endocr. Parch 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Cwestiynau heb eu hateb. Tueddiadau Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H. ; Duparc, C. ; Nachcache, A. ; Lopez, A.-G.; Castanet, M. ; Louiset, E. Rheoleiddio Paracrine o Gyfrinach Aldosterone mewn Cyflyrau Ffisiolegol a Pathoffisiolegol. Fitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J. ; Duparc, C. ; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guihenuf, C. ; Boutelet, I. ; Boyer, H.-G.; Dubessy, C. ; Cherifi, S.; Caulez, B. ; et al. Mae Sylwedd Neuropeptid P yn Rheoleiddio Secretiad Aldosterone mewn Adrenalau Dynol. Nat. Cymmun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Rheoleiddiad Cyfrinach Aldosterone. Fitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Gweithredu ar Bioleg Star. Blaen. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C. ; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, A.S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L. ; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Nodweddu Steroidogenesis Adrenol Dynol Yn ystod Datblygiad Ffetws. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A. ; Louiset, E.; Duparc, C. ; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Dosbarthiad Amserol a Gofodol o Gelloedd Mast ac Ensymau Steroidogenaidd yn Adrenal y Ffetws Dynol. Mol. Cell. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.A.; Filis, P. ; Softientini, U. ; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Brenin, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Mae Adrenal y Ffetws Dynol yn Cynhyrchu Cortisol ond Dim Aldosterone Canfyddadwy trwy gydol yr Ail Drimester. Med BMC. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I. ; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Mae Diffyg Arwyddo Aldosterone yn Gwaethygu Gwastraff Sodiwm mewn Newydd-anedig Cynamserol Iawn: Yr Astudiaeth Premaldo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Datblygiad a Swyddogaeth Cortecs Adrenol y Ffetws Dynol: Cydran Allweddol yn yr Uned Ffetws-Lleoliad. Endocr. Parch 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G. ; Kamel, BA; Maksood, MA Gwerthusiad o Ysgarthiad Aldosterone mewn Babanod Pwysau Geni Isel Iawn. Saudi J. Arennau Dis. Trawspl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, A.S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Y Derbynnydd Mineralocorticoid: Mewnwelediad i'w Fioleg Foleciwlaidd a (Patho) Ffisiolegol. Niwcl. Derbyn. Arwydd. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Yn dangos, TB Mae'r Genyn Derbynnydd Mwynolocorticoid Dynol (MLR) Wedi'i Leoli ar Gromosom 4 yn C31.2. Cytogenet. Genet Cell. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E. ; Connor, JM Aseiniad Cromosomaidd Rhanbarthol y Genyn Derbynnydd Mwynolocorticoid Dynol i 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conwy, GS; Soubrier, F. ; Llawnach, PJ Adeiledd Genomig Derbynnydd Mwynolocorticoid Dynol ac Adnabod Isoffurfiau Mynegedig. J. Biol. Cemeg. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I. ; Amazit, L. ; Lambert, K. ; Fagart, J. ; Blanchard, A. ; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-Dibynnol Golygiad o Amrywyn Sbiad Derbynnydd Mwynolocorticoid Newydd Yn Datgelu Dolen Osmoreoleiddio ar gyfer Homeostasis Sodiwm. Sci. Sylw 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A. ; Viengchareun, A.S.; Poisson, E.; Lombes, M. Mae Amrywiad Sblic MR Dynol Newydd yn Drawsweithredolydd Ligand-Annibynnol yn Modiwleiddio Gweithred Corticosteroid. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L. ; Demange, C. ; Lombes, M. Derbynnydd Mineralocorticoid Dynol Ffurflenni Protein A a B Cynhyrchwyd gan Safleoedd Cyfieithu Amgen yn Arddangos Gweithgareddau Trawsgrifio Gwahanol. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Nodweddu'r Derbynnydd Mwynolocorticoid Dynol Gene 5/-Rhanbarth Rheoleiddio: Tystiolaeth ar gyfer Rheoleiddio Hormonaidd Gwahaniaethol Dau Hyrwyddwr Amgen trwy Fecanweithiau Anglasurol. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.