Effeithiau Tymor Byr L-Arginine Atodol, Diosmin, Troxerutin, A Hesperidin mewn Cleifion Diabetig: Astudiaeth Beilot

Cyrraeddtina.xiang@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Cefndir a Nodau.Llidiol, mae straen ocsideiddiol a chamweithrediad endothelaidd yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis cymhlethdodau cardiofasgwlaidd hirdymor mewn cleifion âdiabetes. Mae'r darpar astudiaeth arsylwadol bresennol wedi'i hanelu at werthuso effeithiau microfaetholion a ffytogemegau a gynhwysir yn yr atodiad dietegol Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Bilogica) ar farcwyr biocemegol llid, camweithrediad endothelaidd, a rheolaeth glycemig mewn cleifion â diabetes. Dulliau. 10Cymerodd 5 claf diabetes math 1 neu fath 2 ddos ​​dyddiol o atodiad dietegol Flebotrofifine® yn rheolaidd am dri mis yn olynol, a gwiriwyd paramedrau hematolegol a biocemegol ar y llinell sylfaen, ar ôl tri mis o driniaeth, ac un mis ar ôl hynny. ei ataliad. Perfformiwyd cymhariaeth ystadegol o baramedrau'r labordy gan ddefnyddio'r prawf ANOVA dwy gynffon ar gyfer samplau ailadroddus gyda lefel arwyddocâd ystadegol wedi'i gosod ar p < 0:05.="" canlyniadau.="" ni="" newidiodd="" y="" defnydd="" dyddiol="" o="" flebotrofine®="" iawndal="" metabolig="" glycemig="" cleifion="" cofrestredig.="" ar="" ôl="" tri="" mis="" o="" gymeriant="" flebotrofifin®="" rheolaidd,="" mae="" lefelau="">gwrthocsidiol-caroten ac arginin yn sylweddol uwch o gymharu â'r gwerthoedd gwaelodlin, gyda gostyngiad yn y gymhareb ADMA/arginine. Mewn cyferbyniad, gostyngodd y gymhareb apolipoprotein B, ApoB/ApoA1, a chyfrif platennau a leukocyte yn sylweddol. Casgliad. Gallai'r defnydd dyddiol o Flebotrofifine® fod yn atodiad dilys o arginine, rhagflaenydd NO, ac yn hanfodol i atal camweithrediad endothelaidd. Roedd cymeriant rheolaidd arginin a ffytochemicals hefyd yn gwella proffil gwrthocsidiol ac antithrombotig cleifion cofrestredig. Felly, gallai Flebotrofine® fod yn atodiad dietegol defnyddiol i atal cymhlethdodau hirdymor mewn cleifion â diabetes.

1. Rhagymadrodd

Diabetes yn parhau i fod ymhlith y 10 prif achos marwolaeth ledled y byd, yn ôl adroddiad diweddaraf Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) a gynhaliwyd yn ystod yr 20 mlynedd diwethaf [1]. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod camweithrediad endothelaidd cynnar yn elfen bwysig yn pathogenesisdiabetigmicro-a macroangiopathi. Dyfodiad therapi amnewid inswlin yn gynnar yn y 1900au a'r ymdrechion cynyddol tuag at reoli metabolaidddiabetesMae Mellitus (DM) trwy gyfryngau hypoglycemig llafar yn sicr wedi gwella ansawdd bywyd a disgwyliad pobl â diabetes. Ar y llaw arall, mae cymhlethdodau hirdymor y clefyd hwn wedi dod i'r amlwg, yn bennaf yn ymwneud â'r system fasgwlaidd [2]. Mae llawer o astudiaethau wedi dangos rôl microfaetholion a ffytogemegau, megis L arginine (L-Arg), flavonoids, agwrthocsidyddion, wrth gadw swyddogaeth endothelaidd [3, 4].

Yn y llenyddiaeth, mae yna nifer o astudiaethau ar arginin a'i rôl bosibl wrth wella gallu'r corff i fetaboli glwcos, gan hyrwyddo secretion inswlin [5]. Ar ben hynny, mae L-Arg yn rhagflaenydd nitrig ocsid (NO), y mae ei bwysigrwydd wrth gynnal swyddogaeth endothelaidd yn adnabyddus [6]. Dangoswyd bod L-Arg hefyd yn asiant pwysig yn erbyn rhai afiechydon cronig [3]. Mae astudiaethau clinigol wedi dangos bod ychwanegiad L-Arg yn cynyddu Cyfrol Ryngwladol Hindawi BioMed Research 2021, Erthygl ID 3508281, 11 tudalen https://doi.org/10.1155/2021/3508281gwrthocsidiolgweithgareddau ensymau mewn cleifion â chlefyd isgemig y galon [7] ac yn gwella swyddogaeth endothelaidd ac amddiffyniad rhag straen ocsideiddiol mewn cleifion â math 2diabetes[8]. Mae astudiaethau arbrofol hefyd wedi dangos bod triniaeth L-Arg yn gwanhau anafiadau arennol a gorbwysedd mewn llygod mawr ac yn epil.diabetigllygod mawr. Ar ôl gweinyddu L-Arg, mae lefelau pwysedd gwaed ac adweithedd fasgwlaidd yn dychwelyd i normal [9], ac mae llid yn cael ei leihau yn y plasma a'r arennau [10]. Yn ogystal, mae L-Arg yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn y pancreas rhag straen ocsideiddiol ac mae'n secretagog inswlin adnabyddus [11, 12]. Mae llawer o awduron hyd yn oed yn rhagdybio ei swyddogaeth wrth reoleiddio glwcos ôl-frandio, trwy ysgogi secretion inswlin a pheptid tebyg i glwcagon-1 (GLP-1), hormon coluddol sy'n chwarae rhan bwysig mewn rheoleiddio archwaeth [13] . Yn olaf, mae'r data sydd ar gael ar hyn o bryd yn profi y gall ychwanegiad llafar ag L-Arg effeithio ar swyddogaethau fasgwlaidd trwy gyfrwng endotheliwm [14-16].

Hyd yn hyn, mae'n hysbys nad haen orchudd o'r wal fasgwlaidd yn unig yw'r endotheliwm, ond organ ddeinamig â swyddogaethau hormonaidd awtocrin a pharacrin, sy'n gallu rhyngweithio'n weithredol â leukocytes a phlatennau. Yn gyffredinol, mae'r endotheliwm yn gallu cynhyrchu effeithiau parietal, trwy reoleiddio tôn fasgwlaidd ac ailfodelu fasgwlaidd ac effeithiau luminal, trwy fodiwleiddio hemostasis, a thrwy ryngweithio â leukocytes. Mae'r holl swyddogaethau hyn yn cael eu cyflawni diolch i ddigon o gyfryngwyr moleciwlaidd wedi'u syntheseiddio a'u rhyddhau gan gelloedd endothelaidd. Ymhlith y rhain, mae gan y rhai vasodilating, fel NO neu prostaglandinau, hefyd briodweddau antithrombotig, gwrth-ymledol, ac antiatherogenig, tra bod vasoconstrictors fel endothelin yn arwain at effeithiau cyferbyniol.
Yn y senario hwn, mae'r atalydd endothelaidd nitrig ocsid synthase (eNOS) mewndarddol NG, NG, dimethyl-L-arginine (ADMA) wedi ennill diddordeb fel marciwr posibl camweithrediad endothelaidd sy'n cydberthyn yn gadarnhaol â ffactorau risg ar gyfer atherosglerosis a chlefyd cardiofasgwlaidd (CVD) o dan ystod eang o amgylchiadau [17–19]. Mae ADMA, ynghyd â'i stereoisomer anweithredol dimethylarginine cymesur (SDMA) a monomethyl arginine (MMA), yn cael ei syntheseiddio posttranslationally o methylation L-Arg gan protein arginine methyltransferases (PRMTs), ac mae'n cystadlu â'r rhagflaenydd NO L-Arg, gan gyfyngu ar gynhyrchu NO. [20, 21]. Er bod SDMA yn cael ei ddileu yn gyfan gwbl trwy gliriad arennol, mae ADMA yn cael ei gataboli'n gyntaf i citrulline gan dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), a fynegir yn yr afu, y pancreas, yr arennau, a'r endotheliwm, cyn cael ei ysgarthu yn yr wrin, a gellir ei ystyried yn atalydd eNOS amlycaf. (Ffigur 1) [20].

Yn olaf, rôl allweddol yn y cymhlethdodau hirdymor cleifion âdiabetesyn cael ei chwarae gan hyperglycemia, sy'n gyfrifol am straen ocsideiddiol, sydd yn ei dro yn ffafrio ocsidiad a glyciad protein nonenzymatig, yn enwedig lipoproteinau dwysedd isel (LDL), gan gynhyrchu cynhyrchion terfynol glyciad uwch (AGEs). O ganlyniad, mae'r endotheliwm yn colli ei briodweddau antithrombotig, gan arwain at adlyniad a ymdreiddiad monocyte ac atherogenesis cynnar. Yn ddiddorol, mae'n ymddangos bod y difrod ocsideiddiol eisoes yn effeithio ar y microcirculation ar y lefel endothelaidd hyd yn oed cyn i angiopathi macro ddatblygu, gan ddarparu enghraifft o gontinwwm patholegol. Y newid mwyaf amlwg yw pilen yr islawr yn tewychu, a all, yn y tymor hir, arwain at golli micro-lestr a thocio. Yn y pen draw, mae'r neofasgwlaidd hwn yn gwaethygu atherogenesis mewn llongau mwy, yn debygol trwy fecanwaith hefyd yn cynnwys cylch hypocsia-ischemia sy'n effeithio ar y vasorum vasorum [22].
Nod yr astudiaeth bresennol yw gwerthuso effeithiau atchwanegiadau dietegol ar farcwyr biocemegolymfflamychola straen ocsideiddiol, camweithrediad endothelaidd, a rheolaeth glycemig mewn cleifion âdiabetes. Yn fwy penodol, canolbwyntiodd yr astudiaeth ar yr atodiad dietegol Flebotrofifine®, a gynhyrchwyd gan Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, yr Eidal) i ymchwilio a allai integreiddio dietegol â microfaetholion fod yn atodiad buddiol i'r driniaeth draddodiadol mewn cleifion â diabetes i wella eu proffil cardiofasgwlaidd.

2. Defnyddiau a Dulliau

2.1. Dylunio Astudio.

105 o gleifion gydadiabetesgan gyfeirio at yDiabetesCofrestrwyd Canolfan Uned Endocrinoleg Ysbyty Athrofaol Maggiore della Carità (Novara, yr Eidal) a gofynnwyd iddynt gymryd dos dyddiol o'r atodiad dietegol Flebotrofifine® am dri mis yn olynol. Mae Flebotro- fifine® ar gael fel powdwr hydawdd ac mae'n cynnwys L-Arg, diosmin micronedig, troxerutin, hesperidin, a darnau planhigion, gan gynnwys y rhai o gyrens duon a Centella Asiatica (Tabl 1). Mae L-Arg yn adnabyddus am ei weithgaredd vasodilating, tra bod diosmin, troxerutin, a hesperidin yn perthyn i'r teulu flavonoid ac yn cyflawni swyddogaethau gwrthocsidiol, gwrth-apoptotig, gwrthlidiol a vasoprotective [4]. Yn ogystal, mae nifer o astudiaethau in vivo wedi disgrifio eu rôl mewn modiwleiddio metaboledd glwcos trwy effeithio ar ei gymeriant a'i storio ac ymwrthedd inswlin ymylol [23-25]. Mae'n hysbys bod cyrens du yn gwella draeniad lymffatig ac yn gweithredu fel gwrthocsidydd [26], tra bod Centella Asiatica yn cynnwys triterpenoidau glycosidig sy'n gallu modiwleiddio NO a chynhyrchu colagen ac mae ganddi eiddo gwrthocsidiol, antiapoptotig a gwrthlidiol [27].

Ar ôl derbyn disgrifiad llawn o'r prosiect ymchwil, rhoddodd yr holl gyfranogwyr eu caniatâd ysgrifenedig gwybodus i gael eu cofrestru yn yr astudiaeth, i ddilyn yr ymyriad a gynlluniwyd, ac i ymddangos ym mhob apwyntiad a drefnwyd fel bod eu caniatâd yn cael ei ystyried yn ddilys trwy gydol y cyfnod. yr astudiaeth. Cymeradwywyd yr holl weithdrefnau gan bwyllgorau moesegol yr Eidal (enw'r astudiaeth: FLEBO: CE 23/16) yn ôl Datganiad Helsinki.
Y meini prawf cynhwysiant oedd diagnosis o fath 1 neu fath 2diabetesac oedran rhwng 40 a 85. Meini prawf gwahardd oedd clefyd hepatig acíwt a chronig a methiant arennol.
Cafodd cydymffurfiaeth ag atodiadau ei fonitro diolch i apwyntiadau a drefnwyd gyda'r pynciau a gofrestrwyd bob 3 wythnos. Yn ystod y cyfarfodydd hynny, darparwyd swm digonol o Flebo trofifine® am y 21 diwrnod canlynol.
Casglwyd samplau gwaed ar waelodlin, ar ôl tri mis o driniaeth, a mis ar ôl ei atal. Ar bob pwynt amser, gwerthuswyd paramedrau hematolegol a biocemegol, gan ganolbwyntio'n benodol arymfflamycholstraen, camweithrediad endothelaidd, a rheolaeth glycemig, ar gyfer cyfanswm o 54 analytes a brofwyd.

Defnyddiwyd astudiaeth un fraich i werthuso effeithiolrwydd Flebotrofifine® oherwydd yr anhawster mawr a gafwyd wrth gofrestru grŵp rheoli iach tebyg ar gyfer oedran a rhyw. Fodd bynnag, cymharwyd y data a gafwyd ar ôl tri mis o ychwanegiad Flebo trofifin® â'r data ar ddim amser a chyda'r rhai a gafwyd ar ôl un mis o olchi Allan Flebotrofifine®.

2.2. Nodweddion Demograffig a Chlinigol Cyfranogwyr yr Astudiaeth.

133 o bynciau gydadiabetescytunwyd i gymryd rhan i ddechrau. Fodd bynnag, ni ddangosodd 8 ohonynt yn yr apwyntiad cyntaf felly y pynciau a gofrestrwyd oedd 125. O'r rhain, collwyd 20 i apwyntiad dilynol, ar gyfer cyfanswm o 28 o gleifion ers dechrau'r astudiaeth, gyda chyfradd tynnu'n ôl. o 21.1 y cant. Felly, 105 oedd nifer y cleifion a gwblhaodd yr astudiaeth gyfan.
Ymhlith y 105 o bynciau a gofrestrwyd, roedd 65 yn wrywod (61.9 y cant ), a 40 yn fenywod (38.1 y cant ). Yr oedran cymedrig o ystyried y ddau gategori oedd 59.1 (59.6 i wrywod, 58.5 i ferched). Cafodd 11 o gleifion DM math 1 (10.5 y cant), tra bod y mwyafrif (94) wedi cael diagnosis o DM math 2 (89.5 y cant). O ran triniaeth cyffuriau, roedd 46 o bynciau yn cymryd asiantau hypoglycemig llafar yn unig (43.8 y cant), roedd 27 o dan therapi amnewid inswlin (25.7 y cant), derbyniodd 25 driniaeth gyfunol (23.8 y cant), ac roedd saith yn dilyn therapi diet yn unig (6.7 y cant) .

2.3. Dadansoddiad Biofarcwr.

Perfformiwyd mesuriadau labordy yn y Labordy Biocemeg Glinigol, Adran y Gwyddorau Iechyd, Prifysgol Amedeo Avogadro yn Eastern Piedmont, Novara, yr Eidal. Gwerthuswyd marcwyr gwaed llidiol, straen ocsideiddiol a chamweithrediad endothelaidd cyn triniaeth a dwywaith wedi hynny, fel y disgrifir uchod.

Profwyd Protein C-adweithiol sensitifrwydd uchel (hs-CRP), colesterol, triglyseridau, lipoproteinau dwysedd uchel (HDL), lipoproteinau dwysedd isel (LDL), apolipoprotein A (ApoA), ApoB, a GPT / ALT mewn plasma heparinized ar System Cemeg Glinigol ADVIA® 1800 neu System XPT Cemeg ADVIA® (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, yr Almaen). Profwyd Hs-CRP gan ddefnyddio dull immunoturbidimetric wedi'i optimeiddio â gronynnau latecs [28]. Mesurwyd triglyseridau, colesterol, HDL, a LDL gyda dull immunoenzymatic gydag adwaith Trinder lliwimetrig terfynol [29, 30]. Ar gyfer ApoA ac ApoB, defnyddiwyd dull imiwnoturbidimetrig gwell polyethylen glycole- (PEG-) [31]. Penderfynwyd ar ALT trwy adwaith enzymatig cinetig, fel y disgrifiwyd gan Bergmeyer et al. [32].
Dadansoddwyd L-Arg ac ADMA trwy weithredu protocol newydd yn seiliedig ar y dechneg cromatograffaeth hylif perfformiad uchel / sbectrometreg màs tandem (HPLC-MS / MS) [33-35], trwy weithdrefn â llaw yn cynnwys dyddodiad protein trwy ychwanegu ethanol, ac yna cam anweddu gyda nitrogen. Cafodd y gweddill ei ddeillio i ester butyl gyda n-butanol a HCl (esterification Fisher) ar 65 gradd C am 15 munud, yna ei anweddu o'r newydd â nitrogen a'i ailgyfansoddi â chymysgedd o wedd symudol a methanol. Perfformiwyd y dadansoddiad gan ddefnyddio techneg HPLC-MS/MS gyda gwanhad isotopig gan System Infinity LC Agi lent 1290 a sbectromedr màs Agilent 6410 Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, UDA). Roedd amodau gwahanu mewn elution graddiant (HCOONH4/HCOOH mewn dŵr fel cam symudol A a HCOOH mewn acetonitrile fel cam symudol B) gyda cholofn cam cefn a monitro adwaith lluosog.

Aseswyd lefelau fitamin A a -caroten ar ôl echdynnu hylif-hylif gyda hecsan ac yna chwistrelliad mewn HPLC a dadansoddiad mewn amodau isocrataidd gan ddefnyddio cyfnod symudol (acetonitrile / dichloromethane / methanol) gyda chanfod UV yn 460 nm. Y system HPLC a ddefnyddiwyd oedd y System Agilent 1260 Infinity II LC offer gyda synhwyrydd arae deuod (Agilent, Santa Clara, CA, UDA) [36].

Er mwyn profi'r flavonoidau a gynhwysir yn Flebotrofifine®, gweithredwyd dull dadansoddol newydd gan ddefnyddio techneg HPLC ac yna sbectrometreg màs [37]. Mae hesperidin, diosmin, a rutin yn cael eu metaboli i aglycone gan facteria berfeddol, sy'n eu gwahanu oddi wrth eu côn deusacarid-gly, yn cael eu hamsugno yn y ffurf hon a'u hysgarthu fel deilliadau glwcwronig yn yr wrin. O ganlyniad, gwerthuswyd crynodiadau gwaed yr aglycones hesperetin, diosmetin, a quercetin, yn y drefn honno. Dadansoddwyd samplau serwm gyda a heb hydrolysis, a pherfformiwyd yr olaf naill ai'n enzymatically, gan ddefnyddio Helix pomatia glucuronidase a deor ar 55 gradd C am 30 munud, neu trwy ychwanegu KOH gyda deoriad ar 70 gradd C am 30 munud, er mwyn osgoi'r ymyrraeth bosibl o flavonols yn y glucuronidase a ddefnyddir. Ar ôl hydrolysis, daethpwyd â'r hydoddiant i pH o 2.5 i ganiatáu echdynnu flavonol mewn hydoddydd organig gyda HCl. Ar ôl ychwanegu methyl-tert-butyl-ether a centrifugation, anweddwyd y supernatant â nitrogen. Ailgyfansoddwyd y gweddill gyda methanol a dŵr a'i ddadansoddi gan System LC Agilent 1290 Infinity II a sbectromedr màs Agilent 6410 Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, UDA). Fodd bynnag, nid oedd yn bosibl gweithredu protocol newydd ar gyfer meintioli troxerutin gan fod y dulliau a ddisgrifir yn y llenyddiaeth yn awgrymu dull pwrpasol nad oedd yn ymarferol yn ein labordy [38, 39].

Yn olaf, cyflawnwyd cyfrif gwaed cyflawn (gan gynnwys celloedd coch y gwaed, leukocytes, cyfrif gwahaniaethol leukocyte, a phlatennau) ar waed cyfan mewn gwrthgeulydd K2-asid ethylenediaminetetraacetig (EDTA) ar y System Haematoleg XN{1}™ (Sysmex Corporation, Kobe, Japan). Mesurwyd haemoglobin glyciedig (HbA1c) mewn gwaed cyfan EDTA gan Raglen HbA1c System ARIANT™ II (Labordai BioRad, Hercules, CA, UDA). Am resymau sefydliadol, nid oedd yn bosibl mesur yr ymateb glycemig ôl-frandio ar ôl 2 awr, yn sicr yn elfen o ddiddordeb mawr i'r astudiaeth.

2.4. Dadansoddiad Ystadegol.

Perfformiwyd dadansoddiad ystadegol ar yr holl baramedrau hematolegol a biocemegol a werthuswyd ar dri phwynt amser gwahanol gan ddefnyddio meddalwedd dadansoddol SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, UDA). Gwerthuswyd dosbarthiad arferol newidynnau parhaus gan ddefnyddio'r plot qq, Kolmogorov-Smirnov, a phrofion Shapiro-Wilk, a chynrychiolwyd yr holl newidynnau parhaus fel gwyriad cymedrig a safonol (SD). Cymharwyd nodweddion clinigol y cyfranogwyr a'u paramedrau labordy gan ddefnyddio'r profion Chi-Square ac ANOVA pâr dwy gynffon ar gyfer newidynnau categorïaidd a pharhaus, yn y drefn honno. Perfformiwyd dadansoddiad cydberthynas gan ddefnyddio cyfernod cydberthynas Spearman a chyfernod parametrig Pearson, pan oedd yn briodol. Cyfrifwyd arwyddocâd ystadegol gyda'r prawf Mann-Whitney nad yw'n baramedrig, gan ddefnyddio gwerth-p <>

3. Canlyniadau

Ni newidiodd cymeriant Flebotrofifine® am dri mis yn olynol iawndal metabolig glycemig y cleifion a gofrestrwyd, fel y cadarnhawyd gan werthoedd HbA1c ar y llinell sylfaen ac ar ôl 3 mis o ychwanegiad dietegol (7.26 y cant o'i gymharu â 7.15 y cant, yn y drefn honno). Mesurwyd HbA1c yn lle glycemia, nid yn unig oherwydd ei fod yn brawf delfrydol i fonitro rheolaeth glycemig cleifion â diabetes ond hefyd oherwydd ei fod yn caniatáu gwerthuso eu crynodiad plasma glwcos yn ystod y tri mis o ddilyniant gydag un dadansoddiad terfynol. Dangosir y paramedrau labordy a fesurir ar bob pwynt amser yn Nhabl 2. Amlygir y gwahaniaethau a ganfyddir ar ôl tri mis o ychwanegiad Flebotrofine® ac un mis ar ôl ataliad y driniaeth o'i gymharu â'r llinell sylfaen, pan fyddant yn ystadegol arwyddocaol, gan adrodd ar y paramedrau ystadegol a gyfrifwyd, gan gynnwys y p- gwerth. Ceir cyflwyniad graffigol o'r un canlyniadau arwyddocaol yn Ffigur 2. Cynyddodd lefelau L-Arg yn sylweddol ar ôl tri

4. Trafodaeth

Mae mwyafrif y llenyddiaeth wyddonol am bathoffisioleg cymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn diabetes wedi canolbwyntio ar gamweithrediad endothelaidd fasgwlaidd fel y prif symudiadaudiabetigfasgwlopathi [40, 41]. Wedi'i ystyried i ddechrau fel gorchudd amddiffynnol yn unig o wal y llong, mae'r endotheliwm wedi'i ailddarganfod fel meinwe amlochrog gyda ffisioleg gymhleth sy'n chwarae rhan allweddol mewn homeostasis gwaed, yn amrywio o ddeinameg llif gwaed i reoleiddio ceulo a llid, a chyda goblygiadau posibl. mewn clefyd fasgwlaidd.

Mae nifer cynyddol o ddata gwyddonol yn dangos y gall diffyg microfaetholion gyfrannu at gamweithrediad endothelaidd, y gellir ei wella trwy weinyddu'r sylweddau hyn wedi'i dargedu [42, 43]. Ymhlith y microfaetholion sy'n bresennol mewn atchwanegiadau dietegol ac a allai fod yn ddefnyddiol ar gyfer cynnal troffedd microfasgwlaidd ac atal camweithrediad endothelaidd, mae darnau L-Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, a Centella Asiatica, a gynhwysir yn atodiad dietegol Flebotrofifine® a ystyriwyd yn yr astudiaeth hon, o ddiddordeb arbennig.

Mae ein data yn dangos sut y gellir ystyried y defnydd dyddiol o atodiad dietegol Flebotrofifine® yn strategaeth ddilys ar gyfer ychwanegiad L-Arg gan fod lefelau plasma asid amino yn uwch yn ystadegol ar ôl tri mis o gymeriant Flebotrofifine®. Y prif bryder cychwynnol oedd y posibilrwydd y gallai L Arg gael ei drawsnewid yn glwcos, gydag effaith negyddol bosibl ar fetaboledd glwcos mewn categori claf sydd eisoes yn dioddef camreoli rheolaeth glycemig. Serch hynny, dangosodd gwerthoedd HbA1c a welwyd cyn ac ar ôl triniaeth Flebotro-fifine® nad oedd y cynnydd yn lefel plasma L-Arg yn newid yr iawndal glycemig mewn cleifion â diabetes [44]. Gan fod L-Arg yn rhagflaenydd synthesis NO, mae ei ddiffyg yn pennu cynhyrchiad llai o NO, gan fygwth ei effeithiau amddiffynnol ar yr endotheliwm cyfan. Yn wir, mae NO yn gyfryngwr hollbresennol sy'n gweithredu yn yr ymennydd fel niwrodrosglwyddydd, yn modiwleiddio ymateb imiwn y gwesteiwr, ac yn gweithredu fel vasodilator a moleciwl gwrthatherogenig mewndarddol yn y system gardiofasgwlaidd [45, 46]. Mae rheoleiddio metaboledd NO yn arbennig o bwysig yn DM hefyd oherwydd dangoswyd bod actifadu eNOS o dan reolaeth inswlin [47, 48]. Gostyngodd y defnydd dyddiol o Flebotrofine® hefyd y gymhareb ADMA/L Arg, er nad yn sylweddol, trwy fodiwleiddio effaith ADMA, atalydd cystadleuol trosi L-Arg i NO gan eNOS. Sylwodd hyd yn oed astudiaethau blaenorol fod atodiad L-Arg yn adfer y gymhareb ADMA / L-Arg i lefelau arferol a thrwy hynny yn normaleiddio swyddogaeth endothelaidd [49].

Yn anffodus, nid oedd dadansoddiad HPLC-MS/MS o flavonoidau yn gallu mesur eu crynodiad plasma. Mae hyn yn debygol o fod oherwydd metaboledd cyflym iawn y moleciwlau hyn, sy'n cael eu dileu yn yr wrin fel metabolion glucuronized sydd eisoes 12 awr ar ôl eu cymeriant. Mae'r agwedd hon, ynghyd â nifer isel o flflavonoids yn Flebotrofifine® (llai nag 1 g), yn awgrymu na ellir canfod lefelau serwm diosmetin, hesperetin, a quercetin mwyach 24 awr ar ôl eu cymeriant pan gynhaliwyd yr ail brawf gwaed, hyd yn oed ar ôl ychwanegiad rheolaidd am dri mis yn olynol. Yn yr ystyr hwn, byddai'n werth cynnal astudiaethau ffarmacocinetig i ymchwilio'n well i glirio ac amrywio crynodiad flavonoid gydag amser. Yn anffodus, nid oedd yn bosibl mesur lefelau plasma NO a marcwyr eraill o ddifrod endothelaidd megis ffactor ceulo VIII (FVIII), ffactor von Willebrand (vWF), a thôn fasgwlaidd.

Arweiniodd gweithrediad dyddiol y diet gyda Flebotrofifine® mewn cleifion â diabetes at gynnydd sylweddol o - lefelau plasma caroten, gwrthocsidydd naturiol pwysig, rhagflaenydd fitamin A, sy'n hanfodol i sicrhau gweithrediad cywir y cylchrediad gwaed, nerfol, ysgerbydol, a systemau imiwnedd. Mewn cyferbyniad, mae lefelau plasma isel o -caroten wedi bod yn gysylltiedig â risg cardiofasgwlaidd uwch a chyfradd marwolaethau uwch [50]. Ar ben hynny, gwelwyd gostyngiad ystadegol arwyddocaol mewn lefelau gwaed o gymhareb ApoB ac ApoB / ApoA ar ôl ychwanegiad dietegol gyda Flebo trofifine® [51]. Ar hyn o bryd, ystyrir bod y gymhareb ApoB / ApoA yn rhagfynegydd gwell o gamweithrediad endothelaidd, atherogenesis, a risg cardiofasgwlaidd o'i gymharu â cholesterol a thriglyseridau, yn enwedig mewn pynciau â phroffil lipid arferol neu bron yn normal [51, 52].
Mae'n bwysig nodi bod lefelau plasma triglyseridau, cyfanswm colesterol, colesterol LDL, a cholesterol HDL wedi aros yn ddigyfnewid ar ôl tri mis o gymeriant Flebotrofifine®. Felly, yn hytrach na chael effaith ar y proffil lipid trwy addasu'r crynodiad lipid plasma, mae'n ymddangos bod atodiad Flebotrofine® yn dylanwadu ar gyfansoddiad lipoprotein, yn enwedig trwy ffafrio mynegiant ffenoteip lipoprotein gwrthatherogenig [53].

Yn unol â hynny, gallai defnyddio atodiad sy'n gallu cynyddu lefelau plasma L-Arg a -caroten a gwella'r cydbwysedd lipid ar yr un pryd fod yn ddefnyddiol mewn cleifion â diabetes, sy'n agored i risg uchel o ddatblygu CVD yn y tymor hir. . Fodd bynnag, gan fod lefelau L-Arg a -caroten wedi gostwng yn sylweddol eisoes fis ar ôl atal y driniaeth, mae'n ymddangos y dylai'r atodiad dietegol hwn fod yn rheolaidd ac yn hirhoedlog, er mwyn sicrhau lefel gyson a all warantu effeithiolrwydd ei briodweddau.
Yn olaf, arweiniodd gweithrediad dyddiol y diet gyda Flebo trofifine® mewn cleifion â diabetes at ostyngiad sylweddol yn nifer y leukocytes a phlatennau, er nad oedd yn ddigon i ddatgelu'r pwnc i heintiau neu risg hemorrhagic, yn y drefn honno. Mae platennau'n chwarae rhan allweddol yn etioleg a dilyniant clefyd atherosglerotig, gan allu rhyngweithio â chelloedd endothelaidd a leukocytes, trwy gyswllt cyfryngol gan dderbynnydd a thrwy ryddhau moleciwlau wedi'u ffurfio ymlaen llaw neu sydd newydd eu syntheseiddio ag amrywiaeth eang o swyddogaethau, gan gynnwys pro- effeithiau llidiol a chemotactig. Gall y broses llid thrombo a fathwyd yn ddiweddar felly ddarparu darn ychwanegol i'r pos cymhleth o atherogenesis [54-56]. Felly, gallai gostwng nifer y platennau sy'n cylchredeg arwain yn anuniongyrchol at ostyngiad mewn risg cardiofasgwlaidd.

Yn yr un modd, mae CLlC yn ymwneud ag ymatebion llidiol a chydadwaith cyson gyda'r endotheliwm mewn amodau ffisiolegol a phatholegol, gan gyfrannu at esblygiad camweithrediad endothelaidd a'r plac atherogenig. Felly, gallai gweithrediad dyddiol y diet gyda Flebotrofifine® gael effaith gwrthlidiol, gan amddiffyn cleifion â diabetes rhag difrod ocsideiddiol a llid wal y llong, diolch i fodiwleiddio uniongyrchol yr ymateb llidiol.

I gloi, mae ein canlyniadau'n dangos y gellir ystyried y defnydd dyddiol o Flebotrofifine® yn atodiad dilys o arginine, rhagflaenydd NO, sy'n sylfaenol i atal camweithrediad endothelaidd. Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod cymeriant rheolaidd L Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, a darnau planhigion yn gwella proffil gwrthocsidiol a antithrombotig cleifion cofrestredig.

Felly, gallai Flebotrofine® fod yn gymorth defnyddiol i'r therapi traddodiadol i atal cymhlethdodau hirdymor diabetes; er i gadarnhau'r casgliadau hyn, mae angen astudiaethau eraill i werthuso marcwyr eraill o niwed endothelaidd, megis NO, prostacyclin (PGI2), thromboxane A2 (TXA2), ffactor VIII (FVIII), ffactor von Willebrand (vWF), a'r naws fasgwlaidd .

Argaeledd Data

Mae’r data wedi’i brosesu sy’n ategu’r astudiaeth arsylwadol hon yn cael eu trafod yn y testun ac wedi’u crynhoi yn y tablau a gyflwynir yn y llawysgrif mewn ffordd glir a rhesymegol. Mae'r awduron o'r farn nad yw'r data crai gwreiddiol yn darparu unrhyw wybodaeth ychwanegol i'r hyn a drafodwyd.

Gwrthdaro Buddiannau

Mae'r awduron yn datgan nad oes gwrthdaro buddiannau ynghylch cyhoeddi'r erthygl hon.

Marco Bagnati, 1 Chiara Puricelli, 1,2 Giulia Bauce, 1 Matteo Basile, 1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam, 3 Umberto Dianzani, 1,2 Giorgio Bellomo,2 a Roberta Rolla 1,21 Labordy Cemeg Clinigol SCDU, Ysbyty Prifysgol Maggiore della Carità, Novara, yr Eidal
2 Adran y Gwyddorau Iechyd, Prifysgol Amedeo Avogadro, Eastern Piedmont, Novara, yr Eidal
3 SCDU Endocrinoleg, Ysbyty Athrofaol Maggiore della Carità - Adran Meddygaeth Drosiadol, Prifysgol Amedeo Avogadro Dwyrain Piedmont, Novara, yr Eidal
Dylid cyfeirio gohebiaeth at Chiara Puricelli; 20032501@studenti.uniupo.it Derbyniwyd 12 Awst 2021; Diwygiwyd 6 Tachwedd 2021; Derbyniwyd 16 Tachwedd 2021; Cyhoeddwyd 2 Rhagfyr 2021 Golygydd Academaidd: Atef M. Al Attar
Hawlfraint © 2021 Marco Bagnati et al. Erthygl mynediad agored yw hon a ddosberthir o dan y Creative Commons Attribution License, sy’n caniatáu defnydd, dosbarthiad ac atgynhyrchu anghyfyngedig mewn unrhyw gyfrwng, ar yr amod bod y gwaith gwreiddiol yn cael ei ddyfynnu’n gywir.

Cyfeiriadau

[1] Amcangyfrifon marwolaethau ac iechyd byd-eang, Disgwyliad oes ac achosion blaenllaw marwolaeth ac anabledd, Sefydliad Iechyd y Byd, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health -amcangyfrifon.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen, a PK Shireman, "Cysyniadau cyfredol mewn camweithrediad microfasgwlaidd diabetig," Journal of American Podiatric Medical Association, cyf. 96, na. 3, tt. 245–252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis, et al., "Metaboledd arginine a maeth mewn twf, iechyd a chlefyd," Asidau Amino, cyf. 37, na. 1, tt 153–168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu et al., "Flavonoids sitrws fel ffytochemicals addawol sy'n targedu diabetes a chymhlethdodau cysylltiedig: adolygiad systematig o astudiaethau in vitro ac in vivo," Nutrients, cyf. 12, na. 10, tt. 2907–2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron, a JM Lavoie, "Effaith ataliad gluconeogenesis ar secretion inswlin a achosir gan arginin," Physiology & Behaviour, cyf. 57, na. 4, tt 797–802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer, a F. Brunner, "Tystiolaeth swyddogaethol a dadansoddol ar gyfer sborionu radicalau ocsigen gan L-arginine," Molecular Pharmacology, cyf. 61, na. 5, tt. 1081–1088, 2002.

[7] P. Tripathi a MK Misra, "Rôl therapiwtig L-arginine ar system sborionu radical rhad ac am ddim mewn clefydau'r galon isgemig," Indian Journal of Biochemistry & Biophysics , cyf. 46, na. 6, tt 498–502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti, et al., "Ychwanegwyd effeithiau buddiol triniaeth lafar-arginine hirdymor at raglen hyfforddi diet hypocalorig ac ymarfer corff mewn cleifion diabetig math 2 gordew, sy'n gwrthsefyll inswlin, " American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism , cyf. 291, rhif. 5, tt E906–E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti, et al., "Dylanwad L-arginine ar bwysedd gwaed, ocsid nitrig fasgwlaidd a morffometreg arennol yn yr epil o famau diabetig," Ymchwil Pediatrig, cyf. 62, na. 2, tt. 145–150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal, et al., "Milieu llidiol fel arwydd cynnar o anaf i'r arennau mewn llygod mawr epil gan famau diabetig," European Journal of Pharmacology, cyf. 689, rhif. 1-3, tt. 233–240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, llys PIH de Bitten, C. Murphy, a P. Newsholme, "Mae L-Arginine yn hanfodol ar gyfer uniondeb swyddogaethol pancreatig -cell, metaboledd ac amddiffyniad rhag her llidiol," The Journal of Endocrinology, cyf. 211, na. 1, tt 87–97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks, a FM Ashcroft, "Trafnidiaeth arginine electrogenig cyfryngu cyplydd ysgogiad-secrion mewn celloedd beta pancreatig llygoden," The Journal of Physiology , cyf. 499, na. 3, tt. 625–635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith, et al., "Llafar L arginine yn ysgogi GLP-1 secretion i wella goddefgarwch glwcos mewn llygod gwrywaidd," Endocrinology, cyf. 154, na. 11, tt 3978–3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski, et al., "Effeithlonrwydd a diogelwch L-arginine llafar mewn cnawdnychiant myocardaidd acíwt. Canlyniadau peilot ARAMI multicenter, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo treial," Kardiologia Polska, cyf. 62, tt. 421–427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass, et al., "therapi L-arginine mewn cnawdnychiant myocardaidd acíwt: y Rhyngweithio Fasgwlaidd ag Oedran mewn Cnawdnychiad Myocardaidd (VINTAGE MI) hap-dreial clinigol," Journal of American Medical Association, cyf. . 295, rhif. 1, tt. 58–64, 2006.

[16] NN Abumrad ac A. Barbul, "therapi Arginine ar gyfer cnawdnychiant myocardaidd acíwt," Journal of American Medical Association, cyf. 295, rhif. 18, tt 2135–2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen, et al., "Dimethylarginine anghymesur a risg cardiofasgwlaidd: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad o 22 darpar astudiaethau," Journal of American Heart Association, cyf. 4, dim. 6, erthygl e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke, et al., "Atalydd synthase ocsid nitrig endogenaidd: marciwr nofel o atherosglerosis," Cylchrediad , cyf. 99, na. 9, tt 1141–1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori, et al., "A yw crynodiad plasma dimethylarginine (Adma) anghymesur yn rhagfynegi amrywogaethau esophageal mewn cleifion â sirosis?," Labordy Clinigol, cyf. 60, na. 5, tt 791–798, 2014.

[20] P. Vallance a J. Leiper, "Boleg cardiofasgwlaidd y dimethylarginine anghymesur: dimethylarginine dimethylaminohydrolase llwybr," Arteriosclerosis, Thrombosis a Bioleg Fasgwlaidd, cyf. 24, na. 6, tt. 1023–1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto, et al., "Rheoliad o synthesis nitrig ocsid gan dimethylarginine dimethylaminohydrolase," British Journal of Pharmacology , cyf. 119, na. 8, tt 1533–1540, 1996.

[22] G. Orasanu a J. Plutzky, "Continwwm pathologig clefyd fasgwlaidd diabetig," Journal of American College of Cardiology , cyf. 53, na. 5, tt S35–S42, 2009.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour, ac A. Abdel Moneim, "Effeithiau gwrthddiabetig in vivo ac in vitro o flavonoidau sitrws; astudiaeth ar fecanwaith gweithredu," International

Cylchgrawn Diabetes mewn Gwledydd sy'n Datblygu, cyf. 35, na. 3, tt 250–263, 2015.

[24] C.-C. Hsu, M. Lin, J.-T. Cheng, ac M. Wu, "Diosmin, maetholyn sitrws, yn actifadu derbynyddion imidazoline i liniaru glwcos yn y gwaed a lipidau mewn math 1-fel llygod mawr diabetig," Nutrients, cyf. 9, na. 7, t. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang, et al., "Effeithiau hypoglycemig a hypolipidemig neohesperidin sy'n deillio o Citrus aurantium L. mewn diabetig KK-Aymice," Food & Function, cyf. 6, na. 3, tt 878–886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut ac M. Materska, "Cyfansoddiad ffenolig, cynnwys mwynau, a bioactivities buddiol o ddarnau dail o cyrens duon (Ribes nigrum l.), mafon (Rubus idaeus), ac Aronia (Aronia melanocarpa)," Maetholion, cyf. 12, na. 2, t. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Potensial therapiwtig Centella Asiatica a'i triterpenes: adolygiad," Frontiers in Pharmacology, cyf. 11, erthygl 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama, a H. Kohno, "Datblygu adweithydd latecs sensitifrwydd uchel ar gyfer canfod protein C-adweithiol," Journal of Imiwnolegol Methods , cyf. 373, na. 1-2, tt. 63–66, 2011.

[29] P. Trinder, "Pennu glwcos yn y gwaed gan ddefnyddio system oxidase peroxidase gyda chromogen nad yw'n garsinogenig," Journal of Clinical Pathology , cyf. 22, na. 2, tt. 158–161, 1969.

[30] P. Fossati a L. Prencipe, "triglyseridau serwm pennu colorimetrically ag ensym sy'n cynhyrchu hydrogen perocsid," Cemeg Clinigol, cyf. 28, na. 10, tt 2077–2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu, a BM Slavin, "profiadau imiwnoturbidimetric ar gyfer apolipoproteinau serwm A1 a B gan ddefnyddio dadansoddwr allgyrchol Cobas Bio," Journal of Clinical Pathology, cyf. 41, na. 4, tt 471–474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder, ac R. Rej, "Pwyllgor Gwyddonol Ffederasiwn Rhyngwladol Cemeg Glinigol (IFCC), Adran Ddadansoddol: argymhelliad a gymeradwywyd (1985) ar ddulliau IFCC ar gyfer mesur crynodiad catalytig o ensymau. Rhan 3. Dull IFCC ar gyfer alanine aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase, EC 2.6.1.2), "Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, cyf. 24, na. 7, tt 481–495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze, a RH Böger, "Dull sbectrometreg màs cromatograffaeth hylif-tandem ar gyfer dadansoddi dimethylarginine anghymesur mewn plasma dynol," Cemeg Glinigol , cyf. 51, na. 7, tt. 1268-1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha gwaharddiad, K. Abou-Aisha, a HA Elgabarty, "Asesiad o lefelau serwm o dimethylarginine anghymesur, dimethylarginine cymesur a l-arginine mewn clefyd rhydwelïau coronaidd," Biomarcwyr, cyf. 15, na. 8, tt 746–752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage, a L. Aldámiz-Echevarría, "Meintoli arginine a'i deilliadau methylated mewn plant iach gan cromatograffaeth hylifol-tandem sbectrometreg màs," Journal of Chromatograffig Gwyddoniaeth , cyf. 53, na. 5, tt 787–792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg, a H. Rabl, "Effaith gwrthocsidyddion ar addasiad ocsideiddiol o LDL," Annals of Medicine , cyf. 23, na. 5, tt 573–581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas, ac I. Niopas, "Pennu ar yr un pryd yr aglycones flavonoid diosmetin a hesperetin mewn plasma dynol ac wrin trwy ddull GC/MS wedi'i ddilysu: gostyngiad metabolaidd mewn vivo o ddiosmetin i hesperetin," Biofeddygol Cromatograffaeth, cyf. 23, na. 2, tt. 124–131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava, ac A. Tripathi, "Datblygu dull dadansoddol a dilysu ar gyfer assay o diosmin a hesperidin ar ffurf dosage tabled cyfun gan RP-HPLC," International Journal of Pharmacy & Life Sciences, cyf. 4, tt 2834–2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang, et al., "Penderfyniad troxerutin mewn plasma cwningen gan LC-ESI-MS a'i gymhwysiad i astudiaeth ffarmacocinetig," Latin American Journal of Pharmacy, cyf. 30, tt 613–618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano, ac F. Martelli, "Nitric Oxide, Oxidative Straen, a Interplay in Diabetic Endothelial Dysfunction," Biomed Research International, cyf. 2014, na. 2014, Erthygl ID 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy, et al., "Conundrum o pathogenesis cardiomyopathi diabetig: rôl camweithrediad endothelaidd fasgwlaidd, rhywogaethau ocsigen adweithiol, a mitocondria," Biocemeg Moleciwlaidd a Cellog, cyf. 386, rhif. 1-2, tt. 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty, et al., "Biomarcwyr maeth ar gyfer adolygiad datblygiad-ffolad," The Journal of Nutrition , cyf. 145, na. 7, tt 1636S–1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval, ac PE Wisch Meyer, "Effeithiau ffarmacotrients ar gamweithrediad cellog a'r microcirculation mewn salwch critigol," Barn Gyfredol yn Anesthesiology, cyf. 22, na. 2, tt. 177–183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic, et al., "Secretion inswlin a ysgogwyd gan-arginine a'i metabolion-ornithine yn dibynnu ar G i2," American Journal of Physiology. Endocrinoleg a Metabolaeth, cyf. 307, na. 9, tt. E800–E812, 2014.

[45] JP Cooke, "Rôl ganolog ocsid nitrig ar gyfer iechyd fasgwlaidd," The Canadian Journal of Cardiology, cyf. 20, tt 7B– 15B, 2004.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams, a JL Parker, "Rhyddhau EDRF a NO in ex vivo perfused aorta: ataliad gan endotoxemia in vivo E. coli," American Journal of Physiology- Ffisioleg y Galon a'r Cylchrediad, cyf. 268, na. 3, tt. H955–H961, 1995.

[47] R. Muniyappa a MJ Quon, "Gweithredu inswlin ac ymwrthedd i inswlin mewn endotheliwm fasgwlaidd," Barn Gyfredol mewn Maeth Clinigol a Gofal Metabolaidd, cyf. 10, na. 4, tt. 523–530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani, a MJ Quon, "Camau moleciwlaidd a ffisiolegol o inswlin sy'n gysylltiedig â chynhyrchu ocsid nitrig mewn endotheliwm fasgwlaidd," Adroddiadau Diabetes Cyfredol, cyf. 3, dim. 4, tt. 279–288, 2003.

[49] RH Böger, "Ffarmacodynameg L-arginine," The Journal of Nutrition , cyf. 137, na. 6, tt 1650S–1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen, a S. Kurl, "Serwm -caroten a'r risg o farwolaeth cardiaidd sydyn mewn dynion: Astudiaeth ddilynol yn seiliedig ar boblogaeth," Atherosglerosis, cyf. 226, na. 1, tt 172–177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar, ac E. Steiner, "Apolipoprotein B uchel, apolipoprotein AI isel, a gwelliant yn y rhagfynegiad o gnawdnychiant myocardaidd angheuol (astudiaeth AMORIS): darpar astudiaeth," Lancet, cyf. 358, na. 9298, tt 2026–2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit, ac I. Jungner, "Marwolaethau strôc a'r gymhareb apo B/apo AI: canlyniadau astudiaeth arfaethedig AMORIS," Journal of Internal Medicine, cyf. 259, na. 3, tt 259–266, 2006.

[53] RM Krauss, "ffenoteip lipoprotein atherogenig a rhyngweithiadau genynnau diet," The Journal of Nutrition , cyf. 131, na. 2, tt 340S–343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen, a K. Ley, "Cemokines platennau mewn clefyd fasgwlaidd," Arteriosclerosis, thrombosis, a Bioleg Fasgwlaidd, cyf. 28, na. 11, tt. 1920–1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier, et al., "Llid Thrombo mewn clefyd cardiofasgwlaidd: dogfen consensws arbenigol o drydedd Gynhadledd Consensws Maastricht ar Thrombosis," Thrombosis a Haemostasis , cyf. 120, na. 4, tt 538–564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni, et al., "Platelets: Effeithiwyr "Amlddewis" yn yr ymateb imiwn a'u goblygiadau ym mhroses llidiol thrombo COVID-19," International Journal of Laboratory Haematoleg, cyf. 43, na. 5, tt 895–906, 2021.